Способ получения 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо [1,2-а] бензимидазола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Рес убли

<н952848 (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 2901В1 (21) 3242066/23-04 (51) М. Кл.з с присоединением заявки №

С 07 D 487/04/)

A 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР но делам изобретений . н открытий (23) Приоритет

Опубликовано 2308.82 Бюллетень ¹ 31

РЗ1УДК 547.785. . 5 (088.8) Дата опубликования описания 230882 (72) Авторы изобретения

В.A. Анисимова, M.Â. Левченко и A Ô. П а н в 1.) ..., .(Ростовский ордена Трудового Красного ЗваменК государственный университет (7i ) Заявитель (54) .СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9 — ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3-QHPHJgOHMH3h3O 51,2-а) БЕНЗИИИ (АЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ я нА7- .л нх (i) Rg . R„ як

Изобретение относится к новому способу получения как известных, так. и новых 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо (1,2-а)бензимидазола или .их солей общей формулы где R" — алкил, бензил, фенил; диалкиламиноалкил;

R - водород, метил;

RI - водород, метил, .алкоксигруппа;

R - водород, фенил, замещенный фенил;

Х вЂ” СХх ur-;

n = О, 1, 2, которые находят и могут найти применение в качестве промежуточных продуктов для синтеза, а также как биологически активные вещества, Соединения общей формулы (1), R" = С1Н5, СН1С6Н5, С6Н5 при R = R > = R4 = Н и соединение (т) с Н" = СН, н4 Сбн, .В 1 = Н3 =

= Н описаны в литературе.

Известен способ получения 9-метил-2-фенил-2,3-дигидроимидаэо11,2-а3 бензимидазола, заключающийся в. дебензилировании 9-бензил-2-фенилимидазо(1,2-а|бенэимидаэола металлическим натрием в жидком аммиаке, которое сопровождается вос становлением внешнего имидазоль.ного кольца, и дальнейшем алкилировании образующегося 9Н-2-фенил-2,3-дигидроимидазо 11,2-с 1бензимидаэола в нейтральных условиях

С1) °

Однако этот способ многостадиен, трудоемок, а выход конечного соединения на последней стадии состав15 ляет 603. Этим способом получено лишь одно вьхиеуказанное соединение (1) .

Известен способ получения 9-R"2,3-дигидроимидаэо(1,2-а)бенэимида20 эолов реакцией 1-Н-2-аминобенэимидазолов с 1,2-дибромэтаном (21 и (3) °

Однако этим способом получены всего два соединения: 9-этил- и

9-фенил-2,3-дигидроимидазо (1 2-:

-а бензимидазола. Выходы их весьма низки и составляют 27,4Ъ и 13,8В соответственно.

Известен также способ получения

9-R-2,3-дигидроимидазо(1,2-а1бензи952848 мидазолов, заключающийся в взаимодействии 1-R-2-аминобензимидазолов

1 с зтиленгалогенгидринами, последующей обработке полученных 1-R-2-имино-3-(2-оксиэтнл) бензнмидазолинов хлористым тноннлом и действии на образующиеся, но не выделяемые в чистом виде из реакционной среды, 1-R-2-имино-3-(2-хлорэтнл)бензнмидазолнны спиртовым или водно-спиртовым раствором щелочи (2) — (4);

Однако, из-за протекания побочных процессов выходы конечных соединений довольно низки. Так, для 1-этил-2,3-дигидроимидазо(1,2-с)бензнмидазола выход составляет 603, для

9-бензилзамещенного 22%, для 9-фенилзамещенного 36%.

Пелью изобретения является повы-, шение выхода и расширение ассортимента 9-замешенных 2,3-дигидроимидазо (1,2-а)бензимндазола.

Укаэанная цель достигается сог-. ласно способу получения .9-замешенных

2,3-днгидроимидазо(1,2-а)бензимидазола нли йх солей общей Формулы (1), заключающимся в том, что соединение: общей формулы

R ж- СНзСЗЦОН)Ву .I А., X?q гдЕ R," — R4 ИМЕЮТ ВЫШЕУКаэаННЫЕ Зиачения, подвергают взаимодействию с хлористым тионнлом в среде бензола-или хлороформа, выделяют промежуточный

1-R"-2-имнно-3-(2-хлорэтил) бензимидазолнн и подвергают его термической циклизации при 80-116ОС.

Причем процесс термической циклизации проводят в среде инертного растворителя.

Исходные 3-(2-оксиэтил)- 2-иь?ииобензимндазолнна общей формулы (ll) получают либо оксиэтилированием 2-.

-аминобензнмидазолов с помов?ьЮ этиленхлоргидрина, либо восстановлением 3-Фенацил-2-иминобензимидазолинов и их солей .борогидрИдом натрия в метаноле. „

Оксиэтилирование лучше всего проводить сплавлением исходных . аминов с этиленхлоргидрином или кипя)?ением исходных реагентов. в такнж растворителях, как диметилформамид н кснлол. Это позволяет значительно сократить время проведения реакции по сравнению с описанными методиками оксиэтнлирования в спир- те (30-б0 мин вместо 10-45 ч), а в некоторых случаях увеличить выхбды конечных 3-(2-оксиэтнл)-2-имино» бензимидазолннов.

Реакция хлорирования соединений общей формулы (11) успешно протекает при действии хлористого тионила s

Аналогично проводят хлорирование н в сухом бензоле, при этом соль выделяется иэ реакцйонной среды с количественным выходом ввиду полной среде хлороформа нлн бензола. Прн этом, в отличие от используемого ранее метода, промежуточно образующиеся 1-R -3(2-хлорэтил) -2-нминобензимидазолины выделяют нз реак5 ционной среды в индивидуальном виде.

Структура полученных соединений подтверждается данными элементного анализа, ИК-спектрами, а для известных соединений еще и сравнением

10 нх температур плавления с таковыми, описанными в литературе.

В ИК-спектрах конечных соединений (1), снятых в растворе хлороформа, исчезают характеристические по15 лосы поглощения групп .NH и С = N, наблюдаемые в спектрах 2 имино-3-(2-хлорэтил) беизимидазолинов в областях 3350 - 3390 и 1635 " 1640 см ", . соответственно,-и появляется полоса поглощения при lббО -.,1665 см ", которая относитСя к поглощению внутрицяклнческой.связи С=0 имидазо(1.,2-л)-бейзимидазольного ядра. . Пример 1. Гидрохлорид 9-этил-2, 3- дигидроимида зо fl, 2а)бензимндазола. а)- .Гидрохлорид-2-имино -3- (2-оксн. этил) -1-этилбензимидаэола. CMecb, 3,.22 г/20 ммоль 2-:амико-.l-этилбензимидазола, 1-,75 мл этиленхлоргидрина

З0:и 8 мл диметилф? рмдмида кипятят 1 ч.

Охлаждают,.:разбавляют вдвое смесью эфира и ацетона, .осадок отфильтровывают,, про амвают.ацетоном . Выход

4,4 r (91,7%)..Мелкие шелковистые

35 иголрчки с т.пл. 230-231 С (из спирта), По литературньв? данньв? т.пл. 230 С ?5). б). 2 -Иь?ино-,3 (2-хлорэтил) -l-этилбеизимнда эодии.

40 .K:ñóñïåíýèè 2,.41 г (10 ммоль) . гидрохлоркда: .2-.имиио-3- (2-оксиэтил)—

-1-этилбеизимидаэолйна в 10 мл су.-. хого ХлорОФорма осторОжно прибавляют

1 мл .хлористого .тиоиила. Образовав45 мийся растВОР кипйтят .2. ч у oxJIc?Rдают. Осадок гидрохлорида 2-имино-3-.(2-хлорэтил)-l-этилбеизимидазолина (2,27 г) отфильтровывают, промывают бенэолом . Маточный раствор упаривают, остаток обрабатывают ацетоном, осадок отфильтровывают, :выделяя дополнительно 0,32 г соли.

Общий выкод гидрохлорида 2,59 г (количественный) . Белоснежные кристал. лы с т.пл. 244-245ОС (разложение, 55 из спирта с эфиром) .

Найдено,Ф: С 50,1; Н 5,6; СВ 27,0;

N 15,9 °

С11 Н14СУН НСВ

Вычислено, В? С 56,8; Н 5,8;

60 C9 27,3; N 16 1.

952848

C11Н 13 3 С6 З ЗОт

Вычислено,%: С 49, 0; Н 3, 9;

N 20,2.

Пример 3. Гидрохлорид

9-бенэил-2,3-дигидроимидазо (1,2-a) бензимида зол.

65 нерастворимости ее в этом растворителе.

Обрабатывают полученную соль (1,04 г, 4 ммоль) 22%-ньм раствором аммиака на холоду. Выделившееся основание имина экстрагируют хлорофор- 5 мом или бензолом. Экстракт упаривают, получая имин в виде масла,которое закристаллизовывается в белоснежные кристаллы при растирании с петролейным эфиром. Выход 0,88 r 10 (количественный) . T.ïë. 93,5-94ОC (при внесении капилляра с веществом в горячий прибор).

Найдено,%: С 59,0; H 6,4; СР 15,6;

N 18,9. 15

С1,, Н СЕ И3

Вычислено,%: С 59, 1; Н 6, 3;

СВ 15,8; N 18,8. в ) Гидрохлорид 9-этил-2, 3-дигидроимидаэо(1,2-а)бензимидазола. Ки пятят .0,45 r (2 ммоль) 2-имино-3†(2-хлорэтил)-1-этилбензимидазолина в 5-7 мл абсолютного ксилола, толуола, октана или бензола 20-60 мин.

Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывая соответствующим растворителем и эфиром. Выход гидрохлорида

0,45 г (количественный). Белоснежные шелковистые иголочки с т.пл. 256 С (разложение).

Найдено, %: С 59 0; Н 6,5;

CP. 15,6; N 18,8.

Csa Н13 3

Вычислено,%: С 59,1; Н 6,3;

СЕ 15,8; N 18,8.

Это же соединение получено при выдерживании плана имина в сушильном шкафу при 95-100ОС в течение 1015 мин.

Пример 2. 9-Этил-2,3-дигидроимидазо11,2-cl) бензимидазол. 40

Кипятят 0,45 г (2 ммоль) 2-имино-3-(2-хлорэтил)-1-этилбензимидазолина в 5 мл воды 20-30 мин. Полученный раствор по охлаждении подщелачивают 22%-ным раствором аммиака 45 и экстрагируют хлороформом или эфиром. Экстракт упаривают и получают целевой продукт с количественным выходом в виде густого прозрачного масла. Пикрат, полученный при добавлении эфирного раствора пикриновой кислоты к эфирному раствору полученного масла, представляет собой ярко-желтые блестящие чешуйки с т.пл. 268-268,5 С (раэлбжение, из ледяной уксусной кислоты).

Литературные данные: т.пл.267268оС, 265 268оС, 263 266оС (3).

Найдено,%: С 49,2; Н 4,0 1

N 20,0. а) Гидрохлорид 1-бензил-2-имино-3-(2-оксиэтил)бензимидазолина, Смесь 6,69 г (30 ммоль) 2-амино-1-бензилбензимидазола,2,5мл этиленхлоргидрина и 15 млдиметилформамида кипятят 1 ч. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, предварительно разбавив смесь эфиром вдвое, промывают на фильтре ацетоном и эфиром. Выход 8,55 г (94%). Белоснеж,ные волокнистые кристаллы с т.пл.?54255ОC (из спирта). По литературным данным т.пл. 263-264 С (4).

Найдеио,%g С 63,0; Н 6,)1

СЕ 11,5; N 13,8. с1ьн„,и О нсе

Вычислейо,%: С 63,2; Н 6,0;

CR 11,7; N 13,8.

Идентичное соединение получено с выходом 96% при сплавлении 2-амино-1-бензилбензимидазола с избытком этиленхлоргидрина при 130-135"C в течение 40-50 мин. б) 1-Бензил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазолин.

К суспензии 3 г (10 ммоль) гидрохлорида 1-бензил-2-имино-3-(2-оксиэтил) бензимидазолина в 15 мл хлороформа добавляют 1 мл хлористого тионила и кипятят смесь до полного прохождения реакции, за которой следят с помощью тонкослойной хроматографии.

По окончании реакции смесь охлаждают, осадок гидрохлорида .1-бензил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазолина отфильтровывают, промывают хлороформом.

Выход 3,2 г (количественный).Т.пл.248249оС (разложение, из спирта).

Найдено, %: С 59,5; Н 5,5;

СЕ 22,3; N 13,2.

С16 Н СЕ ИЗНСР

Вычислено,%: С 59, 7; Н 5, 3;

СЕ 22,0; N 13,0.

Полученную соль обрабатывают

22%-ным раствором аммиака, основание имина экстрагируют бензолом или хлороформом. По испарении растворителя чз экстракта получают белоснежные кристаллы с т.пл. 110"C (при внесении капилляров с вещестВоМ в горячий прибор).

Найдено,%: С 67,3; H 5,8;

СЕ 12,8; N 14,5.

16 1ь 3

Вычислено,%: С 67,3; Н 5,6;

С 12,4; N 14,7. в) Гидрохлорид 9-бензил-2,3-дигидроимидазо(1,2-а3 бензимидазола.

Выдерживают 1-бензил-2-имино-3†(2-хлорэтил) бензимидазолин в сушильном шкафу при 105-110 С до полной кристаллизации образовавшегося плава, после чего плав охлаждают, растирают с ацетоном и кристаллизуют иэ спирта, получая искомую соль с выходом 95%. Белоснежные иглы с т.пл. 257-258 С (разложение).

952848

По литературным данным т.пл. 262264 С (4).

Найдено,Ъ: С б7,1; Н 5,6;

CI? 12,2, N 14,7.

C„„H„N НСС

Вычислено, Ъ: С 67, 3; Н 5, 6; 5

СЮ 12,4; N 14,7.

Аналогичное соединение с количественным выходом получено при кипячении исходного имина в ксилоле ("30 мин) или толуоле (1-1,5 ч). 10

При хранении этого имина при комнатной температуре (20 — 25ОC) в течение 1-1,5 мес происходит самопроизвольная циклизация его до гидрохлорида имидазо(1,2-П)бензимидазола на 50-703.

Пример 4. 9-Бензил-2,3-дигидроимидазо(1,2-а)бензимидазол.

Кипятят 0,26 r (1 ммоль) 1-бензил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазо-. лина в 5 мл воды 30 мин. Раствор

20 охлаждают, подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом. Последний испаряют из экстракта и получают целевой продукт в виде густого бесцветного масла, пикрат которого представляет собой блестящие яркожелтые чешуйки с т.пл. 203,5-204 С (из ледяной уксусной кислоты). По литературным данным (4) т.пл. 204205оС. 30

Найдено,Ъ: С 55,2; Н 4,0;

N 17,7.

С. ьН 15И Сб Н М О

Вычислено,Ъ: С 55,2; Н 3,81

N 17,6. 35

Пример 5. Гидрохлорид 9-изопропил-2,3-дигидроимидазо(1,2-a) бензимидазола. а) Гидрохлорид 1-изопропил-2-имино-3-(2-оксиэтил). бензимидазоли- 4р на.

Смесь 1,75 г (5 ммоль) 2-амино-1-изопропиленбензимидазола и 2 мл этиленхлоргидрина нагревают 30-40 мин при 135 С Охлаждают разбавляют 45 смесью эфира и ацетона, тщательно растирают и отфильтровывают осадок, промывая его на фильтре теми же растворителями. Выход 2,2 r (86%).

Белоснежные кристаллы с т.пл. 201ОС (из спирта с эфиром}.

Найдено,Ъ: С 56,3; Н 7,2;

СЕ 14,2; N 16,2.

СФХН17 N30 НСС

Вычислено,В: С 56,3; Н 7,1;

СЕ 13,9; N 16,4. 55 б) Гидрохлорид 1-изопропил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазолина.

К суспензии 2,1 r (80 ммоль) гидрохлорида 1-изопропил-2-имино-3†(2-оксиэтил) бензимидазолина в

18 мл сухого хлороформа осторожно приливают 1 мл хлористого тионила.

Наблюдается самопроизвольное вски- 65 пание реакционной смеси и растворение осадка. Полученный раствор кипятят 1 ч, охлаждают, хлороформ испаряют. Оставшееся масло при стоянии закристаллизовывается. Выход количественный. Т.пл. 227-228ОC (из спирта с эфиром) .

Найдено,%: С 52,8; Н 6,2;

СР 25,6; N 15,5.

С1 нть CPN3 Нсе

Вычислено,Ъ: С 52,6; Н 6,2;

CR 25,9) N 15 3. в) Гидрохлорид 9-изопропил-2,3-дигидроимидазо(1,2-а) бензимидазола.

1-Изопропил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазолин, выделенный в виде масла при действии раствора аммиака на его гидрохлорид, выдерживают в сушильном шкафу при 8090 С до полной кристаллизации, после чего затвердевший плав растирают с ацетоном,.добавляют одну каплю

HCt (к) осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и эфиром. Выход 97%. Кристаллизуется соединение .из ацетона в виде белоснежных иголочек, представляющих собой кристаллогидрат с т.rë.

78 С. После высушивания в сушильном шкафу вначале при 65-70ОС, а затем при 100-110 С вЂ” т.пл. 177ОС.

Найдено,Ъ: С 60,8; H 7,0;

С0 14 5;-N 17,5.

Вычислено,Ъ: С 60,6у Н 6,8;

СО 14 9; N 17,7.

Пример б. Гидрохлорид

6,7-диметил-9-этил-2,3-дигидроимидазо (1,2-cl) бензимидазола. б) Гидрохлорид 5, б-диметил-2-имино-3-(2-оксиэтил)-1-этилбензимидазолина.

Кипятят 0,95 г (5 ммоль) 5,б-диметил-1-этил-2-амино бензимидазола, 0,5 мл этиленхлоргидрина и 5 мл ксилола 1 ч. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром. Выход 1,25 r (92,6%). Белоснежные иглы с т.пл. 283-284 С (разложение, из спирта) .

Найдено,Ъ: С 57,81 Н 7,7;

СС 12,8; N 15,5.

13 19 3

Вычислено,Ф: С 57,9; Н 7,5;

СС 13,1; N 15; б. б) 5, б-Диметил-2-имино-3- (2-хлорэтил)-1-этилбензимидазолин.

Смесь 1,7 r (6,3 ммоль) гидрохлорида 5,б-диметил-2-имино-3-(2-оксиэтил)-1-этилбензимидазолина, 15 мл сухого хлороформа и 1 мл хлористого тионила кипятят 1 ч. Охлаждают, осадок гидрохлорида 3-(2-хлорэтил) замешенного имина (1,5 r) отфильтровывают, фильтрат упаривают, выделяя дополнительно еще 0,3 г соли. Общий выход 1,8 r (количест952848

1О венный).Белоснежные иглы с т.пл.260261 С (разложение, из спирта), растворимые в воде.

Найдено,Ъ: С 54,4; Н 6,8;

CI? 25,0; N 14,4.

С„Н„,СЕй3 НСЕ

Вычйслено,Ъ: С 54,2; Н б, б;

СР 24,6; N 14,6.

Основание имина выделяют с количественным выходом при обработке соли 22% раствором аммиака. Имин отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Белоснежные кристаллы с т.пл. 81-82 C.

Найдено,%: С 61,8; Н 7,4;

СЕ 14,3; N 16,5.

С1Э Н1Е СЕ И Э

Вычислено,%: С 62,0; Н 7,2;

СЕ 14, 1; И 16,7. в) Гидрохлорид 6,7-диметил-9-этил-2,3-дигидроимидазо(1,2-а)бензимидазола.

Получен с количественным выходом при выдерживании плава имина в суьыльном шкафу при 90-95ОС до полной кристадлизации (5-10 мин). Кристаллизуют из ацетона. Белоснежные кристаллы с т.пл. 257,5-258ОС (разложение).

Найдено,Ъ: С 62,2; Н .7,4;

CQ 14,5; N 16,5.

С „. Н„, N - HCR

Вычислено,Ъ: С 62,0; Н 7,2;

СЕ 14,1; И 16,7..

Аналогичная циклизация протекает при кипячении имина в бензоле, толуоле, воде..

П р и м,е р 7.,9-фенил-2,3-ди: Гидроимидазо.Г1,2-4) бензимидазол. а) Гидрохлорид 2-имино-3-.(2 -оксиэтил)-1 -фенилбензимидазолина.

Смесь 1.,05 г (5 ммоль) 2-амино-1Фенилбензимидазола и 2 мл этиленхлоргидрина нагревают при 130-135 С (температура бани) в течение 1-1,5 ч.

Охлаждают, разбавляют- смесью петролейного эфира и ацетона, осадок отфильтровывают, промывая на фильтре той же смесью растворителей. Выход 1, 35 г (93Ъ). Белоснежные пушистые иголочки -с т.пл. 233,5-234,5ОС (разложение, из спирта с эфиром) .

Найдено,Ъ: С 62,1; Н 5,6;

СЕ 12,.0; N 14,6.

С 16 Н g М О . НСР

Вычислейо,%: С 62,2; Н 5,6;

СЕ 12,2; N 14,5. б) Гидрохлорид 2-имино-1-фенил-3-(2-хлорэтил) бензимидазолина.

К суспензии 0,95 r (3,3 ммоль) хлороформа прибавляют 0,4 мл хлористого тионила и кипятят смесь 1 ч.

Охлаждают, хлороформ испаряют.

Оставшееся масло при растирании с петролейным эфиром закристаллизовывается в беспветныЕ кристаллы.

Выход гидрохлорида 1,05 г (количественный) . T. пл. 215, 5-216О С (разложение, из ацетона с эфиром) .

Найдено,Ъ: С 58,3; Н 5,0;

СЕ 23,3;N 13,5.

С„н,„. ГЕйЭ. НСЕ

Вычислено, %: С 58, 5; Н 4, 9;

СЕ 23,O; М 13, 6. в) 9-Фенил-2,3-дигидроимидазо

f1,2-а) бензимидазол.

Кипятят 2-имино-1-фенил-3-(210 -хлорэтил) бензимидазолин, который выделяют в виде масла из соответствующего гидрохлорида действием аммиака и экстракиией хлороформом, в воде в течение 2 ч. По охлажде)5 нии раствор подщелачивают раствором аммиака, экстрагируют небольшим количеством хлороформа. Хлороформный экстракт пропускают через слой окиси алюминия, элюируя конечный продукт хлороформом. По испарении хлороформа иэ элюата остается в остатке быстро кристаллизующееся в бесцветные кристаллы масло.Т.пл.115116 С (из этилацетата). Выход

92Ъ.

НайденоВ: С 76,6; Н 5,5;

N 17,6;

С15 Н13 3

Вычислено, Ъ: С 76, б; Н 5,ф;

N- 17, 8.

Гидробромид получают при подкислении раствора основания в ацетоне

40Ъ раствором HBr Ъ виде белоснежных блестящих кристаллов с т.пл.226227 С. По литературным данным

35 т.пл. 225-228 С (2).

Найдено,%:-С 57,2; Н 4,4;

В1 25,0; N 13,5

С(5 Н1Э НЭ ° HBr

Вычислено,Ъ: C 57,0; Н 4,4;

40 Br 25 3; N 13 3.

Пример 8. 6,9-Диметил-2,3-дигидроимидазо (1, 2-а3 бензимидазол. а) Гидрохлорид 1, 5-диметил-2-имино-3-(2-оксиэтил) бензимидазоли45 наНагревают смесь 1,4 г 2-амино-1,5-диметилбензимидазола и 2 мл этиленхлоргидрина 20-25 мин при

130-135 С (температура бави). Вначале образуется раствор, из которого уже через 5 мин от начала реакции начинает выделяться крупнокристаллический осадок. Смесь охлаждают, разбавляют эфиром, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и эфиром. Выход 2,1 г (количественный).

T.пл. 285-286 С (разложение, из спирта).

Найдено,%: С 54,бу Н 6,8; се 15,0; N 17,5.

Вычйслено,Ъ: С 5:,7; Н 6,7; се 14,7; N 17,4. б) 1,5-Диметил-2-имино-3-(265 -хлорзтил) бензимидазолин.

952848

Смеr>, 0,96 и (4 ммоль) гидрохлорида 2-ок.-.иэтилзамещенного имина, <:витез к.>тор >го описан выше, 10 мл х>к р>>фг>рма и О, 6 мп хлористого тионияа кипятят 1 ч. Охлаждают осадок гидрохлоридл 2-хлорэтилзаме— щ .нного >тфильтронывают, промывают хлороформом и эфиром. Выход 0,98 г (94Ъ). Бело нежные мелкие иголочки с т.пл. ?64"С (разложение, из спирта) .

Найдено,Ъ: С 51,0; Н 5,9;

СР 27,6; N 16,2.

C,„H «СЕ(1 НСЕ

Вьг исйено, Ъ: С 50, 8; H 5, 8;

СР 27,3; N 16,1.

Полученную соль обрабатывают

22Ъ-ным раствсром аммиака, тщательно растирая кристаллы. Смесь оставляют при комнатной температуре

10-15 мин, а затем осадок имина отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Белоснежные кристаллы с т.пл. 91-92аС.

Найдено,Ъ: С 59,0; Н 6,3;

Се 15,5; N 18,9

C11 H 14CeN 3

Вычислено, Ъ: C 59, 1; Н б, 3; се 15, 8; N 18,8. в) 6, 9-Диметил-2, 3-дигидроимидазо (1,2-ajбензимидазол.

Кипятят О, 45 r (2 ммоль) 1,5-диметил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазолина в 6-7 мл воды 2030 мин, следя за окончанием реакции с помощью TCX (Rg исходного имина - 0,15, R< конечного трицикла -0,3). Раствор охлаждают, подщелачивают раствором аммиака и циклический продукт экстрагируют хлороформом (3x3 мл)-. Хлороформ испаряют, в остатке — белоснежные кристаллы, хорошо растворимые в большинстве органических растворителей. Выход 0,37 г (количественный) 1 .пл. 70-71 C.

Найдено,%: С 70,4; Н 7,2;

N 22,5.

"1 13 3

Вычислено, Ъ: С 70, б; Н 7, 0;

N 22,4.

Пример 9 . Гидрохлорид б 9-диметил-2,3-дигидроимидазо (1,2-а) бензимидазола.

Выдерживают 0,22 r (1 ммоль) 1,5-диметил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бевзимидазолина в сушильном шкафу при 100-105оC в течение 15-20 мин, при этом вначале вещество плавится и сразу же закристаллизовывается в белосчежные кристаллы. Выход количественный . T.пл. 299-300оС (разложение, из спирта).

Найдено,Ъ: С 59,0; Н б;3;

СГ 15i5; N 18,9. с,Ä NÄ ceNÄ

Выпи -.лено, Ъ: С 59, 1; Н б, 3;

Се 15, .:.; М 18,8.

Пример 10 1 идрохлорид б-этокси-9-этил-2,3-дигидроимидазо (1, 2-а) бензимидазола. а) Гидрохлорид 2-имино-3- (2-оксиэтил) -5-этокси-1-этилбензими5 дазолина.

Смесь 1,02 г 2-амино-5-этокси-1-этилбензимидазола и 1,5 мл этиленхлоргидрина нагревают при

130-135 С в течение 30-40 мин. Ох—

>О лаждают, обрабатывают. смесью ацетона с эфиром, осадок отфильтровывают, промывают эфиром . Выход

1,33 г (94Ъ). Мелкокристаллический белоснежный осадок с т.пл. 256—

257оС (из спирта) .

Найдено,Ъ: С 54,7; Н 7,3;

CP. 12,2; N 14,9.

С„Н19й О НСЕ

Вычислено, Ъ: (54, б; Н 7, 1;

СР 12,4; N 14,7. б) 2-Имино-3-(2-хлорэтил)-5-этокси-l-этилбензимидазолин.

Смесь 1,14 r (4 ммоль) вышеописанного гидрохлорида 2-оксиэтилзамещенного имина, 8 мл сухого хлороформа и 0,6 мл хлористого тионила кипятят 2 ч. Охлаждают, осадок соли отфильтровывают, промывают хлороформом и петролейным эфиром. Выход

1,15 r (95Ъ) . T.пл. 241-241,5 С (разложение).

Найдено,Ъ: С 51,11 Н 6,5;

С0 23,0; N 13,7.

С13 H1iceN30 НСЕ

Вычислено, Ъ: С 51,3; Н б, 3;

Ç5 СЕ 23, 3; N 13,7.

Основание имина получают с количественным выходом при обработке соли 10Ъ раствором аммиака. Его отделяют фильтрованием или экстрак40 цией хлороформом. Белоснежные кристаллы с т.пл. 78-79оС (при внесении капилляра с веществом в горячий прибор) .

Найдено,Ъ: С 58,2; Н 6,8;

45 се 13,0; N 15,5.

С13 8 С N30

Вычислено, Ъ: С 58, 3; Н 6,8;

С 13,2; N 15,7. в) Гидрохлорид б-этокси-9-этил-2,3-дигидроимидазо (1,2-а) бензимидаэола.

Выдерживают 2-имино-3-(2 -хлор этил)-5-этокси-1-этилбензимидазолин> в сушильном шкафу при 90-95оC до полной кристаллизации. Закристаллизовавшийся плав растирают с ацетоном, соль отфильтровывают, промывают эфиром. Выход 95Ъ. Кристаллизуют гидрохлорид из ацетона и сушат в сушильном шкафу при 80-90оС. T.ïë.

210оС (разложение).

Найдено,Ъ: С 58,1; Н 6,7;

Се 13,3; N 15,7.

1Ъ 11 3

Вычислено Ъ: С 58, 3; Н б, 8;

65 С 13,2; N 15,7.

952848

14

Кдентичное соединение получают при циклизации выаеназванного имина кипячением в воде 15-20 мин ° После подщелачивания водного раствора аммиаком, экстракции основания хлороформом и упаривании экстракта выделяют трициклическое основание в виде густого масла, которое легко переводится в гидрохлорид подкислением.его ацетояового раствора ,концентрированной соляной кислотой.

Пример 11. Гидрохлорид

9-метил-2-фенил-2,3-дигидроимидазо (1,2-а)бензимидазола. а) Гидрохлорид 2-имино-1-метил-3-(2-окси-2-.фенилэтил) бензимидазолнна. .- К перемешиваемой суспензни 1-метил-2-имино-3-фенацилбензимидазолина 2,.7 г (10 ммоль) в 50 мл. метанола добавляют при комнатной температуре небольшими порциями

0,4 г.,(10 ммоль) боргидрида натрия, По окрНчании прибавления образовавшийся. раствор продолжают перемешивать еще 2-3 ч. На:следующий день его подкисдяют 10% раствором

HCL . Метанол испаряют, остаток обрабатывают-водой, осадок гидрохлоридд 3-(2-окси-2-фенилэтил) эамещениого имина отфильтровывают, промывают водой. Выход 2,85 г (95%) Белоснежке шелковистые иголочки с. т.пл. 280-2810С (из воды) . В ИК-спектре полученной соли исчезает полоса, поглощения группы С- О, проявляющаяся в исходном имине при 1695 см-"

Найдейо,з: C 63,2; Н 6.,1;

11-,5 N 14,0

:С., Н,„Н,О. НСЕ

-Вычислено,% t С 63, 2; Н 6,0; (М .11 7jN 13 8. б) 2- армяно-1-метил-3-(2-хлор-2-Фенилэтнл) бензнмидазолина., Смесь 0,9 г (30 ммоль) вышеопи" санного гпдрохлорида спирта, 10 мл сухого. хлороформа (или бензола) .и О, 6 мл хлористого тионила кипятят

2 часа. Охлаждают, осадок гидрохло-, рида исксэюго имина (0,7 г) отфилът-. ровывают, промывают бенэолом .и пет. ролейньи эфиром. Маточный раствор испаряют, остаток кристаллизуют из спирта с эфиром, получая дополни-. тельно,0,22 r соли; Общий выход

0,92 r (95,8Ъ). Белоснежные кристаллы, с т.пл. 270 С (расположение, иэ спирта).

Найдено, %: С 59,8; Н 5,3;

СЕ 22,3; N 13,0

С1ь Н ьCeЙ3 НСе

Вычислено,В; С 59,7; Н 5,3;

СВ 220; N 130.

Полученную соль обрабатывают раствором аммиака, основание экстрагируют хлороформом или беиэолом.

После испарения экстракта остается масло, кристаллизующееся при растирании с петролейньм эфиром. Т.пл.

10l0C.

Найдено,%: С 67,0; Н 6g 1; се 12,2; Я 14.,9.

С(6 Й CPN3

Вычислено,й: С 67 ° 3g Н 5у9i

С 12,4; N 14g7. в) Гидрохлорид 9-метил-2-фенил10 -2,3-дигидроимидазо(1,2-а3бенэимидазола.

Получают с количественньм выходом при выдерживании имина при 100105ОС до полной кристаллизации по15 лученного при этой температуре плава..Белоснежные кристаллы с т.пл.258ОС (из спирта). )lo литературнни данньм т,пл. 258"С (.13 .

Найдено,Ъ !. С 67,3; Н 5,8;

СЮ 12,.7у N 14,9. Б N3 +C

Вычислено,Ф: С 67,3 H 5,6; . СЕ 12,4; N 14 7.

Аналогично циклизация .имина протекает при .кипячении.его в бенэоле, этилацетате, толуоле, ксилоле.

Пример 12. Гидрохлорнд

9-бутил-2-феннл-2,3-днгидроимидазо (1,2-сц бензимидазола. а) Гидрохлорид 1-бутил-2-иминоЗ0 -3-(2-оксн-2-фенилэтил) бензиыидазолина.

К перемешнваемой сусценэии

3,9 г (10 мерль) гидробромида l»áóтил-2-имино-3-фенацилбензимидазоли35 на в 50 мл метанола добавляют при комнатной температуре небольшими .порциями 0,8 г (20 миоль) боргидрида натрия. По окончании прибавления смесь перемешивают еще 2-3 ч. Затем

40 подкисляют раствор 10фнъи раствором

НСЮ,.метанол из него испаряют. Оставшийся белоснежный осадок обрабатывают водой, отфильтровывают, промывают.водой. Выход 3,46 г (100в) .

45 Белоснежные длинные шелковистые иголочки с т.пл. 246-247ОС (из спирта) . ,. Найдено,Ъ: С 66,1; Н 7,0g

СЙ 10 5; 0 12 3.

5() . СЩ9 Н1303О НСВ

ВЫчислено,Ъ! С 66,0g Н 7;0;.

Се. 10,3; Н 12,1 ° .В ЙК-спектре полученной соли исчезает полоса поглощения группы

С=0, характеризующаяся в исходном

55.имине поглощением при 1690 см- . б) 1-Бутил-2-имино-3-(2-хлор-2-феннлэтил) бензимидаэолин. Смесь

1,72 r (5 ммоль) внаеопнсанного гидрохлорида оксиэамещенного имина;

15 мл хлороформа и 0,6 мл хлористого тиоиила кипятят 1 ч. Хлороформ испаряют, получая белоснежные кристаллы гкдрохлорида 2-хлорзамещенного с количественными выходом. T.ïë. 19765 197,5оС (из спирта) .

952848

45

Найдено,%: С 62,5; Н 6,2;

С0 19,2; N 11, 5.

Cqqg Н22СРМ3 НСЮ

Вычислено,%г C 62,61 Н 6,4;

CF 19,5; N 11,5.

Основание имина выделяют из соли аммиаком, экстрагируют хлороформом.

По испарении последнего получают масло, кристаллизующееся при растирании с петролейным эфиром в белоснежные кристаллы с т.пл. 58-59 С. о

Найдено,%: С 69р3; Н 6,6;

СР 10,9; N 12,6.

С19й22СЕ НЪ

Вычислено,%: С 69,6; H 6,8;

CQ 10,8; N 12, 8. в) Гидрохлорид 9-бутил-2-фенил-2,3-дигидроимидазо 1,2-4.)бензимидазола. Циклизация вышеописанного имина легко проходит при 15-ти мин кипячении его в воде. Образовавшийся. при этом раствор охлаждают, подщелачивают раствором аммиака, полученное трицнклическое основание экстрагируют бензолом. Экстракт сушат llo ташом, а затем через него пропускают ток сухого НСВ. Выпавший осадок соли отфильтровывают и кристаллизуют из ацетона. Выход 88%. Т.пл. 182 183ОС.

Найдено,% ° С 69,4; Н 6,6>

CQ 10,5; N 12,9.

C1g Н 21N 3 НСВ

Вычислено,%: С 69,6; Н 6,8;

СЮ 10,8; N 12,8.

Пример 13. Дигидрохлорид9-диэтиламиноэтил-2-(4-бромфенил)-2,3-дигидроимидазо l1,2-а3бензимидазола. а) Дигидрохлорид 1-диэтиламиноэтил-3- (2-(4-бромфенил) -2-оксиэтил)-2-иминобензимидазолина.

К суспензии 2,55 г (5 ммоль) гицробромида 1-диэтиламиноэтил-3†(4-бромфенацил) -2-иминобензимидазолина в 30 мл метанола добавляют при перемешивании небольшими порциями 0,4 r (10 вдоль) боргидрида натрия. Образовавшийся раствор перемешивают еще 2 ч и оставляют . стоять на ночь. Затем его подкисляют

10% раствором HCQ, метанол испаряют, оставшийся. белоснежный кристаллический осадок растворяют в небольшом количестве водй, раствор под» ще ачивают раствором аммиака и выдеФсившееся масло экстрагируют хлороформом. Остаток по испарении хлороформа;растворяют в ацетоне и осторожно подкисляют полученный расгвор НС (к) до рН 2-3. Выделившийся дигидрохлорид отфильтровывают, промывают эфиром. T.пл. 254ОС (разложение, из спирта с эфиром) . Выход

96,5%.

Найдено % С 50,2- Н 6 0N 11,0.

С2 H2> BrN O 2HCR

Вычислено,%: С 50,0; Н 5,8;

N 11,1. б) Дигидрохлорид 1-диэтиламиноэтил-3-(.2-(4-бромфенил) -2-хлорэтил1-2-иминобензимидазолина.

К суспензии 1,6 г (4 ммоль) полученного дигидрохлорида оксипроизводного имина в 7 мл сухого хлороформа осторожно добавляют по каплям

0,4 мл хлористого тионила, при Утом наблюдается. растворение осадка.

Образовавшийся. раствор оставляют стоять при комнатной температуре на

30-40 мин, затем хлороформ испаряют, получая искомый дигидрохлорид с количественньм выходом. Белоснежный мелкокристаллический осадок с пл. т,пл. 178-179ОС (из спирта).

Найдено,%: С 48,0; H 5,5;

N 10,7..

С „Н2ЬВгсаN4 2НСС

Вычислено,%: С 48,2; Н 5,4;

N 10,7. в) Дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-(4-бромфенил)-2,3-дигидроимидазо (1,2-а3бензимидазола.

Дигидрохлорид хлорэтилзамещенного имина, синтез которого описан выше, растворяют в воде, раствор осторожно нейтрализуют разбавленным раствором аммиака и кипятят

0,5 ч. Охлаждают, подщелачивают раствором аммиака, основание трицикла экстрагируют хлороформом, Хлороформный экстракт пропускают через

:слой окиси алюминия, элюируя полученное соединение хлороформом.По ис- парении последнего из элюата получают бесцветное масло. его растворяют в ацетоне и полученный раствор подкисляют HCt (к) до рН 1-2. Образовавшийся дигидрохлорид выделяется из раствора в виде масла, постепенно кристаллизующегося при растирании со свежей порцией ацетона.

После высушивания в сушильном шкафу при 100-105 С дигидрохлорид имеет т.пл. 185-186оС Выход 90%.

Найдено,%г С 51,6; Н 5,8;

N 11,6, C < < Н 25 ВГН 4 2 HC9

Вычислено,%.: С 51,9; Н 5,6;

N 1l,5 °

Таким образом, .предлагаемый способ пояучения 9- замешенных 2,3-дигидроимидазо (1,2-с 1 бензимидазола или их солей общей формулы (1) позволяет получить целевой продукт с более высокими выходами (в основном

90-100%) по сравнению с выходами при цикЛизации в щелочных условиях в известном способе (13-60%). Показана возможность применения предлагаемого способа термической циклизации для получения самых разнообразных соединений, в том числе

2-замещенных 2,3-дигидроимидазо

«(1,2-а)бензимидазолов, а также не952848

17

Формула изобретения

Составитель Н. Нарышкова

Редактор Н. Джуган Техред М.Коштура Корректор О. Билак

Заказ 6200/37 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП " Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 известных ранее производных этого гетероцикла, имеющих в бензольном кольце ядра такие заместители, как метил и алкокси, которые могут служить в качестве промежуточных про. дуктов в органическом синтезе для получения потенциально биологически активных веществ.

1. Способ получения 9-замешенных

2,3-дигидроимидазо f1,2-a) -бензимидазола или их солей общей формулы

У 1

R1 где R — алкил, бензил, фенил, диалкиламиноалкил

R — водород, метил;

R — водород, метил, алкоксигруппа;

R — водород, фенил, замещенный фенилу

Х вЂ” CI, Br; п = О, 1, 2, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента 9-эамещенных 2,3-дигидроимидазо (1,2-а)бензимидазола, соединения общей формулы к

) NГ сН 2 сн(ОИ)н ч

NÃ Ô ЯН ° НС1

Пя а, где R4, RI(R> и R4 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлористьм тионилом в среде бензола или хлороформа, выделяют промежуточный

1-R -2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазолин и подвергают его термической циклизации при 80-116ОС.

5 2, Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс термической циклизации проводят в среде инертного растворителя. о Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Анисимова В ° A., Симонов A.М., Борисова Т.А ° Исследования в области производных имидазо Г1,2-о)бензимидаэола.Ч11. Дебензилирование 9-бенэил-2-фенил(метил)имидазо (1,2-a) бензимидазола.-Хим. Гетер.соед.

1973, 9 6, с. 791-796.

2. Патент Великобритании

М 1476949, кл. С 2 С, опублик. 1977.

3. Кочергин П.М. Исследования в ряду имидазола. ХХХ. О синтезе производных имидазолино (1,2-а)бенэимидазола и тетрагидропиримидо (1,2-с ) бензимидазола.-Хим. Гетер соед.

Сб. 1, 1967, с. 137.

4. R.I. North, A.D. Пау, 1-А1)суI2,3 — dihyctroimidazo(1,2-a)benzimida—

zoIes — 4 .Hetегоcycle Chem., 1969, 6, с. 655.

5. Ютилов IO.М., Анисимова В.А., Симонов A.N. Исследования в области

35 производных бензимидазола. ХУ1)1.

Взаимодействие 2-амина-1-алкилбенэ имидазолов с некоторыми галогенза-о мещенными эфирами.-Хим, Гетер. соед.. Р 3, 1965, с. 419.