Производные (пиридил-2)-1,2,4-или-1,3,4-оксадиазола, обладающие анальгезирующим действием
Производные (пиридил-2 )-1,2,4или -1,3,4-0КСадиа3ала общей формулы г5еК К-СНз; Ru:R-№z)20(CH2)2 zuupoxnopud К К-СНз с: ,МЫИАИОДИД станем
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
Г обладающие анальгезирующим дей- ствием
Г9 ЗУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
Г . ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПИЙ (21) 2769275/23-04 (22) 24.05.79, (46) 15.03.85. Бюл. В 10 (7.2) Н.И.Мирян, В.П. Кухарь, К.А. Черношт ан и В. С. Даниленко, (71) Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии и Институт органической химии
АН Украинской CCP (53) 547.793.3(088.8) 4((1) С 07 D 413/04; А 61 К 31 41 (54) ПРОИЗВОДНЫЕ (ПИРИДИЛ-У)-1,2,4ИЛИ-1,3,4 -ОКСАДИАЗОЛА, ОВЛАЦАЮПЯЕ
АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕИ, (57) Производные (пиридил-2 ) -1, 2,4". или -Ф,3 4-оксадиазола общей формулы
Ф где =B — С 4
Р gg— - (СНг) О(СЮг ри3рахлорА
4 770050 3
Изобретение относится к новым >изио- дил-21-1,2,4- и — 1,3,4-оксадиазолам логически активным веществам — (пири- общей формулы 1 или 11
R.=К -СН, 1 =  — СН ихтилиадид
В литературе описаны соли 3- или
4-пиридилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов, обладающие высокой акТивностью в отношении трихомонад (13 . Извест: но, что анальгин, широко применяемый в медицинской практике, обладает анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием (22 .
Целью изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих анальгезирующим действием.
Цель достигается производными .(пирндил-2) — 1,2,4- или -1,3,4-оксадиазола общей формулы I или 11. (Пиридил-2 ) -1, 2, 4 и 1, 3; 4-оксадиазолы получают конденсацией гидразидов или амидоксимов никотиновой кислоты с трихлордиметиламином и N-трихлорметилморфолином в среде ацетонитрила.
Реакцию проводят при энергичном перемешивании и нагревании при температуре кипения растворителя в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду, водный раствор нейт-4О рализуют раствором едкого кали до рН 7. Оксадиазолы зкстрагируют из водного раствора Хлористым метиленом. Экстракты сушат над сульфатом натрия, а затем выпаривают, выделяя <5 основание.
Солянокислую соль получают, обрабатывая спиртовые растворы газообразным хлористым водородом до рН 2, $0
Йодметилаты получают, обрабатывая ацетоновый раствор 3- (пиридил-2)-1,2,4-оксадиазола 5-тикратным избытком йодистого метила. (Пиридил-2) -1,2,4- и 1,3,4-окса- диазолы и их соли представляют собой, кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте.
Все синтезированные соединения обладают выраженным анальгезирующим действием.
tr
Примеры синтезов (пиридил-2)-1,2 4и 1,3,4-оксадиазолов и их солей.
3- (Пиридил-2)-5-диметиламино- 1, 2, 4-окс ад на з ол .
Смесь 10,5 г (0,065 r-м) трихлорметилдиметиламина 8,7 r (0,065 r-м) амидоксима никотиновой кислоты и
50 мл абсолютного ацетонитрила кипятят 3 ч при перемешивании до прекращения выделения хлористого водорода.
Полученную солянокислую соль растворяют в воде и нейтрализуют 103-ным водным раствором едкого кали до рН 7.
Основание оксадиазола зкстрагируют хлористым метиленом. Экстракт упаривают. Остаток - темнокоричневое масло, кристаллизующееся при растирании. Выход 3-(пиридил-2 }-5-диметиламино-i,2,4-оксадиазола-3,5 (29 )>
Т.пл. 82-85 (из нонана).
Йодметилат 3-(пиридил-2 )-5-диметиламино-1,2,4-оксадиазол.
1,9 г (0,01 r-м) 3-(пиридил-2 )-5-диметиламино-1,2,4-оксадиаэола растворяют в 30 мл ацетона, затем добавляют 4,26 г (0,03 г-м) метила йодистого. Реакционную смесь нагревают при 50 С 30 мин. Выпавший из реакционной смеси желтый кристаллический осадок отфильтровывают. Выход йодметилата 3-(пиридил-2 )-5-диметиламино-1,2,4-оксадиазола 2,2 г (67X);
Т.пл. 169-170 С (иэопропиловый спирт).
2-(Пиридил-2 )-5-диметиламиноI
-1, 3, 4-окс адиаз ол .
81, г (0,05 r-м) трихлорметилдиметиламина растворяют в 60 мл сухого ацетонитрила, смесь перемешивают, затем порциями добавляют 6,82 r (0,05 г-м) гидразида никотиновой кислоты. Реакционную смесь кипятят
3 ч при перемешивании до прекраще-, 770050
Э ния выделения хлористого водорода.
Осадок отфильтровывают. Полученную солянокислую соль растворяют в воде и нейтрализуют водным раствором едкого кали (10X) до рН 7. Основание оксадиазола экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт упаривают. Выход 2-(пиридил-2 )-S-диметиламиноP
-1,3,4-оксадиазола 3,7 r (39,5X), Т.пл. 107-108 С (из бензола). 10
2-(Пиридил-2 )-5-морфолино-1,3,4-оксадиаэол.
2,7 г (0,013 г-и) И-трихпорметилморфолина растворяют в 50 мл абсолютного ацетонитрила, затем пор- 1g циями добавляют 1,8 г (0,013 г-м) гидразида никотиновой кислоты. Реакционную смесь кипятят 3 ч до прекращения выделения хлористого водорода и после этого упаривают. Полученную в остатке солянокислую соль растворяют в воде, нейтрализуют водным раствором едкого кали до рН 8.
Основание оксадиазола экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт упари- 2 вают. Остаток — яркооранжевое масло растворяют в спирте, спиртовый раствор насыщают;сухим хлористым водородом до рН 2 и спирт отгоняют.
Остаток кристалпизуют при охлаждении. Выход солякокислой соли 2-(пиридил-2 (-5-морфолино-1,3,4-оксадиазола 1,3 г (37X),; Т.пл. 167-168 С (из изопропилового спирта).
Характеристика синтезированных соединений приводится в табл.f.
Исследование токсичности и аняльгетического эффекта вещества в водных растворах проведено прн внутрибрюшннном введении на белых мьппах обоего пола массой 18-20 r ЛД д вычисляют по методу Личфнлда и Уилкоксона (пробит-анализ), а анальгезнрующее действие определяют по методу Комлос н соавт., суть которого заключается в определении латентного периода (с) между моментом начала контакта животного с поверхностью, температура которой равна 52 С, и моментом облизывания задних лапок.
Удлинение латентногс периода после введения веществ характеризует наличие анальгетического влияния последних. Лнальгетическое действие синтезированных соединений в условно-терапевтических дозах, равных 10Х ЛД сравнивают с таковым анальгина. Последний вводят также внутрибрюшинно в эквимолярном соотношении к укаэанной вьппе дозе каждого препарата.
Результаты исследований, приведенные в табл.2, свидетельствуют что прн сравнительно небольшой токсичности все соединения обладают анальгетическим действием равным или приближающимся к действию анальгина (в зависимости от сроков исследования). Одно из ннх — вещество
ЛТС-139 превосходит в этом отношении анальгин.
770050
СЧ( л цр I
< 1
0() о
00 л сО
W и р
v о ч Ъ
Ф л
v о ес а х и
JCI Фл:4 о л
СЭ
Щ ф л л
Р1 с Ъ
w о
° w
О /
Ch СЧ
A л л се
С 1 С 1
6 1 а а л л
Ch Ch (М С4 л
Ch O л л
Ch О1
СЧ СК
00 о л л о о о е о л л О
О л !
Ch О о
Ф
О (б
I о
Фл1 () л
1 и
Ф
Ch
I о
М
34
З
v © ,„/ () ) С
С С2 С-7
tO 7) г
Д
t с>=
/ «р
ММ
I! Э
В
Р Э
f ttl
ltt
Й 4
Ф Х й
С.я л! 4 о о а о л ь л
C)
СЧ м о.
° \
Ю
М
Ф л о л о
Ч
1- 4 о о л о
° л
СЬ са л
СО л
CO л
I+ а о
00 (4 (a
Я
С Ъ
Я м
Я О
Lfl
СЧ л
Й"
CO л о л О л л
1Ф О л !1 л
<Ч
0Ъ
C) л о
О"Ъ о л о о л о
h, С4
С4
Ch о
СЧ
t+ л
3 м
3Г м
С
С 4 б !!
М л Ч„> (Я л ф
С4 О О !
Ф. л л (4 л сl
С) л о
Ч
Рч
eC ,I
Ц !
Э I м
_#_
Х I
М о
Я о
О )
C) о
11
С4
° ф
% л О
СЧ
НСЧ
CV м! о. ! м
I ! Ф
Д л
° Ч" л л О б Ч а—!
I
Зл
I
Ж t
Х !
» д 1
Э
1Ц !
Ct
5f
Оi м
I о (! (Ч ) ! о !
-4!
m I !
i I I
I !
М I I
Я
Э 4 и I
Э I g I и в!ь
С I "! ! I
I !
770050 /
О л о!
Ою О
>1- 14.
lPj ч» л Я (Ч
ОО Ф ю о.о
1 е» Д. (7ь ° а и со
О Мл О" с ° е л
Ц
7ь а л л л
CO Ch сЧ И