Г!О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2669375/23-04 (22) 04.10. 78 (46) 30.11.85. Бюл. № 44 (71) Ордена Трудового Красного Знамени институт тонкой органической химии им. А.Л. Мнджояна (72) С.А. Вартанян, Р.С. Вартанян, В.Н. Жамагорцян, В.О. Мартиросян, 3.В. Власенко, А.С. Азливян и Л.К. Дургарян (53) 547.822.7(088.8). (56) Патент Сц!А № 3.!71.838, кл. 260-293.4, опубл. 1965. (54) 1-(2-ФЕНЭТ!!Л )-2,5-ДИМЕТИЛ-4-И-ПРОПИОНИЛАНИЛИНОПИПЕРИДИН ИЛИ ЕГО

СО И, ОБЛАДАЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ

ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ. (19) (11) (51) q C 07 D 295/04//А 61 К 31/445

Ъ (57) 1. 1-(2-Фенэтил)-2,5-диметил-4-N-пропиониланилинопиперидин или его соли, обладающие анальгетическим действием.

2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что 1-(2-фензтил)-2,5-диметилпиперидон-4 конденсируют с анилином, полученный 1-(2-фенэтил)-2,5-диметил-4-анилинопиперидин гидрируют боргидридом натрия, ацилируют хлорангидридбм пропионовой кислоты.

4 736583 г

Изобретение относится "к новым анестезиологической практике при биологически активным соединениям, нейролептанальгезии. конкретно, к 1-(2-фенэтил)-2,5-ди- К недостаткам фентанила следует метил-4-и- йройибйкланилинопипериди- отнести краткость анальгетического ну и его солям, обладающих аналь- g действия (до.30 мин) . Помимо этого гетическим действием, и к способу применение фентанила сопровождается их получения. развитием бронхоспазма (повьппенный

Указанные свойства позволяют пред- тонус бронхиол), что ограничивает полагать возможность их применения возможность его применения на больв медицине. 10 ных, страдающих бронхиальной астИзвестен 1-(2"фенэтил)-4-N-про- мой или требует дополнительного фарма-пиониланилинопиперидин, носящий ком- . кологического воздействия.

I мерческое название фентанил, кото- Способ получения фентанила много-, * рый известен как сильный морфино- стадиен и проходит по следующей подобный анальгетик, используемый в 15 схеме:

©.

Go Go С у вЂ” вЂ” вЂ” 3

LiA1Hq iEtC)20 С Н Р

2 5

Go Go

Й/С соли N

СН

N !

СН

СН, l сн, 1

Как видно из вьппеприведенной схемы в качестве исходного соединения для синтеза фентанила используют N-бен-.

Ф ) зилпиперидон-4, который конденсацией с анилином переводят в основание Шиффа. Последнее гидрируют алюмогидридом лития в N»бензил-4-анилинопиперидин. Далее полученный продукт ацилируют ангидридом пропионовой кислоты, после чего снимается

N-бензильная защита над палладиевым катализатором. Полученный 4-N пропиониланилинопиперидин алкилиру ют фенэтилгалогенидом и далее полученное соединение переводят в цитрат, Цель изобретения вЂ” способ получения 1-(2-фенэтил) -2,5-диметил-4-Н-пропионил анилинопиперидина или его солей, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается новым соединением формулы!

СН р

° ©- СН,-СН2-и

С- С Н5! или его солями, которые получают по схеме:

©, о

ХаВнц

НЗС вЂ”:и СОЛИ

М СН, 1

ЖН Д

Сн-3

1 (СН )2

СН3

1 (сн у

СН3 (СИг)2

П!

К раствору 3,08 г (0,01 моль) (1 I)

1,5 r (0,015 моль) триэтиламина в

100 мл сухого бензола при О С, при перемешивании добавляют 1,4 г (0,015 моль) хлорангидрида пропионо вой кислоты в 10 мл бензола, охлаждение прекращают и перемешивание продолжают 30 ч при комнатной температуре. Выпавший гидрохлорид три10 этиламина отфильтровывают, фильтрат промывают 10Х-ным раствором блкарбоната натрия, водой и бензол отгоняют.

Остаток растворяют в эфире, .отфильтровывают ат осадка и фильтрат сушат

15 над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 3,3 г (9OX) продукта в виде вязкой жидкости разлагающейся при перЕгонке, Найдено, X .С 79,10; Н 8,78

20 N 7,71.

С„Н,Р,О.

Вычислено, %: С 79,12; Н 8,79;

N 7,69.

Строение промежуточных и целевых

25 продуктов подтверждено ИК и ЯИР-спектрами.

Нитрат 1-(2-фенэтил)-2,5-диметил"1

-4-N-пропианиланилинопиперидина. К раствору (TII) в сухом эфире при пере" мешивании добавляют насыщенный эфирный раствор лимонной кислоты до пол.ного осаждения продукта., По окончании продукт отфильтровывают, многократно промывают эфиром и высушивают. Вы35 ход 9 5%,т.пл,95-9 6 С

Найдено, %: С 64,65; Н 7,53;

N 5,23.

Вычислено, %: С 64,66; H 7,18;

40 N 5,03. Оксалат получен аналогичным способом. Выход 95-96Х, т.пл. 75-76 С.

Найдено, %: С 68,57; Н 7,43; .

N 6,11.

45 и Nzoä !

Вычислено, %: С 68,70; Н 7,54;

N 6,18.

Гидрохлорид получен аналогична: выход 96-97%, т.пл. 105-106 С .

50 Найдено, X: С 71,93; Н 8,31;

N 7,11; Сl 8,97.

С E) tu ОС1.

Вычислено, %: С 71,89; Н 8,29;

N 6,99; Сl 8,84.

55 Изучали анальгетическое действие 1-(2-фенэтил)-2,5-диметил-4-й-пропи" ониланилинопиперидина и его цитрата, оксалата и гидрохлорида, Анальгети3 736583

В качестве исходного соединения для синтеза. применяют 1-(2-фенэтил)-2,5-диметилпиперидон-4, что позволяет сократить число возможных стадий синтеза на две, за счет того, что снятие бензильной группы и последующее алкилирование фенэтилгалогенидом исключают из синтеза, Указанный пиперидан конденсирувт с анилином, после чего полученный продукт 1 восстанавливают боргидридом натрия, затем полученнсе соединение IT ацилируют хлорангидридом пропионовой кислоты в соединение

ТТТ, которое выделяют или переводят в соли, например в гидрохлорид, цитрат или оксалат обычным методом.

Пример. а) 1-(2.-Фенэтил -2,5

-диметилпиперилиден-4-анилин 11) .

Раствор 23,1 г (0,1 моль) 1- (2-фен этил) -2,5-диметилпиперидона-4, 37,2 г (0,4 моль) анилина, 0,25 г

11-толуолсульфокислаты в 300 мл сухо- го бензбла кипятят с ловушкой Дина тар ".а до полного отделения водывЂ”

1,8 мл (0,1 моль) . По окончании раствор охлаждают, промывают 10%-ным раствором карбоната натрия, водой и сушат под сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток перегонявт в вакууме. Получают 16,8 г (55%j продукта с т.кип. 189-190 С / 1 мм, в виде вязкой жидкости.

Найдено, %: С 82,48; Н 8,53;

Й 9,03.

Вычислено, i: С 82,35; Н 8,49;

9,15. б) 1-(2-Фенэтил)-2,5-диметил-4-анилинопиперидин (IT);

К раствору 3,06 г (0,01 моль)(Г) в 100 мл сухого метанола при перео мешивании при 25 С постепенно добавляют 0,38 r (0,01 моль) боргидрида натрия. По окончании метанол отгоня- . ют в вакууме. К остатку добавляют

4 мл 3 N раствора гидроокиси натрия, Продукт экстрагируют эфирбм, сушат над сульфатом магния и после отгонки растворителя перегоняют в вакууме.

Получают 3 г (93%) продукта с т.кип.

197-198 С / 1 мм в виде вязкой жидо кости.

Найдено, X.: С 81,55; H 9,17;

N 8,91.

С„Н,, Вычислено, %.: С 81,81; Н 9,09

N 9,09. в) 1-(2-Фенэтил)-2,5-диметил-4-М-пропиониланилинопиперидин (111).

5 73658 ческое действие определяют на мьппах (тест "горячая пластинка" ) и крысах (тест механического раздражения хвоста).

Токсичность проверяют на белых мышах вЂ” самцах массой 18-21 г. Испытуемые соединения и контрольные препараты - фентанил, морфин и промедол вводят внутрибрюшинно в объеме

0,4 мл. Каждую дозу вещества испыты- 10 вают на 10 мышах. Число погибших животных в каждой группе учитывали через 24 ч. ЛД определяли (как и ЕД в последующих опытах) по Литчфилду и Уилкоксону (доверительный интер- 15 .,вал при P. = 0,05).

0 наличии морфиноподобного действия судят по развитию у мышей "симптома Штрауба" после внутрибрюшинного введения соединений в дозе 0,07- 2о 0,09 мг/кг, и по предупреждению налорфином (10-50 мг/кг) болеутоляющего действия соединений и контроль" ных препаратов вЂ” фентанила, морфина и промедола, использованных в дозах, 25 вызывающих 99Х-ный эффект. При изучении антиноцицептивного действия испытуемых соединений установили, что наибольщей анальгетической (морфиноподобной) активностью обладает 11 цитрат соединения (Ш), Сравнительная фармакологическая характеристика, соединения (Ill) и его солей представлена в .таблицах 1-4.

Как следует из табл. 2, наиболь-

35 шим анальгетическим действием обладает цитрат 1- (2-фенэтил)-2,5-диметил-4-К-пропиониланилинопиперидина, его действие по ЕД О в 2,8 раза эффективнее фентанила и в 1,9:раза и превосходит его по индексу широты терапевтического действия (ЛД /ЕД О1

Сравнение их эквиэффективных доз (ЕДзз) показывает, что по длительнос45 ти анальгетического действия цитрат соединения (Ш 1,почти вдвое превосходит фентанил.

Цитрат соединения (Ш ) менее токси-чен чем фентанил, но больше, чем .морфин и промедол соответственно в

5 5 и 1,8 раза, однако он превосхо дит по силе болеутоляющего действия морфин в 93 и промедол в 84 раза.

Терапевтический индекс цитрата соединения (И) 738 наибольший среди представленных наркотических аналь1гетиков.

3 а

В опытах на крысах (табл. 3) сопоставляют по способности цитрата соединения (И), фентанила, морфина и промедола подавлять одно из харак" терных проявлений болевого синдрома вЂ” вокалиэацию (писк) в ответ на механическое раздражение хвоста (по Сангайло). Используют крысы обоего пола массой 180-200 г, Каждую дозу испытывают на 6 крысах. Как видно из табл. 3, цитрат соединения (ill) в 1,2 раза превосходит по активности фентанил. Длительность действия цитрата соединения (1Ч) и фента. нила после введения эквиэффективных доз (ЕД9 } соответственно составляет

60 и 40 мин. По силе анальгетического (морфин - 1) действия цитрат соединения Ill имеет наибольший показатель вЂ” 236 (фентанил - 187).

Для выявления нейротропного действия цитрата соединения (Ш) используют феномен суммационной способнос-. ти ЦНС. По условиям эксперимента порогово-суммационную реакцию считают угнетенной (измененной), если при раздражении электрическим током стандартных параметров животные не отвечают двигательной реакцией в течение

60 с (кролики) или 30 с (мыши). До введения испытуемого препарата реак- ция животных на раздражение составляет 2-3 с. В опытах на кроликах каждую дозу проверяют на 4 животных, на мышах вЂ” на 6 животных. Как видно из табл, 4, цитрат соединения 1я понижает суммационную способность ЦНС в дозах в 10 раз меньших, чем фентанил.

Влияние цитрата соединения (Ш) на гладкомышечные элементы бронхов изучали на кошках (массой 1,8-2 кг), обездвиженных дитилином. Каждую дозу вещества испытывают на 4 животных.

Установили, что фентанил в дозах

0,01-0,02 мг/кг (внутривенно) вызывает спастическое сокращение бронхов. Цитрат соединения (HI) в тех же условиях бронхоспазм не вызывает.

Цитрат соединения (1я) обладает слабым местноанестезирующим действием (опыты на изолированных нервах лягушки и роговице глаза кролика).

При многодневном внутривенном введении цитрата соединения (!4) кроликам патологических изменений внут." ренних органов, состава. крови и мочи не обнаружили.

736583

1О

Таблица 1

Сравнительная анальгетическая активность основания

1-(2-фенэтил) -2,5-диметил 4-N-пропиониланилинопиперидина и опиатов по тесту механического раздражения хвоста (крысы, в желудок) 18 (10,28-31,5) Морфин

204

О, 08.6 (0,056-0,13} фентанил

0,07 (0 04-0,11) Основание 1

257 соединения Pl

Местнораздражающее действие цитрата соединения (1Ч) изучают в концентрации в 100 раз превосходящую предполагаемую для использования (0,5X), Опыты производят на морских свинках обоего пола массой 250-300 г при внутрикожном введении в объеме 0,2 мл.

Установили, что в указанной концентрации цитрат соединения (m) местно,анестезирующее действие не вызывает.

Цитрат соединения (1ц) обладает выраженным морфиноподобным,-. анальгетическим действием, имеет преимущество перед фентанилом, морфином и промедолом. Оказывает более длитель-- ное болеутоляющее действие, чем фентанил. Отсутствие. бройхоспастического эффекта выгодно отличает, цитрат соединения (Щ ) от фентанила.

736583

00 . б м л б

О1

00 и

2 3 л л л (4 М м . cn л л

A Ж ч х о л

4 4 (б 2

44 (Г г (Ч л о

44 о м

СО .Ф л о (Ч

4-1

О (Ч