Способ получения 1,2,3,5-тетрагидроимидазотиенопиримидин-2- онов или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советскик Социалистическии
Республик (ii) 880252 (61) Дополнительный к патенту
1 (22) Заявлено 1008.79 (21) 2798503/23-04 (23) Приоритет - (32) 110878 (51)М. Кл з
С 07 0 487/04У
А 61 К 31/415
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий (») 97832 (33) Япония
Опубликовано 071181Ьюллетень ¹ 41
{53) УДК 547 781 ° .785.07 (088,8) Дата опубликования описания 071181
Иностранцы
Фумиеси Исикава и Синитиро Аснда (Япония ) 1
Иностранная фирма
"Дайити Сейяку Ко, ЛТД" (Япония ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1, 2, 3, 5-ТЕТРАГHДPОИMИД
АЗОТИЕНОПИРИИИДИН-2-ОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к способу получения новых 1,2,3,5-тетрагидроимидазотиенопиримидин-2-онов общей формулы
"„Эха, где один из Z<, Z<, и 2 g — атом. серы, а остальные два из Z„, Z + и Zк
СН;
R q u R g, каждый, означает атом 15. водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, фенильную группу, атом хлора либо и и R2, взятые вместе, представляют собой алкиленовую цепь, содержащую ..тт 3 20 до 5 углеродных атомов, R - атом водорода или алкильная групйа, имеющая от 1 до 5 углеродных атомов, однако, когда 2 означает атом серы, R и R2 не могут 25 быть алкиленовой цепью, или их солей, с активностью против агрегации тромбоцитов крови и может найти применение в качестве противотромботических агентов. 30
Известен способ получения 1,.2,5,Ьтетрагидроимидазо-(2,1-P)-хиназолин-2-онов, заключающийся в том, что
2-хлор-3-этоксикарбонилметил-5,6-диметилхиназолин подвергают взаимодействию с аммиаком в среде, спирта (11.
Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свой« ствами, позволяющими использовать их в медицине.
Предложен способ получения соединений формулы 1 заключающийся в том, что соединение формулы где Z,. Z е, Z9, R<, R > и R> имеют вышеуказанные значения, Х< — хлор или бром
Rg - низший алкил, подвергают взаимодействию с аммиаком . в запаянном сосуде при 100-150©С, преимущественно при 120-130оС, в спиртовой среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сони.
880252
Фармацевтически допустимые соли присоединены с кислотой соединений формулы Т можно легко получить путем .добавления выбранной нетоксичной кислоты к метанольному раствору соединения T . .Пригодными фармацевтически допустимыми солями присоединения с нетоксичными кислотами являются гидрохлорид, гидробромид, алкил- или арилсульфонат, фосфат, сульфат, йумарат, малеат, сукцинат, тартрат, цитрат и другие соли нетоксичных кислот, которые обычно используют в данной области.
В приводимых ниже примерах, если не указано иначе, под частями, процентами понимают весовые части и про-i5 центы.
Пример 1. Получение 2-хлор-5,6-диметил-3,4-дигидротиено-(2,3-4)-пиримидина.
К раствору 4,66 r 2,,4-дихлор-5,6- 20
-диметилтено-(2,3-4)-пиримидина в
150 мл смеси этанол-хлороформ (1:1 по объему) медленно добавляют при перемешивании 2,32 г борогидрида натрия. Смеси перемешивают при комнат- 25 ной температуре в течение 6 ч и растворитель отгоняют в вакууме. К твердому остатку добавили 50 мл воды и нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из. бензола, получив 2,05 r 2-хлор-5,5-диметил-3,4 дигидротиено-(2,3-4)-пиримидина, т.пл. 170-172 С.
Найдено,Ъ: С 47,73; H 4,47; и 13,68.
С6Н9C tNgS.
Вычйслено, Ъ: С 47,88; Н 4,52, N 13,96. . Пример 2. Аналогично примеру 1, но используя эквимолярное коли- 40 чество замещенного .2,4-дихлоротиенопиримидина вместо 2,4-дихлоро-5,6диметилтиено-(2,3-d)-пиримидина, применяемого в примере 1, получают следующие замещенные 2-галоидо-3,4- 45 дигйдротиенопиримидиновые соединения (соединения от 2А до 17A) формулы )Н..
В этом примере реакцию ведут при 4050 С для соединений 5А, 7А, 8А, 15А и 17А,.при 50-60 С для соединения
9А, при 40-45 С для соединения 16А и при комнатной температуре для остальных соединений.
Перечень полученных соединений и их температуры плавления приведены в табл.1.
П р и м е ч а н и е 1. Как правило, эти соединения не дают четкой температуры плавления или разложения из-за нестабильности при нагревании, т.е. при нагревании эти соединения постепенно становятся мокрыми, а затем затвердевают при последующем разложении.
2. Цифра в скобках означает тем- . пературу разложения после затвердевания.
Пример 3. Получение 6,7-диметил-1, 2, 3, 5-тетрагидроимидазо- (1, 2 )-.
-тиено-(2,3-0)-пиримидин -2-она.
Смесь 6,0 г 2-хлор-5,6-диметил-3,4-дигидротиено-.(2,3-j) -пиримидина, 5,52 r этилбромацетата и 12,5 r порошкового карбоната калия в 300 мл метилэтилкетона нагревают с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 4 ч. После охлаждения нерастворимую неорганическую соль отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, получая неочищенное масло-2-хлор-3-этоксикар" бонилметил-5, 6-диметил-3,4-дигидротиено-(2.,3-4)-пиримидин. Из-за нестабильности полученного соединения неочищенное масло используют в последующей реакции.
Смесь полученного выше неочищенного масла в 50 мл 10%-ного аммиачноэтанольного раствора нагревают в за- ., о паянной пробирке при 120-130 С на масляной бане в течение 5 ч. После охлаждения осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получив 3,0 г 6,7-диметил1,2,3,5-тетрагидроимидазо-(1,2-а)тиено-(2,3-d)-пиримидин-2-она. Хлористоводородную соль полученного соединения получают реакцией свободного соединения с соляной кислотой в метаноле, проводимой обычным об— разом. Продукт имеет т.пл. 249-255 С (c разл.).
Найдено,Ъг С 46,66; H,4,61
М 16,29.
С40НФ2 С Уйьо
Вычислено,Ъ: С 46,60; H 4,69;
N 16,30.
Аналогично примеру 3, но используя эквимолярное количество замещенного
2-галоид-3,4-дигидротиенопиримидина, который получен в примере 2, вместо
2-хлор- 5,6-диметил-3,4-дигидротиено(2,3-d)-пиримидина (1A), применяемого в гримере 3, получают соединения
2-17 формулы Е, приведенные в табл.2.
Температура плавления, С
Номер соедннення л
6-Н
2А, 6 СНЗ
5-СН3
5-С В
Cf
ct
C E.
6-Н
СН СН S
СН .СН S
СН СН 5
5А
6-СН
6-С Ф
5«Ф. Нз
6А
CE
Ct .С.(Cf . С.Й
СС 3 (СН )4 (СН )
:5-C6 Н<
6-.Н
6-Н
7-Н
СН
6- СН
СН
СН C E.
СН CE
5 С
5 CR
S CE
13А
5- Н
7-Н
СН . S
СН 5
5-СН
5-С Н
Б-СН
5 -СН З
14А
6-Сэ Н
6-СЪН7
6-С6 Нлл
Неясно
То же
24 Z 29 Х
СН СН S С f 5-Н
СН СН S С1 5-Н
7А СН СН 5
8А СН СН. 5
9А СН СН
i0A СН СН
11А 5 СН
12A S СН
15A . СН СН
16А СН СН
17А СН СН
Таблица 1
146-148 (разл.)
130-140 (.195200 (разл.))
153-159 (раэл.)
172-174 (разл.)
140-160 (227280 (разл.))
151-153 (раэл.)
140-142 (разл.)
143-145 (разл.)
147-148 (разл.)
138-140 (раэл.)
120-125 (,158166 (разл.)1
151-153 (раэл.)
168- 171
880252
СЧ !!!
1d I ь| !
Х !
I ° ж
}C} ° оо
N M с
СО CO т! т!
° Ф тФ
3 С»3 с с
t г т-! т}
33Ъ О
N M с с
СО СО т-т т-I
M СЧ т! O M «3} A N СО тй
O O N f» LO M O M N с с с с с с с с с с
У Г У ГГЪС} ГАМ!1 ! т < 3 т-3 Ч
N т-! тГ IA с с
Р1 Р l г т-! т3 LA с
Г} М
1» тФ LO }} } ОЪ Ф С} СЧ СЧ т.}
W ОЪС}«О}ОMW }3Ъ с с
СЧ т-!
CO ОЪ
О } Ul о х
3 Э ч ! }}5
1Х
1 !
I
t U1 т-! Р } с тГ т3 тг Ф
М СО ОЪ О
w t o
° с с с с
Ch иЪ тГ РЪ с с :3 т3 т3 тГ
СЧ Р }
«Д CO с т-! т» тг Ф
CO т3 \О \О
Г Ъ LO т-! CO с с
t Г-ОЪM
РЪ Г Ъ М РЪ
«3} СО
«С} 3 с с
СЧ СЧ тй тг
Ю M
r cO с т-1 т-! ту тГ т-! СО t» ОЪ тт Оъ сО Г с с с с
ОЪ СО О О тГ т3 IA lA
O M
СЧ ф с с
Р3 т< т4 т3
О }ГЪ с-! Р Ъ с т3 т3 т3 Ф
1 comM тоОСО 3 с с с с и сч о о
U1 lA LA 3}Ъ
О\ GO Г 1 чГ
С Ъ N ct СЧ с с с с
РЪ РЪ ОЪ СЧ
LA lA }}Ъ IA
3 3 т-!
ОЪ CO с
Г 1
N }3Ъ
С} с4 х
СЧ ии и
Ю уо т
«4 СЧ
О О о О. х х
О Ос
О О
Ю
03 х
1
1
1
1
I
1
1
-!,3. т итЮ
}С\
ЛС о х
Ю я т\
Щ
О
СО и
Ю ттт
Съ4
О} о
Хт
О
О} о т}Ъ л
О ,C}
Х
О и и о Ю ттЪ . С}Ъ
Съю Сс}
О О) х . х г
От От
Ю
Г}Ъ
2С
Съз
ОЭ Ф г и
Ю
ГС} л
СЧ г т
О} и о тт} т
О
0I} х
CO и о
}тЪ
0w
ОЭ
C}
О
О}
С) ттъ т
Ф4
О! х
О}
0«} и и ю о
}тъ }т} т
3 } ть
О О
«3} т»
z z тт} 04
От ut и л
Ю Ю т3Ъ II}
z z
С}с}
Я сй те т и
Ю ттт м
О ! тх т °
3»
С}}
Id
О}
}}5 сг} а IA
СЧ
o t»
}}} lA
N N о
GO
СЧ л
СЪ
0}
Id а !
СЧ! и
I IdО аI !
33 х ае ! }33 Ц ! И 30
g ld
Q Ц
Е» 3» !
С0 О}
}33 Id а а т1 тт
СЧ СЧ! I тГ ОЪ о
N СЧ
Ц Ц
}}3 }}3 а а
Ю тГ
СЧ
1 I
}О, О о
СЧ Р3
Г } }}3
° 4 а
1 о тГ СЧ (»3 Р4
LA
Р }
СЧ
I м
Рl
ГЧ
СО тГ
РЪ М тЧ СЧ
I 1
СЧ РЪ
Рl Г Ъ т-! СЧ
U1 (Ч
СЧ
Ю
СЧ
СЧ
С} о
СЧ
СЧ и х х и х тг
30 СЧ
v x и г г г х х } It}
v u
1 г с
}тъ ф с4 N х х
o v
I3}
СЧ х х и г
СЧ х и тт} х
v x
I 3 г0 3 и ! !
» х
I х
1 х х
I 1
}а х
03 и и
«С}
I3}
СтЪ сч х.
u u
I 1
}т. 3Р3 Р3 х х
v u тг ! х и — г
СЧ и х и
О х
1 стъ х и
1 1 тО }С} х и
1 х
1 х
1 и
I х
I х и х и х и
И И U} Л и и. и и и и и и х и х и х х х
v o u х х
u u х х
u v х х
u v х и х х
u u х и х х
u u х х
u u х и х
u u х х
u u х и х х
u u х и х и
N LO Г СО
I
I!!!
I! }33 о ! 3т з (-} а о,о
I IO 33
Оъ гt MОъмNwt coм m сч г осчw
Mсчг LoтОLoR3сО0ъОъcoРъAог «oРъ !Гч с с с с с с с с с с с с с с с с с с с с
t г ч>Lo тLAN}лоъ з тг мmсог-I» т"! тЧ т-! тЧ т1 т"! т-I с.1 т-! т-т тт-! т т-! т3 т-! ч-! т-! т-I т-! т-I
СО тФ CO CO t» тЧ t» \О LO ОЪ РЪ Г» }СЪ СЧ СЧ }С} СО -! \О т3
О A ОЪ M тГ Ul т3 СЧ СО т3 Ch ОЪ M tt СЧ ОЪ тГ N тУ т! тГ тГ Р1 т3} РЪ С } Г l Г Ъ Г } 3 тУ т3 N N т3 M M Рl тй тГ х х х х х х х х х х!
1
I
1 !
I
1
1
I
1
I
1
I !
I х х
333
О
ld х
}33
2 х
6 ! и х
О
03
2, х
Id
С! х
}}3
}о о
Х и
СС}
880252
Формула изобретения
В г
4Ф К °
R s з Х
Составитель Г.Жукова
Редактор З.Бородкина Техред М.Рейвес Корректор С.Иекмар
Заказ 9759/33 Тираж 446 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035,. Москва, Ж--35, Раушская наб., д.4/5
Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4
1. Способ получения 1,2,3,5-тетрагндроимидазотиенопиримидин-2-онов общей формулы
К 10 где один из радикалов Z, Z и является атомом серы, а другие два из радикалов Z<, Z g u Z > представляют собой группу СНр
R< и R <, каждый, является ато- д мом водорода, алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода, фенильной группой, атомом хлора или взятые вместе R и R< представляют собой алкиленовую цепь с 3-5 атомами уг- О лерода, Яу - атом водорода или алкильная группа, имеющая 1-5 атомов углерода, однако, когда Z означает атом серы, Я, и R< не могут быть алкиленовой цепью, или их солей, qT л и ча ю щи и с я тем, что соединение общей формулы где Z,Zg,Zy,Я4, R и R3 имеют вы-. шеуказанные значения, Х4 означает хлор или бром, R4 представляет собой низшую алкильную группу, подвергают взаимодействию с аммиаком в запаянном сосуде при 100-150 С, преимущественно при 120-130 С, в спиртовой среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент США В 3932407, кл. 260-256,4, опублик .1976.