Способ получения производныхпиримидо /1,2-a/ бензимидазола

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОпНсАпНе

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ рп805 947 (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.10.78 (21) 2552626/

/267345 3/23-0 (23) Приоритет 091277 (32) 09. 98. 77 (51)м Кпз

С 07 0 487/04 I/

А 61 К 31/645

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 33341/77 (33)Великобритани

Опубликовано 15,0281. Бюллетень М 6

Дата опубликования описания 15.0281 (53) УДК 547.859.

° 1 ° 07(088.8) Иностранец

Стюарт Деннет Миллз (Великобритания) (12) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз (Великобритания) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИМИДО (1, 2-а) БЕНЗИМИДАЗОЛА цианогруппой, заместители из числа

А<-А4 являются водородами;или один из з аместителей иэ числа А< -A4 алканоил с 2-4 атомами углерода, бензоил или 1-оксиалкил с 1-4 атомами углерода, в то время как другие заместители иэ числа A --A являются водоро 1 4 дом или два соседних заместителя из числа А„-А совместно образуют алкилендиоксигруппу с 1-4 атомами углерода, в то время как два другие заместителя иэ числа А< -А4 являются водородами, при условий, что когда один иэ заместителей А -А4 является

1 галогеном, алкилом илн алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, то, по крайней мере, один заместитель из числа A -A4 не является водородом. 1

Способ заключается в том, что

2-аминобензимидаэол общей формулы 11

А»

ИН

Аз

Ат

МН бо-ц где A -А4 имеют вышеуказанные значения, а Q, — гидроксил или алкоксил

Ч с 1-4 атомами углерода, подвергают циклизации при нагревании.

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидо (1,2-а)бензимидазола, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция циклизации производных 3-(2-аминобензимидазолил) пропионовой кислоты в производные пиримидо(1,2-а 1 бензимидазола I 11.

Цель изобретения — способ получения новых производных пиримидо(1,2-а)бензимидаэола, обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных пиримидо)1,2-а1бензимидазола общей формулы i А» где один илн два заместителя иэ числа А -A4 — одинаковые или различные и являются галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода,алкоксилом с 1-4 атомами углерода,алкилтио:группой .с 1-4 атомами углерода или

/ с

Лим тйд" " (т

- a ст c "!

Р /

805947

Соединения общей формулы могут существовать в различных таутомернйх формах, которые также являются составной частью данного изобретения.

Способ по изобретению предпочтительно осуществляют нагреванием при температуре 50-250 С.

Когда в исходном соединении метокси- или этоксигруппа,процесс проводят в присутствии основания в инертном растворителе или разбавителе. !

О

Когда в исходном 2-аминобензимидазоле II ч-оксигруппа, процесс проводят в присутствии дегидратирующего агента при температуре 15-100 С.

Нзобретение иллюстрируется сле- 15 дующими примерами, в которых: все операции упаривания проводят на роторном испарителе в вакууме, за исключением случаев, укаэанных особо: 20 за исключением случаев, указанных, особо, все операции проводят при комнатной температуре, т.е, в диапазоне от 18 до 25 С; спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) сняты, за исключением случаев, отмеченных особо, для протонов при 100 мегагерцах и при ис-, пользовании тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта; для приготовления растворов в большинстве случаев использовался гексадейтеро-диметилсульфоксид (о -ДМСО); сокращение ТФУК применяется для обозначения трифторуксусной кислоты; все выходы, в тех случаях, когда З5 они приводятся, имеют чисто иллюстративный характер и их не следует истолковывать как максимально достижимые.

Пример 1. 1,2 r 5-Ацетил-2- 4О

-амино-1-(2-цианоэтил)-бензимидазола в 20 мл этанола, содержащего 1,2 г гидроокиси натрия, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч.

Полученную смесь концентрируют в 45 вакууме до небольшого объема и добавляют к остатку 20 мл води. Раствор подкисляют уксусной кислотой до

pH=5 и оставляют при 4 С (в холоО дильнике) на 16 ч. Образовавшийся $Q при этом осадок твердого вещества отделяют фильтрованием, после чего сушат азеотропной дистилляцией его суспензии в толуоле. В результате получают 0,85 r 5-ацетил-2-амино-1-(2-карбоксиэтил)бензимидазола,который без дальнейшей очистки подвергают нагреванию при 250 С в течение 5 мин. Получают черную подвижную смолу, которую экстрагируют 3 н соляной кислоты (3 порциями по d0

10 мл). Объединенные кислые экстракты подщелачивают добавлением избытка насыщенного раствора карбоната натрия. Полученное при этом коричневое твердое вещество промывают диме- 6$ тилформамидом, ацетоном и диэтиловым эфиром, после чего сушат в вакууме до постоянного веса. В итоге получают 0 22 г 8-ацетил-3,4-дигидропиримидо»1,2-a| бензимидазол-2(1Н) с т.пл. выше 320 С, который идентифио цировали по данным элементного анализа и ЯМР-спектроскопии.

Вычислено,%: С 59,4; Н 5,1;

N 17,3>

С 2 Н 1 N>02 3/4 Н20

Найдено,%: С 59,3; Н 4,7; N 17,0., ЯМР-спектр: Б 2,55 (синглет,3 протона СОСНя); 3,0 (триплет, 2 протона, С3-Н ); 4,42 (триплет, 2 протона, С,1-Н 2); 7,64 (дублет, 1 протон

С -H); 7,5 (мультиплет, 1 протон, С>-Н) и 8,05 (синглет, 1 протон, С -Н).

5-Ацетил-2-амино-(2-цианоэтил) бензимидазол, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом: 10 r 4-амино-.3-нитроацетофенона,суспензированного в 25 мл диоксана, обрабатывают при перемешивании 0,5 мл

45% раствора холин-гидрата в метаноле при температуре 32 С.Не прекращая перемешивания, к реакционной о смеси прибавляют порциями при 32 С

3,3 г акрилонитрила, после чего температуру повышают до 50 С и реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 90 мин. К загустевшей реакционной смеси прибавляют 50 мл диэтилового эфира, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, проьывают эфиром, сушат и получают 11,2 г 4-(2-цианоэтиламино)-3-нитроацетофенона с т.пл. 138-142 С.

Раствор 10,2 r. 4-(2-цианоэтиламино)-3-нитроацетофенона в 200 мл этанола гидрируют над 1 г палладиевого катализатора (10% (вес/вес) палладия, нанесенного на активированный уголь). После завершения поглощения водорода.к смеси прибавляют 50 мл 3 н соляной кислоты. Смесь энергично встряхивают и твердое вещество отделяют от маточного раствора фильтрованием, фильтрат подщелачивают прибавлением к нему избытка водного раствора карбоната натрия.

Образовавшийся при этом твердый осадок отделяют фильтрованием, промывают водой, затем ацетоном и после сушки в вакууме получают 6,2 г 4-(2-цианозтиламино)-3-аминоацетофенона с т.пл. 170-173 С, который затем растворяют в 200 мл метанола и обрабатывают 3,5 r бромциана.Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего прибавляют к ней 200 мл воды, а затем раствором карбоната натрия доводят до рН 7. Получают

3,6,5-ацетил-2-амино-1-(2-цианоэтил)бензимидазола.

805947

П р и ме р 2. Раствор 6,1 г

3-(2-амино-5-бензоилбензимидазол-1-ил)-пропионовой кислоты в 10 мл метанола обрабатывают 30 мл насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение

16 ч и затем упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и полученный раствор доводят до рН 8,5 путем подщелачивания водным раствором бикар.боната натрия, после чего раствор трижды экстрагируют этилацетатом (порциями по 50 мл). Объединенные этилацетатные вытяжки сушат безводным сульфатом магния и затем упаривают. Полученное масло, представляю- 1л

° г (щее собой метиловый эфир 3-(2-амино-5-бензоилбензимидазол-1-ил)пропионовой кислоты растворяют в 60 мл метанола и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. рр

Образовавшийся при этом осадок отфильтровывают и последовательно промывают метанолом, ацетоном и диэтиловым эфиром, после чего сушат в вакууме до постоянного веса. Получают

3,4 г 8-бензоил-3,4-дигидропиримидо— (1 2-а)бензимидазол-2-(1Н)-она,имею1

0 щего т.пл. 323-330 С.

Вычислено,%: С 70,1; H 4,5;

N 14,4.

С»Т НЯй3 02

Найдено,%: С 69,9; Н 4,4; и 14,0.

Исходное соединение получают следующим образом: 10 г 4-хлор-3-нит35 робензофенон прибавляют к смеси

10,1 г 3-аминопропионовой кислоты (p-аланина) и 9,6 r бикарбоната натрия в 100 мл 2-метоксиэтанола. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаж- 40 дают, выливают в стакан с 250 мл смеси воды со льдом и подкисляют до рН 3 добавлением концентрированной соляной кислоты. Полученный при этом твердый осадок отфильтровывают, про- 45 мывают водой и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 12,1 г

3-(4-бензоил-2-нитроанилино)пропионовой кислоты с т.пл. 170-175 С.

10 r этой кислоты растворяют в 5р

100 мл зтанола и подвергают гидрированию в присутствии палладиевого катализатора (10% по весу палладий на активированном угле), взятого в количестве 0,6 г, до прекращения поглощения водорода. Далее к реакционной смеси прибавляют 100 мл воды и

3,72 r бромциана. После выдерживания в течение 16 ч при комнатной температуре смесь упаривают. К остатку прибавляют 50 мл воды, водную Фазу от- Щ деляют. К остатку прибавляют 50 мл воды, водную фазу отделяют от смолистого вещества декантации и, прибавляя небольшими порциями концентрированный водный раствор аммиака, 45

Аз

А2.»

» оооон, следующие соединения:

Н 322

СНЗ 270

4 Н СНЗ СН 5

CH H Н

6 Н -СЗН„О -СЗН7О Н 263

Н 330

Н 270

7 Н ОСН20 Н

8 Н Н CHOH I сн н

9 Н С8

Н 345

Н 26<

10 Н СН30 СИЗ » доводят до рН 4. Образовавшийся твердый осадок отделяют фильтрованием и получают 6,1 г 3-(2-амино-5-бензоил-бензимидазол-1-ил)пропионовой кислоты в виде твердого продукта с т.пл. 325-330 С.

Пример 3 ° По методике,описанной в примере 2, получают с количественным выходом 8-циано-3,4-дигидропиримидо f1,2-а1бензимидазол-2— (1Н)-он в виде твердого продукта с о т. пл. выше 340 - С.

Вычислено, %: С 62,3; Н 3,8; и 26,4.

С„. най, о

Иайдено %: С 618; Н 37; и 26,0.

Указанный продукт получают термической циклизацией метилового эфира 3-(5-циано-2-амннобензимидазол-1-ил) пропионовой кислоты, который, в свою очередь, получают в виде масла путем этерификации соответствующего производного пропионовой кислоты метанольным раствором хлористого водорода. Исходную 3-(5-циано=

-2-аминобензимидазол-1-ил) пропионовую кислоту получают по методике, описанной для получения исходного соединения в примере 2, в виде твердого вещества с т.пл. выше 320 С, о. исходя из 3-(4-циано-2-нитроанили,но) пропионовой кислоты, которую в свою очередь получают в виде твердого вещества с т.пл. 200-205 С путем взаимодействия Р>-аланина с 4-хлор-3-нитробензонитрилом.

Пример ы 4-10. Используя методику, описанную в примере 2, получают с выходом 60-85% термической циклизацией соответствующего метилового эфира формулы

А4

805947

А3

А2

Формула изобретения

14Н2 do-ö

Составитель A. Орлов

Техред E.Гаврилешко,. Корректор Н. Швыдкая

Редактор Н. Минко

Тираж 454 Подписное

BHIIHIIII Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ . 10979/83

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Исходные эфиры получают аналогично описанному для получения исходных продуктов в примерах 1-3.

Пример 11. Раствор 0 5 r

3-(5-циано-2-аминобензимидазол-1-ил) пропионовой кислоты в 5 мл диметилформамида нагревают при 95-100 С в течение 2 дней. Смесь охлаждают до

20-25 С, осадок отфильтровывают, промывают холодным диметилформамидом (5 мл), сушат и получают 8-.циано-3,4-дигидропиримидо(1,2-а)бенэимидаэол-2(1Н)-ОН (0,32 r),т.пл. 320 С.

1. Способ получения производных пиримидо (1, 2-а) бензимидазола общей формулы Лц где один или два заместителя из числа А<-А q одинаковые или различ- 25 ные и являются галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, алкилтиогруппой с .1-4 атомами углерода или цианогруппой, заместители из числа A -A+ явля1 ются водородами, один иэ заместителей из числа

A<-A< алканоил с 2-4 атомами углерода, 35 бензоил или 1-оксиалкил с 1-4 атомами углерода, другие заместители из числа A -A4

1 являются водородом, два соседних заместителя иэ числа А -Ë 4 совместно образуют алкилендиоксигруппу с 1-4 атомами углерода, два другие заместители из чис.ла А„ -A4 являются водородами, при числа A -A4 являются водородами, при

1 условии, что когда один из заместителей А„-А4 является галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода или алкоксилом с 1-4 атомами углерода, то, по крайней мере, один заместитель иэ числа А<-А4 не является водородом, о т л и ч аю шийся тем, что 2-аминобензимидазол общей формулы II

А» где A -A имеют вышеуказанные зна1 чения, гидроксил или алкоксил с

1-4 атомами углерода, подвергают циклизации при нагревании.

2. Способ по п.1,о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при температуре 50-250 С.

3. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что когда в исходном соединении формулы II Q --метокси- или этоксигруппа, процесс проводят в присутствии основания в инертном растворителе или разбавителе.

4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что, когда в исходном продукте формулы il II — оксигруппа, процесс проводят в присутствии дегидратирующего агента при

15-100о»

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 346888, кл. 260-256.4 опублик. 1969.