@ -[ @ -(диметиламино)-алкиламино] алкиламиды оксиминоуксусной кислоты или их соли,обладающие антикурарным действием

 

.й®Тат 0"тэхн1т «4е1и%1 Вид ЯУД

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

111>664453

Союз Советскмх

Соцмалмсткчесинх

1 Республик (6l) Дополнительное к авт. свид-ву (5l)Nl. Кл. (22) Заявлено 25.04.77 (21) 2479255/23-04 с присоединением заявки №вЂ”

С 07 С 131/00

A 61 К 31/15 Ьеударстеениый комитет

СССР ио делем изобретений и открытий (23) Приоритет (53) УДК547 288.4(088.8) Опубликовано 30.11.82. Бюллетень № 44

1 Дата опубликования описания30.11.82

Б.А. Бобырь, С.Н. Голиков, Г.В. Кизимова, С.Г. Кузнецов, H.Â. Саватеев, И.Н. Сомин и В.И. Щеколдина (72) Авторы изобретения (7l) Заявитель

Институт токсикологии Министерства здравоохранения СССР, (54) ю - (4 -(ДИМЕТИЛАМИНО)-АЛКИЛАМИНО ) АЛКИЛАМИДЫ

ОКСИМИНОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНТИКУРАРНОЙ А КТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к области сии« теэа биологически активных химических соединенйй, конкретно к синтезу ю - fir ! (диметиламино)-алкиламино ) алкиламидов оксиминоуксусной кислоты, обладающих антикурарным действием.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

Известные моноаминоалкиламиды оксиминоуксусной кислоты общей формулы я„я (сн,)„1+нсосн=мон (Й) где и = 2-7.

R< и R2 - различные радикалы не содержащие аминогрупп jl, 21. также обладают антикурарным действием, однако их антикурарная активность значительно ниже, чем у предлагаемых соединений.

Известные параметры, обладающие антикурарным действием (прозерин, тенэи

2 лон и др.) принадлежат к антихолинэстеразным веществам, обратимо ингибируюшим холинэстераэу, что влечет эа собой нежелательные побочные эффекты (тахикардия, слюноотделение, бронхоррея и др.)

5 и требует дополнительного медикаментоэного, лечения (3, 4). Другой существенный недостаток антихолинэстераэных средств - невозможность их введения больным на фоне тотальной релаксации.

Целью изобретения является улучшение антикурарного действия препаратов без побочного вредного эффекта, пониже15 ние токсичности препаратов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются ного вой химической структурой м- (ш -(ди1 метиламино) алкиламино 3 алкиламидов оксиминоуксусной кислоты, которая выражается следующей обшей формулой:

3 664453 . 4

Р (4Hq)(6Hg) NHd 0cH=NoH

% Указанные соединения обшей формулы (I ) получают конденсацией эквимолярных количеств этилового эфира оксиминоуксусной кислоты и соответствующего триамина по схеме:

10 ( ноу=ЙШ ооЙ гяь+нФбн тн(Юнь) (н ) — — »

Р. где и= 2-6, гп= 2-6, Я- Н, СН, С Н их соли или с (н,)р(бн,)„н(бн,) лно оон =mox+ о гн, ок

Процесс проводят либо без раствори- . теля и без нагревания — путем выдержи .,вания смеси реагентов не менее 48 ч

20 при температуре 15-25ОС как указано .для случая получения моноаминоалкиламидов обшей формулы (I ) (23, либо в присутствии органического растворителя, на2S пример безводного эфира, путем нагревания в течение 12 ч при 35-40 С. Выходы оснований 85-95%. Кристаллические ! соли (предпочтительно дихлоргидраты) получаФт из . кристаллических или маслообЗо разных оснований обычным способом путем обработки последнйх раствором кис лоты в спирте с последующим фильтрованием (иногда после предварительного добавления эфира). Выходы солей в расчете на основание 88-98%. Для всех полученных- крйСталлических оснований и солей даннйе элементного анализа (С, Н, й, C9) соответствуют расчетным величинам в пределах допустимых отклонений (+ 0,30,5%). В случае необходимости, например

Я0 при получении образца йрепарата, предна значенного для использования "в клинике, основание и/или соль можно перекристаллизовать из подходящего растворителя, Пример, 3-(3 -(Диметиламияо)-nposanaamHo ) пропиламид оксиминоуксусной кислоты (дамоксим). а) Смешивают при охлаждении водой

11,7 г этилового эфира оксиминоуксусной кислоты и 15,9 г 3-(-(диметиламино) пропиламино g пропиламина, образовавшуюся гомогенную смесь оставляют в закрытом сосуде на 48-72 ч при комнатной температуре (.15-25 С). Реакционная .смесь постепенно кристаллизуется. Ее обрабатывают сухим эфиром, отфильтро-!"

- Ю)ййот," основание промывают эфиром и высушивают. Выход кристаллического ос» нования 21,2 r (92%). После перекристаллизации из бензола или ацетона, т. пл.

95-96ОС б) К раствору 32 г этилового эфира оксиминоуксусной кислоты в 30 мл сухого эфира при охлаждении водой и перемешивании прибавляют постепенно раствор 43 г упомянутого в (a) амина в

40 мл эфира с такой скоростью, чтобы ,температура реакционной смеси не превышала 10-15 С, Образовавшийся раствор о кипятят при перемешивании с обратным холодйльником в течение 12 ч. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают с добавлением 230 мл сухого эфира и промывают на фильтре эфиром (2.25 мл). . Выход бснования 51,2 г. Дополнительное количество основания (2,5 г) выпадает из эфирных маточников после их хранения в течение 7-10 дней, Общий выход основания с т, пл. 90-94 С, 86,5%.

Для получения дихлоргидрата (препарата "дамоксим") 3 1 r неперекристаллизованного основания растворяют в 150 мл абсол отного спирта, добавляют 0,8 г ак"гйъиро Инйого угля, перемешивают 10 мйн и фильтруют. К фильтрату при охлажде-, нии водой и перемешнвании постепенно прибавляют 35 мл 33%-ного раствора хлористого водорода в абсолютном спирте. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 10 мл абсолютного спирта и высушивают. Выход 36 r (88,5% в расчете на основание), т.пл. 185-186 C.

Этот продукт перекристаллизовывают из

;водного спирта (200 мл 95%-ного спирта + 5 л воды) с добавлением активированного угля. Вйход 31 г (76% в расчете яа основание), т. пл. 185-187оС

Препарат представляет собой белый или белый: слегка желтоватым оттенком. по453 6 лом +", от 10 до 30% - "++", более

30% — "+++ .

Степень восстановления обеспечиваема в идентичных условиях известными анало гами предлагаемых соединений, обладаю шими антикурарной активностью (Я =К =

=СН, п=2-7), не превышает 10-20% (п = 7 «+ » и = 2-6 "+").

Как следует из данных, приведенных в табл. 1, все предлагаемые соединения обладают антикурарной активностью. Среди них многие (¹N 5-7 11-13, см. табл. 1 ) сочетают высокую активность (+++) с крайне низкой токсичностью (ЛД rr 2000 ). Токсичность этих послед-. них для крыс в 5000-7500 раз ниже токсичности наиболее распространенного в практике антикурарного препарата-прозерина (ЛД О 0,38 мг/кг), Один. из предлагаемых препаратов— дамоксим (№ 5), сочетающий высокую антикурарную активность, низкую токсич - ность и синтетическую доступность сопоставлен с прозерином (см. табл. 2).

Все предлагаемые соединения пЬлучены одним и тем же способом с близкими выходами. Синтетическая доступность определяется поэтому предшествующими этапами синтеза - доступностью и стоимостью исходного сырья и методами получения исходных -(диметиламино) алкиламино алкиламинов.

Препарат дамоксим и большинство остальных предлагаемых соединений в отличие от прозерина и других известных антикурарных средств не обладают антихолинэстеразным действием в терапевтических или близких к ним концентрациях.

Константа ингибирования ацетилхолинэстеразы эритроцитов человека (Ki ) для дамоксима равна 1,8-10 тогда как соответствующая величина для прозерина в

1000 раз выше.

5 664 рошок, легко растворим в воде, очень ма ло растворим в безводном этиловом спирте, не растворим в ацетоне, бензоле, эфире..

Аналогичным образом получены основания и соли остальных соединений формулы (Р ). Строение полученных соединений формулы (A ) подтверждается их спектраль ными характеристиками. В ИК-спектрах tO оснований (в СНСЫ ) присутствуют характеристические полосы групп С = 0 (1670-1680 см "), С = hl (1630

1640 см ", иногда в виде плеча на по- лосе С = О), И вЂ” 0 (1020-1080 см ) и М -Н (широкие полосы 1850-1900, 2 500-.2600 см ) . .Наличие полос, отвечаю-. щих ионизированным группам, связанб с характерной для аминоалкиламидов оксиминоуксусной кислоты таутомерией типа: ,О С н =8D,NH мнсосн= ц

В спектрах ПИР водных кислых раствором (П О,PQ )) имеются характеристи- ческие сигналы в области d 2,8-3,0 м.д.

Я5 (протоны СНэ- Н-групп) и с 7,67,8 м д. (протоны CH=H-групп).

Для фармакологических исследований использовали водные растворы солей.

Равноценные свойства присуши водным растворам соответствующей концент рации, полученным путем нейтрализа\ ции основания эквивалентным количеством соляной кислоты.

Краткая химическая и фармакологичес-.И кая характеристики предлагаемых соединений формулы (П ) даны в табл. 1 и 2, Их токсичность выражена в величинах

ЛД о в мг/кг для крыс (внутримышечное введение. Антикурарная активность оха- Р рактеризована степенью восстановления амплитуды сокоашения икроножной мышцы кошек, достигаемой за трехминутный период после введения препарата (10 мг/кг, внутривенно). Восстановление до 10% от исходного уровня характеризуется симвб=. б

664453

Таблица 1

Характеристика соединений Формулы (ll ) и их солей

1530 120 ++

СН

209-21 1

Водный спирт

203-205, Водный метанол

151-153

Водный спирт

1490+ 110 +++

105-107

Этилаце1180+ 90

2 СН Масло 166-168 510 + 130 ><

Метанол

95-96 185-187 2000 170 +++

Бензол, Водный спирт ацетон Метанол

СН Масло 191-193 2000+ 170 +++

Метанол

3 С2 Й Macrlo

2110 +200 +++

86-88

Меч анол + спирт

90-91

Этилацетат

129-130 280 + 50

Водный спирт

СН Масло

550 2 20

20 1-203

Метанол

102-103 680+ 60

Водный спирт..81-83

Ацетон

113 114 144-146

Ацетон Абсолютный спирт

2810 160 +++

СН Масло

153-154, 2300 т 80

Абсолютный спирт

12 4

СНз Масло

2510 и 170 +++

163-165

Абсолютный спирт

10

6644М. Продолжение тeбл. 1

1700+ 80 . ++, . 4 107-109 178-180

Этил- Спирт ацетат

700+ 80

98-100

Метанол

Масло %

Для соединений M¹ 1-6, 8-14 приведены данные для дихлоргидратов.

Соединения NN 7, 15 охарактеризованы (т.пл. анализ) в виде хорошо кристалдизуюшихся и негигроскопичных киспых оксадатов

4 (1. 2Н С О }. Из за токсичности щавелевой кислоты фармакопогичес« кие испытания (токсичность, антикурарная активность) этих .двух препаратов приведены на килых тартратах (гигроскопичны).

Ф Фармкомвтетом МЗ СССР препарату присвоено название "дамоксим .

I ми

Соль гигроскопична.

Таблица 2

Влияние прозерина и дамоксима на блокируюшее действие

d -тубокурарина

l8 3 2,9 43+ 4,7 56 6,2

Контроль (3)

Прозерин (3)

»"

41 6 „9 69 т 10 5 94 5 7

9 +1,4

24Ф 2,6

74+ 4,7

0,03

6,9 82+ 9,0 93+ 5,3 (5) 0,05 .

0,1

2,9 99+ 0,7 100

87+ (3) 26+ 9,0

28 2,0

33+ 4,8 46 » 3,1 70+ 8,6. 1ймоксим (3) 55+ 5,8 76+ 6,9 9113,6

57+ 6,3 76+ 8,8

94 4,4 97+ 2,6 (3) " В скобках указано число опытов.

З

{ 4) g + { н2) пи { + 2) т нн о и= и

Формула изобретения

1.. u) - fwI -(Диметиламино) апкилами»

Ъ но алкиламиды оксиминоуксусной киспотй обшей формулы. 6 6445 3

Э.

Корректор М. Шарощи

Заказ 8851/30 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж«35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

11 где и > 2-6; ю= 2-6;

Р"- Н, СН, С Н, или их соли, обладакнцие антикурарной активностью, 3

2. Дихлоргидрат 3- {3 «(диметиламино) пропиламино 3 пропиламида оксиминоуксусной. mcnon, обйадаюший антикура ной активностьюе

16

Источники информ&пни принятые во внимание при экспертизе

Редактор П. Горькова ТехредМ. Надь

12

i. Авторское свидетеМьство СССР

% 205831, кл. С 07 С; А 61 Р. 1967.

2. Сомик И. Н., Кузнепов C. Г. Реактиваторы холинэестеразы П. Амиды оксиминоуксусной кислоты. Хим. фарм. ж., 1968, с. 8, 39.

3. Харневич l1. А. Новые курареподобные и ганглиоблокируюшие средства.

М., Медицина, 1970.

4. Кованев В. A., Åæîâ Ю. С., Ганина С. С . Вест. АМН СССР, 197 1., % 7, с.. 59.