Способ получения производных бензимидазола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«»843751 (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл. (22) Заявлено 09.12.77 (21)2552626/23-04

/ (23) Приоритет — (32)

09.08.77 (31) 51426/76 (33)Великобритани

33341/77

С 07 0 487/04//

А 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР йо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.785.5..07<088.8) Опубликовано 30,06,81. Бюллетень М 24

Дата опубликования описания 300681

Иностранец

Стюарт Деннет Миллз (Великобритания) (72) Автор изобретения т С@ Ф

Илу.; .

Иностранная фирма 7Г Ут,, "Империал Кемикал Индастриз Лимитед р „,. (Великобритания) » (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

2 (Т)

Аз

Аг

А Н

Изобретение относится к способу получения новых производных бензимидазола, обладающих свойствами антиагрегантов тромбоцитов и которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция производных

2-аминоимидазола с производными этиленкарбоновой кислоты с образованием пиримидо-(1,2-а)-имидазола (1) .

Цель изобретения †. способ получения новых производных бенэимидазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции спосо- 15 бом получения производных бензимидазола обшей Формулы

А4

А к ) 4

R, 25 где R u R †-.:: одинаковые или раэличт ные и являются водородом .или алкилом с 1-4 атомами углерода, один, два или три заместителя из числа

А и Ал — одинаковые или различнйе и являются галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, алктиогруппой с 1-4 атомами углерода, алканоилом с 2-4 атомами углерода, "-оксиалкилом с 1-4 атомами углерода, цианогруппой, или бензоил, возможно замещенный галогеном, или цианогруппой, а остальные заместители иэ числа А,,А,А и Ал являются водородами, или два соседних заместителя из числа А,,А>,А> и А4 совместно образуют алкилендиоксигруппу с 1-6 атомами углерода, другие заместители из числа A>,A>, A и Ал являются водородами при условии, что, когда лишь один из заместителей из числа A,À,A, и

А„ является галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода или алкоксилом с

1-4 атомами углерода, то по крайней мере, один иэ оставшихся заместителей иэ числа А«А<,А и А4 имеет значение, отличное от водорода.

Способ заключается в том, что

2-аминобенэимидаэол общей формулы П

А4

843751 где А -А имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с про изводным этиленкарбоновой кислоты формулы Б

К -СК=СВ,— С02,- () где к, и В имеют вышеуказанные значения, а Z — галоген или алкоксил с 1-4 атомами углерода.

В связи с известной таутомерией производных 3,4-дигидропиримидовЂ(1,2-а)-бензимидазол-2-(1H)-она соединения по изобретению могут существовать в различных таутомерных. формах, которые также являются составной частью изобретения, с целью упрощения номенклатуры соединений по изобретению указывает на одну из возможных таутомерных форм.

Способ предпочтительно осуществляют при 15-80ОС в инертном в условиях реакции растворителе или разбавителе, например, в метаноле, этаноле, ацетоне, тетрагидрофуране, ацетонитриле.

В случае, когда в исходном соединении щ 2 — галоген, целесообразным является использование акцептора галогенводорода, такого как третичный амин, например, триэтиламина.

Производные пиридо-(1,2-а)-бензимидазола формулы Т, обладают свойством ингибировать агрегацию тромбоцитов. Указанная активность in vitro определяется путем прибавления испытуемого соединения к перемешиваемому образцу богатой тромбоцитами и обработанной цитратом плазмы крови человека и определение замедления или уменьшения агрегации кровяных пластинок, вызванной добавлением коллагена или аденозин-5 -дифосфата.

При проведении этого теста соединения формулы 1 заметно ингибируют агрегацию кровяных пластинок при концентрации порядка 10 моль на литр и меньше.

Так, например, эквимбльная смесь

7- и 8-ацетил-3;4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1H)-онов вызывает значительное ингибирование агрегации тромбоцитов даже в концентрации 10 ь моль/л.

Тромбоциты, если их хранить в течение нескольких часов, а затем вводить животным или человеку, проявляют тенденцию к потере большей части их гемостатической (кровеостанавливающей) активности. Соединения, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов

in vitro являются по этой причине весьма полезными средствами для стабилизации препаратов, содержащих тромбоциты. В связи с этим, указанные соединения можно испольэовать, прибавляя их, например, к цельной крови для обеспечения длительного хранения ее в специальных банках крови, или же для обеспечения циркуляции цельной крови через иэолирован5

f0

l5

ЗО

60 ные органы перед их трансплантацией или через аппараты искусственного кровообращения типа "сердце-легкие".

Столь же полезным является прибавление таких соединений к суспензиям тромбоцитов, приготовленным для использования в целях лечения врожденной или вызванной лекарствами тромбоцитопении.

Способность соединений формулы Т ингибировать агрегацию тромбоцитов

in vivo определяется стандартными тестами на крысах .или мышах, у которых искусственным путем вызывается тромбопения. Так, например, испытуемое соединение Перорально вводят крысам, а затем, спустя несколько часов, вводят внутривенно аденозин 5 -дифосфат (АДФ) в дозе 5 мг/кг.

Через 15 с после этого у подопытных крыс забирают образец артериальной крови для анализа и, используя электронный счетчик клеток производят подсчет тромбоцитов в этом образце.

Результаты этого подсчета сравнивают затем с результатами аналогичного определения количества тромбоцитов в образце артериальной крови, взятом непосредственно перед введением крысам аденозин 5 -дифосфата. Введение

АдФ вызывает заметную тромбопению, которая достигает своего максимума приблизительно через 15 с. Соединения, которые ингибируют эту тромбопению, индуцированную введением АДФ считаются активными.

В другом стандартном тесте восьми мышам вводят перорально определенную дозу испытуемого соединения. Через

4 ч после этого четырем мышам другой группы внутривенно вводят раствор коллагена (1 мг/кг) в соответствующем растворителе, тогда как остальным мышам вводят тем же путем один растворитель (контрольная группа животных). Через 1 мин после инъекции у всех мышей из обоих групп отбирают образцы артериальной крови и подсчитывают в них стандартным методом число тромбоцитов. Как и в предыдущем тесте, активными в этом случае считаются соединения, которые ингибируют тромбопению, индуцированную внутривенным введением коллагена.

Биологическая активность in vivo соединений формулы 1 варьируется в зависимости от их химической структуры, но, в целом, соединения формулы 1 проявляют активность в одном или обоих описанных выае тестах

in vivo в дозах порядка 100 мг/кг или меньше, не вызывая при этом какого-либо явного токсического эффекта или иных побочных явлений. Так, например, эквимольная смесь 7- и

8-циано-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)—

-бензимидазол-2(1Н)-онов показала значительную активность при пероральном введении в дозах 25 и 50 мг/кг, 843751 соответственно при АДФ-индуцированной и коллаген-индуцированной тромбопении без каких-либо признаков токсичности или иных побочных эффектов.

Соединения, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов in vivo могут использоваться для лечения и профилактики тромбозов или других заболеваний, связанных с закупоркой кровеносных сосудов.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение исходных и целевых, продуктов.

Пример ы 1-3. К раствору

27,2 г 2-амино-5,б-диметилбензимидазола в 100 мл этанола прибавляют

15 r метилакрилата. После перемешивания в течение 2 дней при комнатной температуре отфильтровывают образующийся кристаллический осадок, промывают этанолом, а затем диэтиловым эфиром, и после сушки в вакууме (до постоянного веса) получают 37,2 г

7,8 диметил-3,4-дигидропиримидовЂ(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она, т.пл. 322-323 С.

Аналогичным образом используя соответствующий 2-аминобензимидаэол и метилакрилат (МА) получают перечисленные в табл.1 производные пиримидо-(1,2-а)-бензимидазола.

Исходные соединения формулы Н получают .следующим образом.

2-Амино 4,7-диметилбензимидазол (для примера 2).

Смесь 70,0 r n — ксилилендиаминов (полученную в результате каталитического гидрирования смеси динитро-п-ксилолов, являющейся продуктом нитрования п -ксилола), которая содержит 60% З,б-диметил-1,2-диаминобензола, превращают в соответствующий моногидрохлорид путем прибавления 270 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты и последующего упаривания полученного раствора. Смесь

86,2 r моногидрохлоридов и -ксилилендиаминов в 120 мл воды нагревают до кипения и к кипящей смеси прибавляют в течение 20 мин раствор 23,1 г. цианамида в 50 мл воды. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч реакционную смесь подщелачивают путем прибавления раствора

20,8 r гидроокиси натрия в 50 мл воды. Полученную смесь после этого кипятят еще в течение 18 ч и затем охлаждают. Образовавшееся масло отделяют декантацией и затем обрабатывают сначала водой (250 мл), а затем хлороформом (3 порции по 150 мл). Оставшуюся темную смолу растворяют в

150 мл ацетона и полученный раствор очищают фракционной хроматографией на колонке с силикагелем (1,5 кг), исйольэуя в качестве: элюента сначала смесь метанол-хлороформ (1:1 по объему), а затем чистый метанол.упаривание объединенных метанольных фракций приводит к получению 13,9 г

2-амино-4,7-диметилбензимидазола, который далее перекристаллизовывают из этанола. В итоге получают 6,1 r чистого вещества с т.пл. 164-170ОС.

2-амино-5,б-диизопропоксибензимидазол (для примера 3).

Раствор 2,24 г 1,2-диамино-4,5-диизопропоксибензола в 40 мл метанола прибавляют к 1,6 r бромциана в

40 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 20-25оС в течение 70 ч, а затем подщелачивают добавлением избытка. водного раствора аммиака (a 0,88). После отделения твердого осадка фильтрованием фильтрат упаривают досуха. Полученный остаток смешивают с 50 мл воды и 50 мл хлороформа. Хлороформенную фазу отделяют, сушат безводным сульфатом магния и

20 затем упаривают. Смолистый остаток очищают хроматографией на колонке с

40 r силикагеля, используя в качестве элюента систему метанол-хлороформ (1:3 по объему), В итоге получают

1,2 г 2-амино-5,6-диизопропоксибензимидазола.

Пример ы 4 и 5. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, и исходя из 1,0 г метилакрилата и 1,75 г 2-амина-5-хлор-6-метилбензимидазола, получают 0,8 r смеси 7-хлор-8-метил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она (пример 4) и 8-хлор-7-метил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она (пример 5) в соотношении

1:1. Полученная смесь имеет температуру плавления выше 314 С.

Соотношение ингредиентов, равное

1:1, установлено методом IIMP. В об40 ласти ароматических протонов для раствора вещества в трифторуксусной кислоте относительно тетраметилсилана (TMC), использованного в качестве внутреннего стандарта, имеются 4 сигнала с 4 7,72 (синглет), 7,59 (синглет), 7,47 (синглет) одинаковой интегральной интенсивности.

Исходный 2-амино-5-хлор-б-метилбенэимидазол был получен в виде тверцого вещества с выходом 1,74 и

r.ïë. 240-247ОС, взаимодействием

2,43 r бромциана с 2,4 г 4-хлор-5-метил-1,2-диаминобензола.

Пример ы 6 и 7. Используя

55 методику, аналогичную описанной в примере 1, и исходя из 0,77 г метилакрилата и 1,45 r 2- амино-5-метилтиобензимидазола, получают 0,9 r смеси

7-метилтио-3,4-дигидропиримидовЂ(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она (при60 мер 6) и 8-метилтио-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она (пример 7), имеющей эквимольное соотношение указанных соединений (1:1).

Эта смесь изомеров имеет т.пл.23465 -238ОС, а ее спектр ИМР íà C,ñíÿòûé

843751 в CD C00D, показывает 6 сигналов от

И ароматических протонов при (Р 108,9, 107,9, 116,0, 114,6 и 132,3, 130,9 м.д. относительно тетраметилсилана (ТМС), использонанного в качестве внутреннего стандарта (сигналы имеют одинаковую интегральную интенсивность).

Исходный 2-амино-5-метилбензимидазол получают в виде твердого вещества с т.пл. 195-210оС, с выходом

1,45, реакцией 2,.06 г бромциана и

2 г 4-метилтио-1,2-диаминобензола.

ПолучЕнное соединение было достаточно чистым для дальнейшего использования.

Пример ы 8-11. К раствору

26,0 г 5-ацетил-2-аминобензимидазола в 200 мл этанола прибавляют 14,5 r метилакрилата. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего реакционную смесь охлаждают. Образовавшийся кристаллический осадок отделяют фильтрованием, промывают этанолом и диэтилоным эфиром и после высушивания в вакууме до постоянного веса получают 31,7 твердого вещества, которое перекристаллиэовывают из диметилформамида (ЦМФА) и получают в итоге

29,5 г смеси (состава 1,:1), 7- и

8-ацетил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)—

-бензимидазол-2(1Н)-онов (пример 8).

Эта смесь имеет т.пл. выше 330ОC и идентифицирована по данным ЯМР-спектроскопии.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 62,9; Н 4,8;

N 18,3.

Найдено, Ъ : С 62,8; Н 4,7;

N 18,4.

ЯМР-спектр продукта, снятый в трифторуксусной кислоте, показывает два триплета,(Р 4,50 и 4,55, соответствующих протону при С4 (равной интегральной интенсивности).

Аналогичным образом, используя соответствующий 2-амино-бенэимидазол формулы If и метилакрилат, получают три других соединения формулы Т, указанных в табл.2.

5-ацетил-2-аминобенэимидазол (для примера 9).

Раствор .38,7 г 4-амино-3-нитроацетофенона в 1 л этйлацетата, содержащего 10 мг гидрохинона, гидрируют в присутстнии палладиевого катализатора (10%-ный палладий на активированном угле).при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Катализатор отделяют, фильтрованием и фильтрат упаривают досуха. Твердый остаток перемешивают в 100 мл-воды, затем отделяют и после сушки до постоянного веса получают 28,6 г

3,4-диаминоацетофенона с т.пл.131134бС.

К суспенэии 25 г 3, 1-ди мни. ацетофенона в 400 мл метанол« прибавляют при перемешинании 20 г бромциана в 400 мл воды. Реакционный раствор ныдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем упаривают. Остаток растворяют в воде и подщелачинают добавлением избытка насыщенного раствора карбоната натрия. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч, твердое вещество

10 отфильтровывают, промывают водой и сушат до постоянного веса. В итоге получают 26,6 r 5-ацетил-2-аминобензимидазола, имеющего т.пл. 228-234 С.

2-Амино-5-цианобензимидазол (для

15 примера 11).

Используя методику, аналогичную описанной выше, исходя из 7,8 г

3,4-диаминобензонитрила и 6,9 г бромциана, получают 8,1 r 2-амино-5-циа20 нобензимидазола в виде твердого вещества с.т.пл. 228-233 С. Чистота полученного продукта достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.

2-амино-5 6-метилендиоксибензиI мидаэол (для примера 12).

К раствору 3,8 г 3,4-метилендиокси-0-фенилендиамина в 60 мл этанола прибавляют при перемешивании 3,4 r бромциана в 60 мл воды. В результате

0 реакции получают 4,4 r 2-амино-5,6-метилендиоксибензимидазола с т.пл.

230-243 С.

d0

Пример 12. Экнимолярную смесь (1:1) 7- и 8-ацетил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2 (1H)-онов(1,5 r) растворяют в 100 мл кипящего диметилформамида и в полученный раствор вводят в качестве затравки кристаллик чистого образца

8-ацетил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она. Раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и, спустя некоторое время, наблюдают образование двух четко различных кристаллических форм — легких кристаллов, которые обогащены

8-ацетилизомером, и тяжелых кристаллов, которые обогащены 7-ацетил иэомером (в каждом случае идентификация проводилась Методом ЯМР-спектроскопии). Эти две кристаллические формы разделяют путем взмучивания смеси и последующего .Удаления легких кристаллов вместе с маточной жидкостью посредством декантации. Этим способом удалось получить образец (А) весом

0,05 r, содержащий 80% 7-ацетильного изомера. Указанный образец (A) используют затем в качестве затравки для кристаллизации из раствора экнимолярной смеси 7- и 8-изомеров (весом 4,0 г) в 300, мл кипящего диметилформамида. В результате этой процедуры получают порцию легких кристаллов (В) и тяжелых кристаллов (С).

843751 к оторые разделяют методом декантации. Полученн е таким образом легкие кристаллы (B) нагревают с их маточной жидкостью и в горячий раствор вносят в качестве затравки образец чистого 8-ацетильного изомера. При этом удалось. получить дополнительную порцию легких кристаллов (Д) и тяжелых кристаллов (E). Легкие кристаллы (Д) подвергают затем повторному растворению в их маточной жидкости и в полученный раствор снова вносят затравку чистого 8-изомера, в результате чего наблюдают образование еще одной порции легких кристаллов (Ф) и тяжелых кристаллов (Ж).

Порции тяжелых кристаллов С,Е и Ж объединяют и дважды перекристаллизовывают (без внесения -затравочных кристаллов) из кипящего диметилформамида. В результате получения 0,65 г

7-ацетил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(11I)-она с т.пл. выше 320 С

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 62,9; Н 4,8;

N 81,3.

Найдено, %: С 62,4; Н 4,8;

N 17,9.

Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте): д 2,87 (синглет, 3 протона, СОСН, ); 3,42 (триплет, 2 протона, СЪ-Н2

4,75 (триплет, 2 протона C4 H );

7,84 (дублет, 1 протон, С9 -H ).

Аналогичная перекристаллизаЦия фракции легких кристаллов из кипящего диметилформамида приводит к образцу 8-ацетил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н-она, имеющего т.пл. ) 320oCi ЯМРд 2,55 (синглет, 3 протона, СОСН );3,0 (триплет 2-протона, С -Й4),4,42 (триплет, 2 протона, С4-.Н }; 7,64 (дублет, 1 протон, C Н ), 7,95 (мультиплет, 1 протон, C 7 -Н ) и 8,05 (синглет, 1 протон, С -Н ).

Элементный анализ.

Вычислено,Ъ: С 59,9; Н 5,1; и 17,3.

Найдено, % : С 59,3; Н 4,7; и 17,0.

Пример ы 13-16. Используя методику, аналогичную той, что описана в примере 8, исходя из соответствующих 2-аминобензимидазолов и метилакрилата, получают с выходом

70-90% следующие соединения формулы

1г

Пример 13. Эквимолярную смесь (1:1) 7" и 8-бутирил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бенэимидаэол-2(1Н)-онов получают в виде твердого вещества с т.пл. 287-3000С (после перекристаллизации из диметилформамида).

Элементный анализ.

Вычислено,Ъ| С 65,4; Н 5,8;

N 16,3.

Найдено, Ъ : С 65,0; Н 5,9; и 16,2.

Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте) содержит 2 одинаковых триплета (С„ -Н ) в области d 4,66 и

4,70 ° Продукт получают кипячением

5-бутирил-2-аминобенэимидазола с метилакрилатом в этаноле в течение

10 72 ч.

Пример 14. Эквимолярную смесь (1:1) 7- и 8-(-хлорбензоил)-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидаэол-2(1Н)--онов получают в виде

15 твердого .вещества т.пл. 315-325оC.

Вычислено,%: С 62,7; Н 3,7; и 12,9; С1 10,9»

Найдено, % : С 62,2; Н 3,5; и 12,4; С1 10,8.

70 Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте): д 3,30 (триплет, 2 протона С -Н ); 4,60 (триплет, 2 протона

С4-Н2); 7,71 (синглет, 1 протон, Сб-Н }; 7,86 (синглет, 1 протон, СЪ -H ).Продукт получают кипячением

5-(-хлорбензоил}-2-аминобензимидаэола с метилакрилатом в метаноле в течение 16 ч.

П р и.м е р 15. 7,8-дихлор-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бенэимидазол-2(1Н)-он получают в виде твердого вещества с т.пл; выше 345ОС.

Вычислено,Ъ: С 46,9; Н 2,7; и 16,4.

Найдено, % : С 46,9; Н 2,8;

35 N 16,4.

Продукт получают из 5,6-дихлор-2-аминобензимидаэола и метилакрилата в этаноле при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником в те40 чение 72 ч.

П р и. м Е р 16. Смесь 8,9 и

6,7-диметил-3,4-дигидропиримидо-(1,?-а)-бензимидазол-2(1Н}-онов (в мольном отношении 49:1) получают в виде твердого вещества с т.пл.240244оС (после перекристаллизации иэ этанола).

Вычислено,%: С 65,5; Н 6,2; и 19,1.

Найдено, % : С 65,5; Н 6,2; и 19,0.

Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте) содержит два триплета в области д 4,42 (С4 -Н от 8,9-изомера) и

4,10 (С4 -Н оТ t,7-изомера) в отноше55 нии 49:1 соответственно. указанный продукт получают обработкой 4,5-диметил-2-аминобензимидазола метилакрилатом в этаноле при комнатной температуре.

d0

Необходимые исходные вещества— соответствующие производные 2-аминобензимидазола общей формулы II были получены по методике, аналогичной описанной в примере 8.

843751

Пример 17. Смесь 2,37 r

2-амино-5-бензилбензимидазола и

1,1 r метилметакрилата кипятят с обратным холодильником в 20 мл этанола в течение 72 ч, после чего прибавляют еще 0,8 г метилметакрилата и реакционную смесь кипятят еще в течение б дней. Далее смесь охлаждают до комнатной температуры и твер. дое вещество, выпавшее в осадок, отделяют фильтрованием, промывают последовательно этанолом и диэтиловым эфиром. В итоге получают 1,4 г эквимолярной смеси (1:1) 7- и 8-бензоил-3,4-дигидро-З-метилпиримидо-(1,2-а) бензимидазол-2(1Н)-oнa с т.пл. 296321 С.

Вычислено,Ъ: С 70,8; Н 4,9; м 13,8.

Найдено, Ъ: С 70,4; Н 4,9;

N 13,6.

Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте) содержит два .дублета (C>-Н) в области d 4,84 и 4,93 равной интенсивности.

Пример 18. Смесь 2,4 г 2-амино-5-бензоилбензимидазола и

1,25 r этилкротоната кипятят в 20мл

1-бутанола в течение 4 дней. После охлаждения реакционной смеси образующийся твердый осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола, получают 0,5 r твердого продукта, который по данным ЯМР спектроскопии представляет смесь 7- и

8-. бензоил-3,4-дигидро-4-метилпиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1H) †îí состава 2:1. Упаривание маточной жидкости, оставшейся после перекристаллизации указанного продукта из метакола, приводит к получению 1,35 r эквимолярной смеси (1:1) 7- и 8-бензоил-3,4-дигидро-4-метилпиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов с т.пл. 250-2700С.

Вычислено,Ъ: С 70,8; Н 4,9; и 13,8..

Найдено, Ъ : С 71,0; Н 5,2;

N 13i 9.

В спектре ЯМР имеются два дублета (С4-СН )в области 1,24 и 1,31 равной интенсивности.

П р и м е, р,. 19. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, и исходя из 2,8 r метилакрилата и 6,3 r 2-амино-5-этилтиобензимидазола, получают 3,1 г эквимолярной смеси (1:1) 7-. и 8-этилтио-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2 (1Н)-онов с т.пл. 185-186оС. В спектре ЯМР продукта имеется два триплета равной интенсивности (Cg,-Н )в области Ф 4,22 и 4,23.

Исходное соединение получают следующим образом. К 75 мл сухого

2-метоксиэтанола прибавляют 2,76 г металлического натрия и получаемый раствор охлаждают до 0-5ОС. К этому.

35 раствору прибавляют в течение 5 мин при перемешивании раствор 8,72 r этантиола в 10 мл 2-метоксиэтанола, после чего реакционный раствор перемешивают при 0-50ОС в течение 10 минут, а затем прибавляют к нему порциями при перемешивании раствор 21,5 г

5-хлор-2-нитроацетанилида в 150 мл кипящего 2-метоксиэтанола, причем прибавление заканчивают в течение

10 мин ° Через 3 ч после этого реакционную смесь охлаждают и выливают в стакан, содержащий 1 л воды. Полученную смесь тщательно перемешивают и охлаждают до 100С. Образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола..В..итоге получают 16,4 г

5-этилтио-2-нитроанилина с т.пл.7576О С

Раствор 8,2 r 5-этилтио-2-нитроанилина в 100 мл этанола гидрируют в присутствии 0,8 r 10%-ного палладия на активированном угле.К реакционной смеси в атмосфере азота прибавляют

75 мл воды, и затем вводят порциями в течение 10 мин 8,7 r бромциана.

После трехдневного перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме до небольшого объема.

К остатку прибавляют сначала 75 мл воды, а затем 10%-ный раствор карбоната натрия с тем, чтобы довести до рН 8. Образовавшийся при этом твердый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и после обработки ацетоном получают 6,3

2-амино-5-этилтиобензимидазола.

Пример 20. Смесь 2,6 г

2-амино-б,8-диметилбензимидазола и

1,5 г метилакрилата перемешивают в

25 мл этанола при 25оС в течение

5 дней. Образующийся при этом твердый осадок отделяют фильтрованием и промывают последовательно этанолом, ацетоном и днэтиловым эфиром. В итоге получают 2,1 г смеси (9:1) 7,9и 6,8-диметил-3,4-дигидропиримидо- вЂ(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов в виде твердого продукта с т.пл.3263320С.

Вычислено,Ъ: С 67,0; H 6,0;

N 19,5.

Найдено, % г С 66,7; Н 6,1;

N 19,5.

Спектр ЯМР показывает два триплета (С4-Н ) в области д 4,01 (7,9-изомер )и 4,32 (6,8-изомер) в соотношении 9:1 соответственно.

Пример 21.К раствору 12,2 r.

2-амино-5,6-диметоксибензимидазола в 70 мл метанола прибавляют 6,1 r метилакрилата и реакционную смесь перемешивают в течение 90 ч. Кристаллический осадок отделяют фильтрованием, промывают последовательно этанолом и диэтиловым эфиром и сушат в

843751

Таблица 1

2 О/9 0,5» 6.9 -днметнл 270-271 0,45

3 1,2 0,4 7,8-диизопро- 263-266 0,6 покси

П р и м е ч а н и е . Реакционную смесь кипятят в течение 2 дней в атмосфере инертного газа, используя смесь этанола (10 мл) и метанола (2 мл) в качестве растворителя.

Т а б л и ц а 2

При- Продолжимер (тельность реакции, .ы

9 72.пл., лементный анализ

ОC продуктов

ыход, % аместитель в кольце A

7-PhCO- или 52

8.-РhCO(Примечание A) 38

7-CN или

8-CN (Примечание В) 24

60

7,8-метилендиокси

П р и м е ч а н и е: A. Продукт выделяют в виде эквимолярной смеси 7- и 8-бензоил-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2-(1Н)-онов; ПМР-спектр продукта:, Ф 2,90 (триплет, 2 протона, С4-Н );

4,30 (триплет, 2 протона, C4Í );

7,4-7,8 сигнал от 8 ароматйческих протонов.

П р и м е ч а н и ез В. Продукт представляет собой эквимолярную смесь (1:1)- 7- и 8-циано-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов-, по данным

ЯИР-спектроскопии (наличие двух равных синглетов при (9 7,98 C9-H

8-CN изомер) и д 7,89 (С -Н,7-CNизомер). вакууме до постоянного веса. В итоге получают 10,3 r 7,8-диметокси-3,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2 (1H ) -она с т. пл. 264-2650 С.

Вычислено,%: С 58,3; Н 5,3;

Найдено, %: С 58,0; Н 5,2;

М 16,8.

Спектр ЯМР: д 2,82 (триплет, 2 протона, С -H ); 3,72 (синглет, 3 протона, CH O); 3 176 (синглет, 3 протона, СН О); 4,15 (триплет, протоны

С Н ); 7,00 (синглет, 1 протон,С-Н);

7,04 (синглет, 1 протон, С-Н).

Пример 22. Смесь 9,3 г 2-амино-6, 8-диметилбенэимидазола и

5,3 г метилакрилата в 70 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Образующийся при этом кристаллический осадок отфильтровывают прямо из горячего раствора и промывают метанолом.

В итоге получают 2,4 г смеси 7,9и 6,8-диметил-3,4-дигидропиримидо-. вЂ(1,2-а)- бензимидаэол-2(1Н)-онов, имеющей т.пл. 325-327 С и содержащей

98% 7,9-иэомера. Данные по составу смеси получают с помощью ЯМР-спектроскопии продукта путем сравнения триплетов группы Cq -Н1 в области 4,01 (7,9-изомер) и 4,32 (6,8-изомер).

305-315 Найдено,%:

С 70;2 Н 4,4;

N 14,4

Вычислено,%:

С 70,1, Н 4,5;

N 14,4

320 Найдено,%:

С 62,3; Н 3,9 и 26,4

Вычислено,%:

С 62 3; Н 3 8;

И 26,4.

330 Найдено,%:

С 57,0; Н 3,8;

N 18,0

Вычислено,%:

С 57 1; Н 3,9 и 18,2

843751

Таблица3.пл. РС

Исходное соединение д,ля примера

Заместитель в кольце А

Выход, Ъ

1О

15 5-бутирил

59 235-240

63 235-2 40

16 5- (п -хлорбензоил) 15

55 259-262

17 5 6-дихлор

18 4,5-диметил

26 216-220

Формула изобретения

A -,) 30

Составитель А.Орлов

Редактор П.Макаревич Техред Н.Келушак Корректор,Н.Бабинеь.Заказ 5202/90 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãoðîä, ул.Проектная,4

1. Способ получения производных бензимидазола общей формулы 1 где Rt и R — одинаковые или различные и являются водородом или алкилом с 1-4 атомами углерода; один, два или три заместителя из числа A

Ал, Л и А4 — одинаковые или различные и являются галогеном, алкилом с

1-4 атомами углерода,алктиогруппой с 40

1-4 атомами углерода,алканоилом с 2-4 атомами углерода, 1- окси алкилом с

1-4 атомами углерода, цианогруппой, бензоилом,возможно эамещенным галогеном или цианогруппой,а остальные за- 45 местители из числа А4< Ag, Ap и А являются водородами илй два соседних заместителя из числа A,,A<, A> и Л совместно образуют алкилендиоксигруппу с 1-6 атомами Углерода, другие 50 заместители из числа А,А, А и А1.. являются водородами при условйи,что когда лишь один из заместителей из числа А,,А11, А> и Aq является галОt геном, алкилом с 3-4 атомами углерода или алкоксилом с 1-4 атомами углерода, то, по крайней мере, один из оставшихся заместителей из числа А,, А<,А и Л имеет значение, отличное от водорода, отличающийся тем, что 2-аминобензимидазол общей формулы П где А, -Л4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производным этиленкарбоновой кислоты формулы IR

®а =CRg СО?-:, (111)

1 где R, и R< имеют вышеуказанные значения, .à Z — галоген или алкоксил с

1-4 атомами углерода.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс проводят при 15-80ОС в инертном в условиях реакции растворителе или разбавителе.

Конвенционный приоритет от 09.12.

76 установлен по признаку

R, и R< — все значения, один или два или три из числа А1, А<, Л и А одинаковые или разные из числа галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, алктиогруппа с 1-4 атомами углерода или циангруппа, или два соседних заместителя из числа А« А, А, и

А совместно образуют алкилендйоксигруппу с 1-6 атомами углерода, а другие заместители из числа A<,A<, A> и А1, являются водородами Z — галоген или алкоксил с 1-4 атомами углерода..

Приоритет от 09.08.77 установлен по признаку:

R, и R> — все значения, один из А,, А<,А> и А4 — алканоил с 2-4 атомами углерода, 1-(окси)алкил с 1-4 атомами углерода или бензоил, замещенный галогеном, остальные из числа А -A

1 водороды.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CltlA 9 3816422, кл. 260-256.4, опублик. 1974.