@ -эфиры @ -оксотиогидроксимовых кислот,в качестве антидотов фосфорорганических соединений

Авторы патента:

A61K31/21 - сложные эфиры, например нитроглицерин, селеноцианаты

A61K31/10 - сульфиды; сульфоксиды; сульфоны

S-эфиры оС-оксотиогидроксимовых кислот формулы I: О NOH B-i-c-sCHiCHjlNfKiljX где R метил , фенил или п-бром(ренил Ri этил и X - отсутствует или НС1«, или R трет-бутил , п-этилфенил, п-метоксифенил или тиенил, R-i этил и X - НС1; или R п-бромфенил , R ;-- этил и или R г фенил или п-бромфенил, пропил , и X - НС1; или R - метил или трет-бутйл, группа - N(Ri)2 - пиперидил и X - отсутствует или НС1, в качестве антидотов фосфорорганичес- § ких соединений.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„8928 6

Зсю С 07 С 149/14; А 61 K 31/10

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

"- а

К АВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2915740/23-04 ,(22) 04.02.80

;(46) 23.09.83. Бюл. V 35 (72) В.E.Êðèeåí÷óê и Г.Н,Бахишев (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт гигиены и токсикологии пестицидов, полимерных и,пластических масс ,53) 547.279(088.8) (56) 1.. Авторское свидетельство СССР и 287931, кл. С 07 С 153/07, 19.06.69. (54)..$-ЭФИРЫ оС -ОКСОТИОГИДРОКСИИОВЫХ

КИСЛОТ, В КАЧЕСТВЕ АНТИДОТОВ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (57) S-эфиры сС -оксотиогидроксимовых кислот формулы I:

0 МОК

1 .

R-с-с вЂ” 8-сн,сВ (В,), х где R - метил, фенил или п-бромфенил, R< - этил и Х - отсутствует или НС1; или Я - трет-бутил, п-этилфенил, и-метоксифенил или тиенил, R " этил и Х - HCl; или R - n"áðîìôåíèë,R „ - этил и ХН Ро..; или R ;" фенил или п-бромфенил, R пропил, и Х - НС1; или

R вЂ” метил или трет-бутил, rpynna

М(Й )2 - пиперидил и Х - отсутствует или НС1, в. качестве антидотов фосфорорганичес- 9 ких Соединений.

76 а живой организм. Аналогично получают гидрохлориды

Цель достигается яовыыи соедине- других тиогидроксимовых эфиров иями формулы 1, которые могут быть (табл. 1.)

:Таблиц а О ВОН, Зэфиры О «ОксОтиОГидрОксимовых кисл9т и 0

- 8- - -5-CH cH M(3 ), х

Т.пл., С (растворитель) Найдено, 3 й„ или Х Выход, N(R3)2

42,75 7,55 С1-13,86 12,55

24 0

49,43 8,61 С11" «50

1 8Я28

Изобретение относится к новым ñîединениям - S-эфирам А-оксотиогидроксимовых кислоты формулы

О ИОН

II 11 5

Я-с- с- S-сн,ск,м(,1, у где и " метил, фенил и п-бромфенил, Й.1 - этил, и Х - отсутствует или НС» или и - трет-бутил, п-зтилфенил, n"ìåòîêñèôåHèë или тиенил, Я„ -этил и Х - НС1; или

R " A-бромФенил, й„-зтил и Х-Н, SQ+ или Й - фенил или п-бромфенил, Й„" пропил, и Х - НС1; или

R - метил или трет-бутил, группа . Ю(В„)2 - пиперидил, и Х - .отсутствует или НС1, " которые проявляют антидотное действие и могут быть использованы при отраврений фосфорорганическими соединениями.

В литературе описаны близкие по структуре к описываемым соединения иэ класса тиогидроксимовых кислот, например S-эфиры тиогидроксимовых кислот .Формулы

В- с-в-с,Н„Ю В,), ОН .. зо где Й.- низкий алкил, арил или га- лоидарил, R< " низшии алкил, которые проявляют биологическую активность, в частности антидотную !. 1 ) .

Сведения о соединениях Формулы 35 относящихся к классу S»эфиров о»"оксотиогидроксимовых кислот и обладающих антидотным действием, в литературе отсутствуют.

Целью изобретения является расеи-,е рение арсенала средств воздействия н метил этил НС! 44,3 I55-I57 (ацетонизопропан Ол) использованы в качестве антидотов фосфорорганических соединений, Новые S-эфиры 4 -оксотиогидроксимовых кислот Формулы I получают взаимодействием соответствующих гидроксимоилхлоридов с И-замещенными аминотиолами в органическом растворителе, например, метаноле, с последующим выделением целевого продукта в виде гидрохлорйда, либо переводят

8 свободное основание, либо в другую соль.

Il р и м е р 1. Гидрохлорид

S-диэтиламиноэтилового эфира 2-оксо-2-Фенилэтан"1-.тиогидроксимовой кислоты.

3,66 г (0,02 моль.)oC-хлор-сЬизонитроэоацетофенона растворяют в 10 мл метанола и при охлаждении водой по каплям прибавляют 2,66 г (0,02 моль, 3,04 мп ) 2-диэтиламиноэтантиола. К раствору прибавляют 15 мл дизтилового эфира и 6 мл петролейного эфира.

В осадок отделяется вязкая масса, которая до следующего дня закристалли- . зовалась в испарителе холодильника.

Комок растирают палочкой, осадок отФильтровывают, промывают эфиром, сушат в вакуум-зксикаторе. Белый мелкокристаллический порошок, выход

5,47 r (86,53), т.пл. 119»120 С, После перекристаллизации из смеси хлороформ-спирт (15:1), с последующим . добавлением петролейного эфира, т. пл . 123-124 С.

Найдено, Ф: С 53,30; H 6,65;

Сl 11,50; S 10,08 .

С Н М 0 S HCI Вычислено, В: С 53,08! Н 6,67;

С1 11,19; S 10,12.

»»»»»»»»»»&»» »»»»»»»»»»»» В

C Н Cl или Br S

«»»

892876 .Т.пл,, 0С (растворитель) К, или

"("<)2

Найдено, Ф н 1 с ) C l или Br 5

«»а

«««

НС1 36,5 144-146 45,32 (ацетонизопропанол) 50,0 85-89 (петрол. 53,64 эф.-четыреххл. угл.) метил пипери дил

7,14 С1 13127 12 0

13111

8,40

l1»

«11»

48, 38 8, 34 С1»11,98 10,84

HC l 29,6 150»153 (ацетонизопропэнол) т,рет,бутил этил

10,09

50,48 8,13 С1-11,15

НС1 35,0 185-188 (ацетонэтанол) Ииперидил

32,8 184-185 (вода) 11,33

57,55 8,83

« l1»

«1l»

НС1 80,0 164-166 (вода) 42,44 5,29 С1-8,86

8,01 и "бром этил фенил

47,39 5,57 Вг-22,27 8,95

45,38 5,93 С1-8,13 7,46

64,0 99,5-101 пропил НС1 72,5 154»156 (хлороформспирт) «11»

55,82 7,22 С1-10,33 9 07

НС1 58,0 фенил

116-118 (изопропа" нов-эфир) 127-129 (изопропанол) НС1 86,0

52,12 6 72 С1-9,86

8,92 и мет этил оксифенил и-этил- -«l1» фенил

НС1 28,4

56,12 6,95 С1-10,42 9,43

137-139 (вода).

НС1 85,0 тиенил

122-124 (изопро- панол) 44,97 6,28 С1-11,22 20,30

Продолжение табл, .1

° 1»««««« «

8ычислено; ь

С1 или Br Брутто-формула

12,58

С1-13 92

14,68

С НМЦ202 НС1

12,02

С I -13,29 ме™л ГуК, 8М 2025 НС1

«1 l« Cg К18Н2025

42,43 7,52

49,51 8,31

45,02 7,18

Продолжение табл.1

892876

Продолжение табл. !

Брутто-формула

С Н

13,40

53 64 8,40

48,55 8,48

50,55 8,16

57,32 8,88

42,49 5 09 метил С Н М О S

10 18 2 2 третбутил

10,80

10,38

С1-11,91}

С! 11,48

С Н и О 5 НС1

С13,4М2 2 а

11,77

С„,!1„»Р2

С14Н1уВгМ20 Я НС и-бромфенил

8,10

С -8,96

Br-19,95

Br-22,23

8,92

Н ВгНР Б 46,78 5,32

С 6Н23ВгМ202 НС1 45,35 5 7

16 23

7,56

18,86-Вг

С1-8,36

55,72 7 30

51,94 6,68

55771 7,30

44,64 5,93

С1-10,28

С1-10,22

С1-10,28

С -10,98

9,29

9,24

9,29

1,9.86 фенил С Н М О SÍÑ1.

16 2422

С15Н22И20 5 НС фенил

С Н, И2025 НС фенил тиенил С12Н1В N202S ° НС1 4

Пример 2. S-диэтиламиноэтиловый эфир 2-оксо-2- фенилэтан- 1"

-тиогидроксимовой кислоты. 35

0,31 r(0,,001 моль) гидрохлорида

5- диэтиламиноэтилового эфира 2- оксо-2-фенил-этан-1 "тиогидроксимовой кис- лоты растворяют в 2 мл воды в делительной воронке, прибавляют 2 мл эфи-40 ра и 0,07 r (0,001 моль,) 853-.ного едкого кали. Жидкость встряхивают и водный слой отделяют. Эфирный слой вместе с небольшим осадком сливают в центрифужную пробирку, осадок раст-45 воряют в эфире при нагревании, центрифугируют при 2,5-3 тыс. оборотов, эфирный слой сливают, прибавляет

2 капли петролейного эфира и оставляют кристаллизоваться. Осадок от- 50 фильтровывают, промывают смесью эфира с петролейным. эфиром (1:1)> сушат в вакуум"эксикаторе. Светло-желтые кристаллы, выход О, 13 r, (46,53), т.пл. 82-83 С. . 55

Найдено, Ф: С 59,45; Н 7,14;

S 11,21

Стч НЛР К,О15

Вычислено, ь: С. 59,98; Н 7,19;

5 11,44.

Аналогично получают основания других тиогидроксимовых эфиров (табл. 1) . .Il р и м е р 3. Сульфат S-диэтиламиноэтилового эфира 2-оксо-2-(и-бромфенил)-этан-1-тиогидроксимовой кислоты.

1,8 r (0,005 моль) основания

S"äèýòèëàìèíîýòèëîâîãî эфира 2-оксо"2-(n-бромфенил)-этан-1-тиогидроксимовой кислоты .смешивают с 10 мм изопропанола и к полученной суспензии по каплям прибавляют 0,25 г (0,0025 моль ) 983-ной серной кислоты.

Кристаллический осадок сбивается в вязкую массу, которую нагревают на водяной бане при 50-60еС в течение .

10 мин. При охлаждении вязкая масса закристаллизовывается и растирается в порошок. Осадок отфильтровывают, промывают 5 мл изо-пропанола, высушивают в вакуум-эксикаторе. Белый порошок, выход 1,92 (943 ), Т.пл.

128-129 С.

7, 892876

Найдено, Ф: С 41,36; Н 4.,791

Эг 19,34; 5 11,65.

С Н Вгй 0 5 1/2 . Н БО

Вычислено, В: С 41,18; Н 4,94;

Вг 19,57; S 11,78.

П р и M е р, Антидотно-лечебное действие 5-эфиров а -оксотиогидроксимовых кислот изучали на крысах, отравленных дозой 2 ЛД дихлофоса (ДДВФ). 10

Белым. беспородным крысам обоего пола весом 150-200 r вводят в желудок

2t-водную эмульсию ДДВФ в дозе

100 мг/кг (0,454 ммоль, 2 i®eo)

Через 1-2 мин на фоне первых йриэна- 15 ков отравления животным однократно вводили в мышцу бедра тиогидроксимовые эфиры в виде 0,5Ж-раствора в дозах 6,1-9,3 мг/кг (0,027 ммоль:).

Соли растворяют в воде, основания - 20 в диметилсульфоксиде. Об антидотнолечебном эффекте препаратов судят по количеству животных, переживших отравление. Данные приведены в табл.2.

Таблица 2

Антидотно-лечебное действие соединений формулы 1 при отравлении крыс

ЛДgo ДДВФ

Продолжение табл. 2

Соединение

Лечебная активность выживаемости

Доза, мг/кг

Количество живот-, ных

3 11,0 20

4 6 9 l0

5 5,9 6

6 . 7,2 6