Способ получения n-ацил-2-окси-1,3-диаминопропанов

 

ОП ИСАНИЕ „„91()114

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик к п тенть (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено10.05.78 (21) 2615704/23-04 (23) Приоритет - (32) 1О. 05, 77 (31) P 2720915.0 (3З1 (51) М. Кл.

С 07 С 91/06

Государственный коинтет

Опубликовано 28. 02. 82 Бюллетень pl 8

Дата опубликования описания 28. 02. 82 по денни изобретений н открытий (53) УДК 547,233 ° . 07(088,8) Иностранцы

Ханс Липманн, Рольф Хюшенс, Вольфганг илковски,Хорст Цойгнер, Хеннинг Хайнеманн, Клаус-Ульрих Вольф, Инза Хелл и Райнхард Хемпель,. - (фРг),т .—

Иностранная фирма /

"Капе-Хами, .Са ðìà, |M6X " (фРг)

-(72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Й -АЦИЛ-2-ОКСИ-1,3-ДИАМИНОПРОПАНОВ 3 сн — м — к<

К1— - СОИН вЂ” СН вЂ” Ca—

0Н

Изобретение относится к способу получения новых М-ацил-2-окси-1,3-диаминопропанов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения N-ацил-2-окси-1,3-диаминопропанов взаимодействием соответствующих эпихлорв которой R - линейный или разветвленный алкильный радикал, со" держащий от 1 до 20 атомов углерода, линейный или разветвленный алкенильный остаток, содержащий от 2 до

7 атомов углерода, 1,3-пентадиен-1-ильный остаток, циклоалкильный или циклоалкилметиленовый остаток С 7, причем эти остатки содержат в неко" торых случаях в качестве заместителя метил, циклоалкен- или циклоалкенмегидринов с замещенным анилином 1

Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценным

5 эффектом при лечении язв.

Указанная цель достигается тем, что в способе получения И-ацил-2-окси-1,3-диаминопропанов общей формулы

15 тиленовый остаток С т, который в случае необходимостй может быть замещен метильным остатком, адамантильный или адамантилметиленовый остаток, фенилметиленовый остаток, фенилэтиро леновый остаток 3,4-диметоксифенилметиленовый остаток 3,4-диметоксифе-. нилэтиленовый остаток 3,4-метилендиоксифенильный остаток, 3;4-этилендиоксифенильный остаток, 4-фторфенильный, 2-фторфенильный, 2-трифторметил910114

3 фенильный остаток, диметоксифенильный остаток, 2-пиридил-, З-пиридил-, 4-пиридильный остаток, 2-фурил;

R - водород, линейный или разветвленный С13 -алкильный остаток, остаток метоксиэтила;

Р и Rg.- одинаковые или различные и означают водород галоид С

1-3 алкил или С1 у -алкоксил, за исключением того, что R озна- 10 чает 3,4-диметоксифенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил, а R означает водород, метил или этил, один из Rg и R означает 4-хлор, 4-бром, 4-фтор, 4-метил, 4-метокси-остаток или Rg 15 и R означают 3, 4-диметокси-остаток

/; или Р,1 означает 2-фурил, R2-метил, а один из Ry и R -4 хлор-остаток, соединение общей формулы

В,1-СО-NH-CH -Z 11 20 где В.1 имеет указанные выше значения

f означает -CH(OH)CH2 -галоген или СН - СН у о вводят во взаимодействие с анилином общей формулы з

Н-х .Н 4.

z где R<Ä R > и R4 имеют указанные вы" ше значения, в присутствии растворителя при теМператуде от 15 до 150 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В том случае, когда Z имеет значе- З5 ние =СН(ОН)=СН =На1, процесс осуществляют в присутствии кислотосвязующего агента, а именно карбоната калия, карбоната натрия, гидроокиси калия, гидроокиси натрия, 40

Пример 1. К раствору из

39,5 г 2-фенил-5-хлорметилоксазолидина в 150 мл хлороформа и 16 мл пиридина прибавляют при перемешивании по каплям 15,7 г ацетилхлорида при -40 С, 5

Раствору дают нагреться до комнатной температуры, Через 14 ч к смеси прибавляют 100 мл концентрированной соляной кислоты. После интенсивного перемешивания отделенную водную фа" И зу разбавляют водой до двойного объема и насыщают хлористым натрием. Путем экстракции с помощью метиленхлорида получают после сушки и удаления растворителя 19,7l г N-ацетил-2-окси- я

-3-хлор-1-аминопропана в виде масла," которое без дополнительной очистки может обрабатываться далее„

15. г й-ацетип-2-окси-3-хлор-1-аминопропана прибавляют к 6,1 г порошкообразной гидроокиси калия в 200 мл диоксана. После добавления 4,7 г

4-хлоранилина раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

14 ч, затем фильтруют и испаряют в вакууме растворитель. Маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве этанола. После добавления эфира кристаллизуется 8 г Н,1-ацетил-N -(4-хлорфенил) -2-окси-1,3-диаминопропана, т.пл, 123- 124 С.

Пример 2. По примеру 1 14,7 г

N-ацетил-2-окси-3-хлор-1-аминопропана с 4,0 г 4-хлоранилина растворяют в 50 мл изопропанола и перемешивают с 10 мл 30 .-ного водного раствора гидроокиси натрия при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляют толуолом, отделяют органичесую фазу, промывают ее водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования.и выпаривания рас-.ворителя в вакууме получают маслянистый остаток. Этот остаток обрабатывают эфиром, чтобы отделить не вступивший в реакцию 4-хлоранилин. Из смеси этанол/эфир кристаллизуется, как описано в примере 1, 3,0 r Q -ацетил, -М -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диамио нопропана, т. пл. 123-124 .С.

Пример 3. 6,8 г полученного согласно примеру 1 N -ацетил-N -(4Ы

-хлорфенил)-2 окси-1,3-диаминопропана нагревают в 54 мл муравьиной кислоты с 27 мл 36 -ного водного раствора формалина в течение 3 ч на водя- ной бане. Для обработки выливают на лед. Доведенный до щелочной реакции с помощью разбавленного раствора гидроокиси натрия раствор экстрагируют хлороформом. Отделяют органическую фазу, промывают ее водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и выпаривания растворителя в ваку-уме получают маслянистый остаток, который кристаллизуется из смеси этилацетат/эфир. Получают 4,8 г й,1-ацетил-й -метил-М -(4-хлорфенил)-2-окси.2 2.

-1,3-диаминопропана, т.пл. 85-86 С, 1

Пример 4. 3,0 г полученного согласно примеру 1 N -ацетил-N -(42 хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана перемешивают в 45 мл диоксана с 3,7 г бикарбоната натрия в 7,5 мл воды и 4,1 мл диметилсульфата в течение

30 мин при 60 С, Смешивают с 10 мл

910114

10 -ного раствора гидроокиси натрия и выдерживают температуру в течение дальнейших 10 мин. Затем удаляют растворитель в вакууме и вещество обрабатывают хлороформом. После обработки получают 2,0 г N-ацетил-N -метил-й -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана, т.пл. 85-86 С.

Пример 5. Если вводят во взаимодействие 19,8 r 2-фенил-5-хлор- 10 метилоксазолидина соответственно примеру 1 с 14,7 г циклогексилкарбонилхлорида в 8 мл пипиридина и 100 мл хлороформа, то получают после кристаллизации из смеси эфир/петропейный эфир 14,0 г циклогексилкарбонил-2-окси-3-хлор-1-аминопропана, т.пл.9091 С. 4,4 г полученного таким образом амида вводят во взаимодействие соответственно примеру 1 с 2,2 г о анилина в 50 мл диоксана с добавкой

1,3 г гидроокиси калия. Получают

3,0 г N>-циклогексилкарбонил-N -фенил-2-окси- 1,3-диаминопропана, . т.пл. 149- 150 С> кристаллизованного 25 из этанола.

Пример 6. 1 г N-метиланилина нагревают с 2,0 г N-циклогексилкарбонил-2-окси-3-хлор-1-аминопропана в течение 2 ч при t30 С, затем охлаж-зо дают, растворяют в хлороформе и промывают разбавленным водным раствором гидроокиси натрия. После обработки, как указано в примере 1, получают неочищенное масло, которое очищают путем хроматографии на колонне на окиси алюминия стадии активности II c помощью толуолметиленхлорида. Из этилацетата получают 1,4 г N< -циклогексилкарбонил-й -метил-N -. фенип-2-окси-40

1,3 диаминопропана, т.пл. 83-85 С.

Пример 7. 2,2 r N-циклогексилкарбонил-2-окси-3-хлор-1-аминопропана и I,З-N-метиланилина вводят ао вза. имодействие соответственно примеру 5 с 0,7 г гидроокиси калия в 50 мл. диоксана. Из смеси бензоп/петролейный эфир получают 2,3 г N -циклогексйлкарбонил-N -метил"N2-фенил-2"окси2 о 50

-I,3-диаминопропана, т,пл, 83-85 С, Пример 8. Если вводят во вза" имодействие N-циклогексилкарбонил-2-окси-3-хлор-1-аминопропан соответственно примеру 1 с 3-хлор-2-метиланилином, то получают N<-цикло55 гексилкарбонил-Ng- (3-хлор 2-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, т. пл. 123 t-.

Пример 9. 6,0 r N-циклогексилкарбонип-2-окси-3-хлор-1-аминопропана перемешивают в 80 мл эфира с 1,8 порошкообразной гидроокиси калия в течение 18 ч при комнатной температуре. После добавления сульфата натрия раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. При охлаждении выпадает в виде кристаллов 4,5 г й-циклогексилкарбонил-2,3-эпокси-1-аминопропана, т.пл. 73-80 С. 2,5 г полученного таким образом эпоксида нагревают с 1,5 г й-метиланилина и

0,8 г ледяной уксусной кислоты в течени 5 ч при 60 С. Затем реакционную смесь растворяют в хлороформе, промывают водным раствором гидроокиси натрия. Из этилацетата получают 2,6 г й1-циклогексилкарбонил-й-иетил-й2-фенил-2-окси-1,3-диаминопропана в виде кристаллов, т.пл.8385 С ° .Пример 10.- В отличие or примера 9 1,8 г й-циклогексилкарбонил-2,3-эпокси-1-аминопропана с 1,1 г й-метиланилина нагревают при наличии флегмы в 50 мл изопропанола в течение 6 ч.

После удаления растворителя в вакууме получают соответственно примеру 1

6 г кристаллизованного из этилацетата Ng-циклогексилкарбонил-й -метил-N -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана, 2 р т.пл. 83-85 С.

Пример 1l. Соответственно примеру 1 получают из 2-фенил-5-хлорметилоксазолина с 3,4-диметоксифенил-. ацетилхлоридом N-(3,4-диметоксифенилацетил)-3-хлор-2-окси-1-аминопропан, т.пл. 128-130 С. Из него соответст1 венно примеру 9 получают в бензолтетрагидрофуране й-(3,4-диметоксифе-. нилацетил)-2,3-эпокси-1-аминопропан, т,пл. 71-74 С.

5,2 г описанного выше эпоксидного соединения нагревают с 1,2. г уксусной кислоты и 2,9 г й-метил-4-хлоранилина в. течение 5 ч при 60 С. После обработки, как указано в примере 9, получают масло, которое после взаимодействия с п-толуолсульфокислотой и после дигедрирования петролейным эфиром кристаллизуется в виде соли и-толуолсульфокислоты из ацетона, Получают 6,0 г и-толуолсульфоната

N<-(1,3-диметоксифенилацетил)"й„-ме-. тил-й -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана, т.пл. 170-172 С.

7 9101

Пример 12. Соответственно примеру 1 из 9,1 г N-фуроил-2-окси-3-хлор- 1-аминопропана (т.пл. 73о

74 C) с 2,6 г гидроокиси калия в

130 мл тетрагидрофурана получают 7,0 N-фуроил-2,3-эпокси- 1-аминопропан, который без очистки в качестве масла далее вводят во взаимодействие с 4,6 г 3-фторанилина и 2,7 г уксусной кислоты. После обработки по- 10 лучают 4,6 г N -фуроил-N -(3-фтор анилин)-2-окси- 1,3-диаминопропана в виде масла.

Пример 13. 4,5 N<-Фуроил-й вЂ(3-фторанилин)-2-окси-1,3-диаминопропана соответственно примеру 3 нагревают в 3 1 мл муравьиной кислоты с 15,5 мл 361-ного водного раствора формалина в течение 3 ч на водяной бане и обрабатывают. Получают 2,2 г 20 и -фуроил-М2-метил-й -(3-фторфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана, т.пл.8688 С, в виде кристаллов из смеси изопропанол/эфир.

Пример 14 К раствору 15 0 г 25

2-Фенил-5-хлорметилоксазолидина в

200 мл хлороформа и 6 мл пиридина о при -40 С и при перемешивании прикапывают 15,2 r 3,4-диметоксибензоилхло" рида в 40 мл хлороформа. Раствор на- щ гревают до комнатной температуры.

По истечении 14 ч добавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты, фазы хорошо перемешивают в течение

10 мин и разделяют. Отделенную вод35 ную фазу разбавляют в два раза водой и насыщают поваренной солью. Путем экстракции хлороформом получают после высушивания и удаления растворителя 15,0 г N-(3,4-диметоксибензоил)-3-хлор-2-окси-1-аминопропана в ви" де масла, который без дальнейшей очистки может вводиться во взаимодействие далее. Кристаллизованное из

cMBcvI этанола с толуолом вещество

45 плавится при 104-106 С.

К 1„8 г тонко измельченного гидрата окиси калия в 160 мл диоксана добавляют 8,2 г полученного вещества и 4,0 r 2-хлоранилина. После пере- о мешивания в течение 14 ч при комнатной температуре и фильтрования раствор вакуумируют, оставшийся остаток обрабатывают хлороформом и промывают водой. После высушивания и удаления 55 растворителя получают 5,1 r Nq-(3,4- "

-диметоксибензоил)-N<-(2-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана в виде маслянистого остатка, который кристаллизуется из ацетона, т.пл. 114116 С.

П р и r. е р 15 3 5 г й-(3,4-диметоксибензоил)-2-окси-3-хпор-1-пропиламина в 250 мл бензола перемешивают с 0,8 г тонко измельченной гидроокиси калия в течение 16 ч при комнатной температуре. Раствор фильтруют и вакуумируют. После кристаллизации из толуола получают 2,5 г

N-(3,4-диметоксибензоил)-2,3-эпокси-1-аминопропана, т.пл.108-111 С. Добавляют 4-бром-н-пропиланилин, растворенную затем в хлороформе реакционную смесь промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют.

После удаления растворителя получают

2,6 г маслянистого N -(3 4-диметоксибензоил)-N -пропил-й -(4-бромфенил)Д

-2-окси-1,3-диаминопропана, кристаллизованного из смеси ацетона с петролейным эфиром, т.пл, 126- 128 С.

Пример 1б . 4,2 г N-(3-хлор-2-оксипропил)-3,4-диметоксибензамида в 75 мл диоксана перемешивают в течение б ч при 30"40 С с 3,0 г 2-бром-" анилина и 1,0 r порошкообразной гидроокиси калия, Отфильтрованный раствор вакуумируют и оставшееся неочищенное масло фильтруют через окись алюминия стадии активности II c помощью смеси хлороформа с этилацетатом. 2,7 г N< -(3,4-диметоксибензоил)-И -2-бромфенил-2-окси- 1,3-диаминопропана кристаллизуется из смеси ацетона а петролейным эфиром, т.пл.114116 С.

П р и.м е р 17. 4,1 г и -(3,4-диметоксибензоил)-М -фенил-2-окси-1, 3-диаминопропана в 19 мл муравьиной кислоты и 10 мм 3б3-ного водного раствора формалина нагревают в течение 3 ч на водяной бане. Смешанный затем со льдом реакционный раствор подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия и вещество выделяют из хлороформа. 3,3 r N -(3,4-диметоксибензоил)-й -метил-N -фенилй

-2-окси-1„3-диаминопропана кристаллизуется из эт Ьацетата, т,пл.141142 С.

Пример 18. 3,4 г N -(3,4-диметоксибензоил) -Ng-фенил-2-окси- 1,3-диаминопропана растворяют в

60 мл диоксана, смешивают с 2,5 г бикарбоната натрия в 5 мл воды и после добавления 2,7 мл диметилсуль25

91 1 фата нагревают в течение 0,5 ч при

60-70 С. Затем раствор перемешивают с 60 мл 15 „-ного раствора гидроокиси натрия, удаляют растворитель в вакууме и выделяют вещество из хлороформа. Получают 2,0 г М,1-(3,4-диметоксибензоил)-N -метил-М -фенилй

-2-окси-1,3-диаминопропана, т.пл. 141142 С, Пример 19. Согласно примеру 1о

14 5,6 г N- (3-хлор-2-оксипропил)-3,4-диметоксибензамида вводят во взаимодействие .с 1,2 r гидроокиси калия и 2 r анилина в 350 мл бензола. 3,1 г выделенного N<-(3,4-ди- 15 метоксибензоил)-М -фенил-2-окси2

- 1,3 диаминопропана в виде неочищенного масла согласно примеру 15 в

30 мл диоксана вводят во взаимодей" ствие с 4,1 мл диэтилсульфата и 2о

2,7 r бикарбоната натрия в 5,6 мл воды. Получают 1,3 г N -(3,4-диметоксибензоил)-N< -этил-М -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана, который кристаллизуется из этилацетата, т.пл. 143-145 С.

Пример 20. 2,4 г М-(2 3-эпоксипропил)-3,4-диметоксибензамида и

1,2 г М-метиланилина в 30 мл толуола кипятят с обратным холодильни- зо ком в течение 5 ч. Затем реакционный раствор концентрируют в вакууме досуха и оставшийся остаток фильтруют через окись алюминия стадии активности Il с помощью смеси хлороформа с зз толуолом. Получают 2,2 г N (3,4"äèметоксибензоил)-N -метил-М -фенил-22 3

-окси-1,3-диаминопропана, кристаллизованного из смеси ацетона с петролейным эфиром, т.пл. 141-143 С.

Пример 21. Согласно примеру 15 14,5 r N-(3,4-метилендиоксибензоил)-2-окси-3-хлор-1-аминопропана с т.пл. 128-130 С вводят во вза- ,имодействие с 3,5 г гидроокиси калия в 600 мл бензола. Реакционный раствор затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. .Из концентрированного раствора получают 10,5 г N-(3,4-метилендиоксибензоил)-2,3-эпокси-1-аминопропана, т.пл. 117- 119"С. 2,2 г полученного эпоксида вместе с 1,5 r 4-хлор-N"ìåтиланилина и 1 мл ледяной уксусной кислоты нагревают в течение 6 ч при

60 С. После обработкй согласно приме-, ру 15 получают 2,0 r N -(3,4-метилендиоксибензоил)-Мгметил-Ng-(4-хлор14 10 фенил)-2-окси-1,3-диаминопропана, т.пл. 140-143 С, кристаллизованного из смеси хлористого метилена с эфиром, Пример 22, Согласно примеру 15 из N-(?,3-эпоксипропил)-4-метилендиоксибензамида и 4-хлоранилина получают 3,4-метилендиоксибензоил—

-М -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана, т.пл. 158-160 С.

Пример 23. Согласно примеру

17 9,8 г М,1- (3,4-метилендиоксибензоил)-М, -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана превращают в 54 мл муравьиной кислоты и 27 мл 36 -ного формалина. Выделенное вещество кристаллизуется из смеси хлористого метилена с эфиром. Получают 1 г Ng-(3,4-метилендиоксибензоил)-N -метил-(4Z

-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана т.пл. 140-143 С.

Пример 24. Согласно примерам

14-23 из М2-диметоксибензоил-(3,4-метилендиоксибензоил) или (3,4-этилендиоксибензоил)-3-хлор-2-окси-1-аминопропанов, получают соответствующие N-ацил-2-окси-N -фенил-1,3-диаминопропаны или N-ацил-2-окси-N -алкил-М -фенилдиаминопропаны, причем при известных условиях названные первыми ацильные соединения можно алкилировать.

Пример 25, Если 2-хлорметил-5-фенилоксазолидин согласно примеру

14 вводят во взаимодействие с 2-фторбензоилхлоридом, то получают М-(3-хлор-2-оксипропил)-2-фторбензамид т.пл. 77-78 C. 3,9 г полученного вещества согласно примеру 14 вводят во взаимодействие с 2,0 г N-пропиланилина и 1,0 г гидроокиси калия в 50 мл диоксана и обрабатывают. Получают

1,9 г N --(2-фторбензоил)-М -пропил-М -фенил-2-окси-1,3 диаминопропана, т.пл. 96-97 С, кристаллизованного из смеси изопропанола с циклогексаном.

Пример 26. Согласно примеру

15 2,3 г М-(3-хлор-2-оксипропил)-2-фторбензамида вводят во взаимодействие с гидроокисью калия с получением М-(2,3-эпоксипропил)-2-фторбензамида. Полученное масло без очистки вместе с 1,1 г М-пропиланилина в

50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После удаления растворителя из изопропанола с циклогексаном кристаллизуется 1,6 r

Nq-(2-фторбензоил)-М -пропил М -фе"

12

11 9101 нил-2-окси-3-окси-1,3-диаминопропана, т.пл. 96-97 С.

Пример 27. Согласно примеру

25 при взаимодействии й-(3-хлор-2оксипропил)-2-фторбензамила с анили5 ном получают Ng-(2-фторбензоил)-N

-фенил-2-окси-1,3-диаминопропан в виде масла.

Пример 28. 2,9 г N<" (2-фторбензоил) -Ng" ôåíèë-2-окси-1, 3-диамино- ð пропана в 15 мл диоксана с 3,0 r бикарбоната натрия в 6 мл воды и 4,4 мл диэтилсульфата нагревают в течение

30 мин при 60 С. После обработки согласно примеру 19 получают 1,5 г м1-.(2-Фтообенеоип)-и -етип-N -фенип2 2

-окси-1,3-диаминопропана, т.пл.8485 С, кристаллизованного из смеси изопропанола с циклогексаном .

Пример 29. Согласно примерам 25-28 из соответствующих й, -{2-фторбензоил)-й2-(4-фторбензоил) или Ng (2-трифторметилбензоил)-3-хлор-2-окси-1,3-диаминопропанов получают соответствующие й-ацилN2-фенил-2-окси-1,3-диаминопропаны или й,1-ацил-й2-алкил-N>-фенил-2-окси-1,3-диаминопропаны, причем первые при известных условиях могут алкилироваться.

Пример 30. Если 2-хлорметилфенилоксазолидин согласно примеру 14 вводят so взаимодействие с хлорангидридом 2-фуранкарбоновой кислоты, то получают й-фуроил-3-хлор-2-окси- 1-аминопропан, т.пл. 73-74 С.

Согласно примеру 15 из 20,4 г описан" ного выше соединения в 300 мл тетрагидрофурана с 6,0 г гидроокиси калия получают 10 r амида й-(2,3-эпоксипропил)-фуран-2-карбоновой кисло4р ты в виде масла. 8,2 r полученного вещества вводят во взаимодействие с

3,2 мл ледяной уксусной кислоты и

8,2 г 4-броманилина и обрабатывают согласно примеру 15. Из неочищенного

45 масла при растирании с эфиром кристаллизуется 6,0 r Ng-фуроил-й2-(4-бромфенил)-2-окси- 1,3-диаминопропана из смеси этилацетата с петролейным эфиром, т.пл. 132-133 С.

Пример 31. 4,8 г tl -фуроил-N -(4-бромфенил)-2-окси-l,3-диаминопропанола в 27,0 мл муравьиной кислоты и 13,5 мл 364-ного раствора формалина нагревают в течение 3,5 ч на водяной бане. Вылитую на лед реакционную смесь обрабатывают согласно примеру 17. Получают 3,3 r кристаллизованного из изопропанола N "фуроилг1 ме™л-й - (4-бРомфенил) -"-окси-1, 3-диаминопропана, т. пл. 106-107or

Пример 32. Согласно примерам 30 и 31 из й-фуроил-3-хлор-2-окси- 1,3-диаминопропанов получают соответствующие N -фуроил-й -алкилД

-й -фенил-2-окси- 1,3-диаминопропаны или N< -фуроил-й,2-фенил-2-окси- 1,3-диаминопропаны, причем первые при известных условиях могут алкилироваться.

Температуры плавления полученных новых соединений приведены в табл, 1-3.

Новые соединения обладают ярко выраженной непосредственно подавляющей язвы активностью при хорошем терапевтическом спектре без влияния на .секрецию желудка. Их использование восстанавливает нарушенное заболеванием физиологическое равновесие в слизистой оболочке.

Описание фармакологических методов исследования.

Острая токсичность.

Острая семидневная токсичность определяется после одноразового введения перорально натощак белой мыши

NHP i Расчет значений ЛД о осуществляется через EDV путем Probit=. àíàлиза (Cava111-Sforra L., Fischer

Qustav-Ver1ag. Stuttgart, f964, S.153).

Испытание на вызванной индометационной язве у крысы.

Испытание проводят. модифицированно по О.Jahn u R.W.Adrian (Arzheim

Forsh Drug-Res,, 1969 19, S 36) °

Испытуемое вещество вводят минимально 6 самцам крыс весом по 170200 r в объеме 0,5 мл суспензионной среды (100 r веса животного)перорально. Животные контрольной группы получают соответствующий объем суспензионной среды. Спустя час после введения крысам вводят перорально 20 мг/кг индометацина в 0,5 мл суспензионной среды (100 г веса животного) для того, чтобы вызвать образование язвы.

Животных умерщвляют спустя 24 ч после введения индометацина.

Оценку проводят видоизмененно по

О .Nunchow(Arzheim Forseh trug-Res.

1954, 4, S. 341-344). Рассчитывают среднее значение и стандартное отклонение числа язв и затем определяют подавляющее действие испытуемого и

910114

Соединение й1 -(2,3-диметоксибенэоил -N<-метил-М -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-дйаминопропан

96-97

N1-(2,4-диметоксибенэоил)-й -метил"й—

-(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-дйаминопройан

132-134 и -(3,5-диметоксибензоил)-N<-метил-N †(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан

128- 130 й,1-(3,4-диметоксибенэоил)-N<-метил-й-(4-изопропилфенил)-2-окси-1,3-диамийопропан

107-108

N †(3,4-диметоксибензоил)-N "ìåòèë-й—

-(3,4-дихлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан

138-142

Ng-(3,4-диметоксибензоип)-N -изопропилфенил-2-окси-1,3-диаминопропан

103-104 й,1-(3,4-этилендиоксибеноил)"Ny"метил-(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан

186-187 й1-(2,6-диметоксибензоил)-Ny-метил-(4-хлорфенил)-2-окси-1,3,-диаминопропан

140-142 стандартного веществ в процентах по отношению к контролю.

Действие на желудочную секрецию находящихся под наркозом крыс иэ/ (мерение рН ).

Для изучения действия вещества на желудочную секрецию используется модифицированная методика испытания по

M.N, Chosh и Н.О.Shild.(Brit.J.Phermacol, 1958, 13 54).Исследование проводят на находящихся под наркозом самцах крыс весом по 200-230 г.

Для этого желудки. крыс через кардинальный и пилорический катетер перфондируют 1 мл/мин н.4000 раствора гидроокиси натрия. рН перфузата, который выходит из желудка через пилорический катетер, измеряют с помощью одностержневых измерительных цепей и непрерывно регистрируют. Для определения контрольного значения по истечении предварительных 20 мин осуществляют введение внутрибрюшиннс

10 мг/кг ацетилхолина. Контрольное значение устанавливается равным 100., После достижения снова исходной основы вводят интрадуоденально испытуемое вещество.Для оценки с помощью правила Симпсона определяют численное ,значение межгалловых поверхностей

F1Gchen-Integral. Подавление секреции определяется из разниць1 между поверхностями до и после введения вещества. Например, исследуются следующие новые соединения по описанным методам:

1) й(-(3,4-диметоксибензоил)-N †(2-хлорфенил-?-окси-l,3-диамино, пропан;

10 2) й,1-(3,4-диметоксибенэоил-N -метил-N<-(3,4-дихлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан;

3) й,1-(3,4-диметоксибензоил)-N -пропил-й -(4-хлорфенил)-2-окси-t,315 диаминопропан;

4) й,1-(2-фторбензоил)-й -метил- Ng.(3,4-дихлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан;

5) й,1"фуроил"й -метил-Ng-(4-изопро20 пилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, B качестве стандартных веществ используют

6) Атропинсульфат;

7) Sucus lignirital.

2s Результаты исследований приведены в табл,4.

Из полученных данных следует, что вещества, пдлученные по предлагаемому способу при отсутствующем подавлении желудочной секреции обладают хорошим противоязвенным действием.

Т а б л и ц а 1

910114

122-125

96-100

158-163

99 101

МЛ-(3,4-диметоксибензоил)-й -метил-N -(3-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан

155-159

Таблица 2

Т.пл,, С

Соединение

79-81

90-94

74-76

81-83

100

101-102

142-143

94-96

96-97

96-98

88-89 и -(3,4-диметоксибензоил)-йд-(2-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан йЛ-(3 4-диметоксибенэоил)-N -(3-метилфенил -2-окси-1,3-диаминопропан

N -(3,4-диметоксибенэоил)-И -(3-хлор-2-метилфенил)-2-окси 1,3-диаминопропангидрохлорид

N -(3,4-диметоксибензоил)-N -(2,6-диметилфенил)-2-окси- 1,3-диаминопропан й„ -(2-фторбензоил)-N2-(2-хлорфенил)"2-окси-1,3-диаминопропан йЛ-(2-фторбензоил)-N>-(2-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан

Ng †(2-фторбенэоил)-N -(3-метилфенил)-22

-окси- 1,3-диаминопропан йЛ-(2-фторбензоил)-Nz-ìåòèë-Nz (4-изопропилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан

N †(2-фторбенэоил)-Nz-метил-N>-(3,4-дихлорфенил)-2-окси- 1,3-диаминойропан

М,1-(2-фторбензоил)-N -изопропил-й -фенилг 2.

-2-окси-1-диаминопропан

N - (4-фторбензоил) -N2-метил" N - (4-изопроЛ 2. пилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан

N ""(4-фторбенэоил)-й -этил-й -фенил-2 .?.

-окси- 1,3-диаминопропан

N -(4-фторбензоил)-й2-пропил-N -фенил-21 2. . -окси-1, 3-диаминопропан йЛ-(2-трифторметилбензоил)-й -метил"й -Фенил-2-окси- 1,3-диаминопропан й1-(2-трифторметилбензоил)-й "метил-й -(4-фторфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан

16

Продолжение табл. 1

910114

Таблица 3

Т.пл. С

Соединение

Й.1-фуроил-.N †(4-хлорфенил)-2-оксиЯ

-1,3-диаминопропан

125-127

Ny-фуроил-М - (4-метоксифенил) -2-окси

-1, 3-диаминоп ропан

113-116

N -фуроил-N<-метил-N -(4"фторфенил}-2-окси-1,3-диаминопропан

Масло

Ng-фуроил-Н -метил-N>-(4-метилфенил)-2-окси- 1,З-.диаминопропан

87-88 й,1-фуроил-N -метил-М -(4-изопропилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан

112-113

М -фуроил-NZ-этил"М -фенил-2-окси2.

-1 3-диаминопропан

81-82

14 -фуроил-М2-пропил-М - (4-хлорфенил) -2-окси-l 3-диаминопропан

104-105

Ng-фуроил-М -изопропил-N2-фенил-2-окси-1,3-диаминопропан

89-90

Таблица

ЛД перорально, мг/кг

Веще ство

Доза перорально, мг/кг

Подавление, о, Доза перорально, мг/кг

Подавление, o

300

300

34

300

300

300

0,5 интраперитонеально

100

12

7 10000

300

150

1 6700

2 6810

3 6810

4 1470

5 1470

6 721

Язва, вызванная индометацином

Подавление желудочной секреции

Формула изобретения

910114 20

2-трифторметилфенил, а Кдозначает водород, метил или этил, один из

Rg и йд означает 4-хлор, 4-бром, 4-фтор, 4-метил, 4-метокси" остаток или и и и означают 3,4-диметокси-остаток, или й.1 означает 2-фурил, R -метил, а один из R и Р44-хлор-остаток, в которой Й,1 - линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 20 атомов углерода, линейный или разветвленный алкенильный остаток, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, 1,3-пентадиен-l-ильный остаток, циклоалкильный или циклоалкилметиленовый остаток С >, причем эти остатки содержат в некоторых случаях в качестве заместителя метил, циклоалкен- или циклоалкенметиленовый остаток С -1, который в случае необходимости может быть замещен ме" тильным остатком, адамантильный или адамантилметиленовый остаток, фенилметиленовый остаток, фенилэтиленовый остаток, 3,4-диметоксифенилметиленовый остаток, 3,4-диметоксифенилэтиленовый остаток, 3,4-метилендиоцсифенильный остаток, 3,4-этилендиоксифениль- ный остаток, 4-фторфенильный, 2-фторфенильный, 2-трифторметилфенильный остаток, диметоксифенильный остаток, 2-пиридил-, З-пиридил-, 4-пиридильный остаток, 2-фурил;

Rg -водород, линейный или развет-вленный С,1, - алкильный остаток, 35 остаток метоксиэтила;

R и R y- одинаковые или различные и означают водород, галоид, С алкил или C y -алкоксил, за исключением того, что Ry озна- <В чает 3„4-диметоксифенил, 2-фторфенил, 1О отличающийся тем, что соединение общей формулы II й.1- СО -NH-СН -Е, где Р,1 имеет указанные выше значения, Z - =СН{ОН)=СН вЂ”вЂ” На1 или =CH — СК.2

15,l

О вводят во взаимодействие с анилином общей формулы III

/ Н3 з

Составитель И.Андрианова

Редактор " ° Михеева Техред М.Рейвес Корректор Г решетник

Заказ 916/78 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета .СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж"35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения М-ацил-2-окси"

-1,3-диаминопропанов общей формулы где R, R g и Р имеют указанные выше значения, в присутствии растворителя при температуре от 15 до 150ОС с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.l, о т л и ч а К щ и и с я тем, что, в том случае когда Z имеет значение =СН {ОН)=СН =Ha I, процесс осуществляют в присутствии

) кислотосвязующего агента, а именно карбоната калия, карбоната натрия, гидроокиси калия, гидроокиси натрия.

Источники информацйи, принятые во внимание при экспертизе

1. 8ыложенная заявка ФРГ

222 1558, кл. 12 р 10,01, 1973.