Способ получения ангидратной кристаллической формы n-2-(6- метокси)бензтиазолил-n -фенилмочевины

Авторы патента:

ЛЬЮИС КРИСТОФЕР ЛАППАС

ЛЕСЛИ ДЖОН ЛОРЕНЦ

ДЖЕЙМС ГОВАРД ВАЙКЛ

C07D277/80 - с атомом азота

A61P37 - Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний

A61P31/06 - для лечения туберкулеза

A61K31/428 - конденсированные с карбоциклическими кольцами

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 080280 (21)2877902/23-04 (23) Приоритет - (32) 090279

Союз Советскик

Сощнаинстическна

Респубики (ii)900811 (Ы) «1. ФСл.

С 07 0 277/80//

А 61 K 31/425

Гоеударственный коми; т

СССР но делам иэобретений и открытий (31) 10553 (33) США

I (63) УЯЙ 547.789.

6.07(088.8) Опубликовано 2301.82.Бюллетень ЭЙ 3

Лата опубликования описания 230182!

J (72) Автори

Иностранцы

@ Еиия Льюис КРистофеР Лаппас, Лесли Джон ЛоРенЦ и Джеймс Говард Вайкл (США) Иностранная фирма Зли Лилли Энд Компани (США) P3) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНГИДРАТНОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ

N-2-(б-МЕТОКСИ)-БЕНЗТИАЗОЛИЛ вЂ” И -ФЕНИЛМОЧЕВИНЫ

Изобретение относится к способу получения новой ангидратной кристал- лической формы И-2-(б-метокси-бенэтиазолил-И -фенилмочевины (форма IV), имеющей следующую рентгенограмму порошка при исследовании с использованием медного излучения, Л =1,5418, где Й представляет собой межплоскостные расстояния, а 1/1„ вЂ” относительные интенсивности: 10

Величина Й, А 1/1z

15,88 100

8,38 4

5,64 24

5,24 64 15

4,98 8

4,75 б

4,48 7

4,29 4

4,03 4 ЯО

3,74 3 .3,63 43

3,53 78

3,46 43

3,35 29 25

3,23 14

3,10 6

2,75 11

2,60 4

2,38 4

2,16 8

1,99 2

1,85 1

I,82 1 которая может найти применение в медицине в качестве имунного регулятора, в частности для лечения l oæíîòóберкулеэного зритематоза.

Известен способ получения ангидратной AopMbI N-2-(б-метокси)-бензтиазолил-N -фенилмочевины (форма I), который заключается в том, что

2-амина-б-метоксибенз=иаэол подвергают взаимодействию с фенилиэоцианатом с последующей кристаллизацией полученного таким образом целевого продукта иэ ацетона (1).

Однако эти волокнообразные ангидрийные кристаллы (форма I), помимо того, что они несут в себе мутагенную примесь, являются громоздкими, электростатическими, н нх трудно измельчать, заполнять в капсулы,или преобразовывать в какие-либо другие формы.

Цель изобретения вЂ” получение новой ангидратной кристаллической форI мы N-2-(6-метокси)-бензтиаэолил-Nâ€”

-фенилмочевины (форма IV), свободной, от мутагенных примесей, раслиряюшей

900811 арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения ангидратной, кристаллической формы И-2-(6-метокси)-бенэ- тиазолил-N "фенилмочевнны (форма IV), 5 заключающимся в том, что моногидрат.вЂ” ную кристаллическую Форму N-2-(6-меToKcH)-бензтиазолил-й -фенилмочевины (форма IXI) подвергают Реакции дегидратации при нагревании. 10

При этом, нагревание ведут, zzpe11» почтительно, при 80 С в вакууме в те" чение 4 ч. ионогидрат и-2-(6-метокси)-бенз- 15 тиазолил-N -фенйлмоЧввины (форма III) медленно теряет воду при стоянии при комнатной температуре в атмосфере с менее, чем 30%-ной относительной влажностью, давая аигидрат (Форма IV) >0. нагревание при около 80 С в вакууме в течение примерно 4 ч полностью завершает превращение Формы III в форму IV. Перекристаллизация ангидрата из смеси вода-ацетон или другого 5 частично водного растворителя, такого как тетрагидрофуран, дает кристаллы моногидрата (форме III).

Форму IIX (исходный материал) при-, готавливают из формы I растворением последней в подходящем растворителе, 30 таком как тетрагидрофуран и добавле- нием воды. Превращение может протекать при комнатной температуре.

Ангидрат (форма XV) является сво" бодным от мутагена, 2-амино-6-меток- 35 сибензтиазола (8 ч/млн). Новый ангид" рат (Форма IV) является не только стабильным, но имеет также более высокий объемный вес, на одну третьболее высокий, чем исходный ангидрат 40 (форма I) и является незлектростатическим и более свободно текучим. Он является легко измельчаемым, преобразуемым в готовые формы, а также легко загружается в капсулы. 45

Формула изобретения о т л к ч а ю шийся тем, что моногндратную кристаллическую форму

N-2-(6-метоксй)-бейзтиазолил-N-феннлмочевнны подвергают реакции дегидратации с помощью нагревания.

Приготовление исходного вещества.

Пример 1. 2 r N-2-(6-метокси)-бензтиазолил-Б -Фенилмочевины (френтизола) (форма I) растворяют э 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при перемешивании при комнатной темпера туре. Прн энергичном перемешивании добавляют 120 мл воды. Моногидрат

Френтнзола (ФОрма IIX) кристалли уют иэ раствора и фильтруют.

Пример 2. 51 г френтиэола

Фсрмы I смешивают с образованием шлама с 1 л ТГФ в 5 л трехгорлой колбе

М ртона снабженной мешалкой, кондено

60 сатором и капельной воронйой. Шлем нагревают до температуры дефлегмации и выдерживают при этой температуре в течение одной минуты для обеспечения полного растворения Френтизола.

При энергичном перемешиванин быстро 65 добавляют 3 л воды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, при этом.в течение этого периода времени моногидрат

Френтизола (форма III) Кристаллизуется. Раствор Фильтруют (температура

30 С),:и осадок на Фильтре проьатают эфиром. Кристаллы сушат на воздухе, выход 51,6 г.

Кристаллический моногидрат френтиэола содержит от 7 до 10 ч/млн 2-амино-6-метокснбензтиазола что говорит о снижении его количества по сравнению с примерно 1300 ч/млн в кристаллах ангидрата формы I.

Конечный продукт.

П р и м e p 3. 51,6 г моногидрата френтизола (Форма III), полученного в примере 2, нагревают при 80 С в вакууме в течение 4 ч, давая ангидРат,френтизола с количественным выходом (форма IV).

1. Способ получения ангидратной кристаллической Формы й2-(6-метокси)-бенэтиаэолил-N -Фенилмочевины, которая имеет следующую рентгенограмму порошка нри исследовании с использованием медного излучения, Х1,5418, где Й представляет собой

Межплоскостные расстояния и 1/1z относительные интенсивности !

Величина Й, А 1/11

15,88 100

8,38 4

5,64 24

5,24 64

4 9S 8

4,75 6 4, 48 7

4,29 4

4,03 4

3,74 3

3,63 43