Способ получения n @ -глюкофуранозид-6-ил-n @ - нитрозомочевины

 

(((910118

Союз Советскмх

Соцмалмстчмескмх

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 14 Об. 78 (21) 2626797/23-04 (23) Приоритет (32) (51) М. Кл, С 07 С 127/00

1Ъоудоротаеиицй комитет

СССР (31) 7359/77 ("3) Швейцария

Опубликовано 28. 02. 82 бюллетень № 8

Дата опубликования описания 28 02 82

h0 делам изооретеиий и открытий (53) ДК547.495..2.07 (088. 8) 11ностранец

Ярослав Станек (ЧССР) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Й, -ГЛУКОФУРАНОЗИД-6-ИЛ-N,-НИТРОЗОИОЧЕВИНЫ

3!

11зобретение относится к получению новых производных нитрозомочевины, в частности Ц вЂ глюкофуранозид †бил-М -нитрозомочевины формулы

МО ! сн,-мн-со-м-кg

В. y — Π— CH

О где К.1- алкил С.! С 3 водород, алканоил С,т -С ;

q и R вместе представляют собой алкилиден С2 — С, R - алкил С,1-С бензил; к4 — алкил С,! — С, алкил С,т- С; или хлоралкил

С 1- Съ.

Указанные соединения проявляют биологи че скую активность.

Известен способ получения нитрозосоединений нитрозированием соединений с подвижным атомом водорода, напримср третичных аминов, предварительно растворенных в минеральной кислоте, нитритом натрия при темпео ратуре не вьппе 10 С 1).

Цель изобретения — синтез соеди нений формулы 1.

Цель изобретения — синтез соединений формулы 1, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что нитрозируют соединения общей формулы

СН 21К СО .КН E5 !

Rq-о-Сн

101)8

3 9 имеют вышеуказанные значения, нитритом натрия в присутствии минеральной кислоты, Реакцию предпочтительно проводят при температуре низкой, например от

10 до 30 С.

Исходные вещества, которые применяют при этом способе, также являются новыми. Их можно получить известными методами из соответствующих, незамещенных в положении 6 глюкофураноз, например, в результате взаимодействия до получения реакционноспособных эфиров, например, с алкансульфокислотаии, арилсульфокислотами или галогенводородными кислотами, затем до окислов и восстанов— лением этих окислов ло 6-дезокси-6аминоглюкофуранозы, которую затем конденсируют с подходящим производным N = Rj . — карбамин вой кислоты, например, с соответствующим изоцианатом 6-дезокси-б- ) 3-R6 -уреидо)глюкофуранозы.

Новые соединения общей формулы могут существовать в виде чистых или )з — изомеров или в виде изомерных смесей. Последние могут быть разделены по их физико †химическо различию на составные части известными методами на чистые изомеры, например, с помощью хроматографического разделения,,тонкослойной хроматографией или с помощью какого †ли другого способа разделения.

Новые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами,особенно хорошее действие они показывают при различного рода трансплантабельных опухолях и лейкемиях, а также частично при индуцированных вирусами лейкемиях.

Соединения эффективны в дозах 25500 мг/кг i, р, и оказывают сильное замедляющее действие на рост опухолей у мышей, например, с Ehr l) ch-Aschi tes-Кагг inom или с Hardinq-Passey

t1egarom, а также у крыс с JoshidaAschites-Sarcom. Аналогичные дозы продлевают жизнь по сравнению с контрольными образцами мышей, например, с лейкемией 1 1210 или Rauscher лейкемией.

Так, при применении этил-6-дезокси-3,5-ди-О-метил-б-(3-метил-3-нитрозо-уреидо)- P I)-глюкофуранозида при дозировке 50-250 мг/кг ).р.достигают 80-IOOX-ное замедление роста названных опухолей и продление жизни

4 при лейкемии 12)0 приблизительно на бОЕ, а также в случае перорального введения мышам с Rauscher лейкемией— приблизительно на IOOX.

Совместимость новых соединейий хорошая. Ь случае нормальных животных после трехнедельного перорального введения препаратов не наблюдае ся макроскопических изменений органов.

t0 Пример 1. Раствор 60,7 r этил-3,5-ди-Π†мет-6-дезокси-6-(3метил-уреидо)- 1 — D-глюкофуранозида в 500 мл воды, охлажденный до О С, и 15 мл уксусной кислоты смешивают

15 15 мин по каплям с раствором 15,8 г нитрита натрия в 80 мл воды, перем шицают ) ч при такой же температуре и оставляют стоять 16 ч при комнатной температуре. Выкристаллизовавщ шийся продукт отсасывают, промывают небольшим количеством ледяной воды и высушивают. Маточник экстрагируют хлороформом, высушивают органическую фазу над сульфатом магния и отгоняют растворитель ° Остаток очищают через хроматографическую колонку с силикагелем с метиленхлоридом — этилацетатом (85:15), кристаллический продукт соединяют с первым кристалЗо лизатом и перекристаллизовывают з смеси эфир-петролейный эфир.Этил3,3-ди-О-метил-б-дезокси-б-(З-метилнитрозоуреидо-J-- Э-глюкофуранозид плавится при 90 С, значение Я О,45 т на тонкослойной силикагелевой плас- . тине в системе метиленхлорид-метанол (15:1 1 .oL> = 43 + 1 (хлороформ, С = 1,465) .

Исходное вещество может быть получено следующим образом.

Раствор 207 г 3,5-ди-О-метил-1,2изопропилиден — oL — Э -глюкофуранозы в 600 мл абсолютного пиридина при

45 перемешивании и внешнем охлаждении по каплям в течение 45 мин смешивают с 67 мл хлорангидрида метансульфокислоты и оставляют стоять 4 ч при комнатной температуре. Добавляют

50 мл воды и испаряют по прошествии

56 еще 15 мин основное количество пиридина. Остаток вносят в эфир, эфирный раствор промывают водой, охлажденной льдом 2н, соляной кислотой, водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и растворитель отгоняют ° Маслянистый остаток представляет собой 3 5-ди-0-метил910118

1,2-0-изопропилиден-б-О-мезил-ф .3)глюкофуранозы со значением R< 0„35 на тонкослойной силикагелевой пластине в системе метиленхлорид — этиловый эфир (85:15). 5

240 r этого продукта растворяют в 1700 мл N,N — диметилформамида, смешивают с 142 г уксуснокислого натрия и 170 мл воды и перемешивают о

3 ч при 110 С. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и испаряют фильтрат. Остаток переносят в эфир, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и растворитель дистиллируют. Получают 6-ацетил-6-дезокси3,5-ди-О-метил-l,2-0-изопропилиден-ol -D --глюкофуранозы в виде желтоватого иэсла со значением kg 0,61 на тонкослойной силикагелевой пластине в системе метиленхлорид-этиловый эфир р0 (85:15), оптическое вращение =57>

-1 (хлороформ, с = 1, 915).

Раствор 193 г этого соединения в

3500 мл 1 н. спиртового раствора соляной кислоты оставляют стоять 18 ч 25 при комнатной температуре. Непосредственно после этого испаряют основное количество растворителя с водоструйным насосом, остаток переносят в эфир и раствор промывают водой, 30 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют досуха. Полученную смесь изомеров разделяют с помощью хроматографической колонки на силикагеле смесью метиленхлорид — этиловый эйир (85:15) . Этил-б-ацетил-6дезокси-3,5-ди-Π†мет- с(.- D -глюко— фураноэид имеет значение у 0,32 на тонкослойной силикагелевой пластин в системе метиленхлорид-этиловый эфир (85: 15) и оптическое вращение о(2 = 56 +1 (хлороформ, с = 0,89).

У соответствующего глюкофуранозида в такой же системе значение Ry = 11.

21,9 r этил-6-ацетил-6-дезокси3,5-ди-О-метил-d. — 0 -глюкофуранозида в 200 мл этанола в присутствии

2 г 5R-ного палладия на угле восстанавливают водородом. После того,как отфильтруют катализатор и отгонят дистилляцией растворитель (спирт), получают этил-б-амино-б-дезокси-3,5ди-О-метил-cL — 2 -глюкофуранозида в виде желтоватого масла. дия на угле восстанавливают водородом. После отделения катализатора и отгонки растворителя получают 6-амико-б-дезокси-3,5-ди-О-метил вЂ,2-0изопропилиден-Д- D -глюкофуранозы в виде бесцветного масла, 33,2 г

5 этого продукта растворяют в 250 мл этанола и при перемешивании по каплям в течение 30 мин смешивают с раствором 8,4 млметилизоцианата в 25 млметиленхлорида. Продолжают перемешивание еще 60 мин, после чего реакци0 онную смесь испаряют досуха и остаток кристаллизуют из ацетона. Полу ченная таким образом б-дезокси-3,5ди-О-метил-1,2-0-изопропилиден-бвЂ(3-метилуреидо) — 4 -Д=глюкофураноза со значением 0,45 на силикагеле

2О l. o в системе ацетон и о 3 =-57 + 1 (хлороформ, с = 1,987) плавится при 166-69 С.

Раствор 74,9 r этого масла в

550 мл этанола смешивают с раствором 18,5 r метилизоцианата в 60 мл метиленхлорида по каплям в течение

1 ч и реакционную смесь испаряют досуха. Полученный этил-6-деэокси3,5-ди-Π†метил в(3 †мет-уреидо Н-З -глюкоф,ранозида кристаллизуют из смеси этиловый эфир — эфир. Т.пл.

144 С, ol = 57 +1 (хлороформ, с = 1, 1,134) и значение 1 0,22 на силикагеле в системе метиленхлорид — метанол (15: 1) .

Пример 2. Раствор 33,4 r

3,5-ди-О-метил-б-дезокси-l,2-изопропилиден-6-(3-метилуреидо)-Д. вЂ,Г)-глюкойуранозы в 280 мл воды, охлажденный до Π— 5 C и 8,0 мл ледяной уксусной кислоты смешивают 30 мин с раствором

8,5 г нитрита натрия в 40 мл воды по каплям. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0-5 С и 18 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого раствор экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют досуха. Остаток хроматографируют на 1200 r силикагеля смесью метиленхлорид — этиловый эфир (85:15). Фракции со значением Ry 0,41, с 6 — дезокси — 5-ди †Ометил-1,2-изопропилиден — 6-(3 — метил—

-3-нитрозоуреидо) — J. — З вЂ глюкофурановой кислоты высушивают досуха; о(2. = — 49 + 1 (хлороформ, с = 1,127) .

Применяемый исходный материал получают следующим образом.

60,0 и б-ацетил-б-дезокси-3,5-диО-метил-1,2-0-изопропилиден-о(.-D— глюкофуранозы растворяют в 600 мл этанола и в присутствии 57-ногопалла910118

Пример 3. Раствор 52,4 r эт) IJI-6-дезокси-3, 5 äè — О-метил-6-(3- ° метилуреидо)- P — 3 -глюкофуранозида в 420 мл воды, охлажденный до 0-5 С, и раствор 24,5 мл уксусной кислоты 5 при перемешивании IIQ каплям в течение 45 мин смешивают с раствором

25,4 r нитрита натрия в 130 мл воды и в течение 18 ч перемешивают при одинаковой температуре. Непосред- 10 ственно после этого экстрагируют хлороформом, промывают органическую фазу водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью 15 метиленхлорид — этиловый эфир (85:11).

Фракции с этил-б-дезокси-3,5-ди-Ометил-6 †(3 †мет-3-нитрозоуреидо)—

1э -3 -глюкофуранозидом со значением

15; 20

nl ==-57 1 (хлороформ, с = 1,858 .

Применяемое исходное соединение может быть получено следующим образом.

24 г этил-б-ацетил-6-дезокси-3,5ди-О-метил †— j) — глюкофуранозида растворяют в . 40 мл метанола и в присутствии 57. †но палладия на угле восстанавливают водородом. Катализатор отфильтровывают и фильтрат испаряют досуха. Полученное 6 — амино производное можно сразу далее подвергать взаимодействию.

Раствор 39,2 г этого соединения в 330 мл этанола при перемешивании по каплям в течение 40 мин соединяют 35 с раствором 10 мл метилизоцианата в

30 мп метиленхлорпда и оставляют стоять 16 ч. при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь испаряют досуха и остаток переносят в этиловый эфир.

Раствор фильтруют через активированный уголь и испаряют досуха. Полученное масло представляет собой этил6 -дезокси-3,5-ди-0-метил-6- 45 (3-метилуреидо)- Р -Э-глюкофуранозид со значением К 0,10 на силикагеле в системе метиЛенхлорид-метанол (15:1) .

Пример 4. Аналогично, исхо50 дя из соответствующих исходных веществ могут быть получены следующие соединения: этил-2-0-ацетил-б-дезокси-3,5-ди-О-метил-6-(3-метил-3-нитрозоуреидо)55

- -глюкофуранозид; этил-6 -(3-этил-3-нитрозоуреидо)-6-дезокси-3,5-ди-Π†мет-о -Э-глюкафураноэид; з ил 6 3 2 хлорэтип 3 ниrрозоуре идо)-6-дезокси-3,5-ди-О-метил-о -Э— гл>::кофур а нозид; этил-6-(3-н-бутил-3-нитрозоуреидо)-6-дезокси-3,5-ди-О-метил-d -22-глюкофуранозид; этил-6-дезокси-5-О-метил-6-(3-метил-3-нитрозоуреидо)-cL =Х) -глюк, фуранозид; этил-5-О-этил-6-дезокси-6-(3-метил-3-нитрозоуреидо)-3-О-пропил-с(-Э

-глюкофуранозид; этил-3-О-бензил-6-дезокси-5-О-метил-6-(3-метил-3-нитрозоуреидо)-4 -3) глюкофуранозид.

Пример 9. Раствор 5,0 r этил-6-амино-6-дезокси-3 5-ди-0-метилглюкофуранозида в 40 мл хлороформа, охлажденный до 0 С, при перемешивании смешивают с раствором 2,5 г 14-нитрозо-метилкарбамилацетила в 40 мп эфира

10 мин, добавляя по каплям, и далее перемешивают реакционную смесь 1 ч на ледяной бане и последующие 3 ч при комнатной температуре. Раствор на половину упаривают, промывают охлажденной льдом 2 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют досуха. Кристаллический остаток этил-6дезокси-3,5-ди-О-метил-б-дезокси-6-(3-метил-3-нитрозоуреидо) — О(-D -глюкофуранозида перекристаллизовывают из смеси эфир — петролейный эфир.

Т.пл. 90 С, Q = 43 + 10 (хлороформ, с -- 1,102)..

Формула изобретения

Способ получения М -глюкофурано—

1 зид-6-ил- N3 -нитроэомочевины общей формулы T

МО

О.— R 1

Π— Е

3. где R - алкил СЛ С

R g — водород, алканоил С вЂ” С °

ЛI „и R< вместе представляют собой алкилиден С вЂ” С3;

R —. алкил С1- С, бензил; алкил С1- С3;

Rq — алкил С Л- С или хлоралкил

С1 — С5,отличающийся

910118

0-R

0 — R

Составич(ель Н.Антипова

Техред А, Ач Корректор С.И!екмар

Редактор E.Äè÷èíñêàÿ

Заказ 916/78 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета.ССС1 по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 тем, что нитрозируют соединение общей формулы II

СН -NH- СО-ЗН- R

l 5

R -О -СН

0 нитрнтом натрия в присутствии минеральной кислоты.

Источники информации, 5 принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 397.