Способ получения производных гексагидроизохинолина или их солей

 

О п И С А Н И Е (1) 692559

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союэ Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту—

2 (51) М, Кл, С 07 0 221/06 (22) Заявлено 06,¹77 (21) 2499556/23-04 (23) Приоритет — (32) 06.07.76

8631/76 (31) 8632/76 (ЗЗ) Швейцария

Государстееинвй комитет

СССР ео делам изобретений и отнрытий

Опублнновано 15 10 79 Бюллетень фо 38

Ната опубликования описания "20.10.79 (53) УДК . 547.833.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

)l(an-Мишель Бастиан (Швейцария) Иностранная фирма

"Сандос АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕКСАПЩРОИЗОХИНОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

10 2 (1)

) к -он

1 .Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, которые могут найти применение в медицине.

В литературе широко известен способ образования кратных углерод-углеродных связей отщеплением воды от спиртов 11).

Целью изобретения является разработка основанного на известной реакции способа получения новых химических соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Поставленная цель достигается способом получения производных гексагидроизохинолина общей формулы

° К3 где Н вЂ” водород, атом галогена с атомным номером от 9 до 35, алкнл или алкоксил (g С4

R — водород, алкил С,— С6, алкенил

Сз-С6, двойная связь которого не располагается по соседству с агомом азота кольца, или фенилалкил

Ст — С1О, фенильное кольцо которого в некоторых случаях может содержать в качестве заместителя атом галогена с атомным номером от 9 до 35; алкил С1 — C4 или алкоксил С, — Сд нрн условии, гго R, может означать атом водорода лишь в том случае, если Вз означает атом водорода;

Вз — водород, алкил С, — С4, тиенильный остаток или феннл, содержащий в некоторых случаях в качестве заместителей один или два атома галогена с атомным номером от 9 до 35, апкильных радикала C> — С4, злкоксильных остатка С1 — С4 или алкилтиоостатка С1 — С., или их солей.

Способ заключается в том, что от соединения общей формулы

3 6925 гДе значениЯ Rl, Rq u йэ Ука аны вьпне, отщепляют воду и целевой продукт вьщеляют или переводят в соль.

Отщепление воды от соединения формулы (I I) проводят, например, воздействием отщепляющего воду средства, в некоторых случаях, 5 в присутствии органического растворителя, инертного в условиях проведения реакции, например в присутствии низшего спирта, Полученные соединения формулы могут находиться в форме свободных оснований или в форме их аддитивных солей с кислотами.

Свободные основания известными способами могут быть переведены в их аддитивные соли с кислотами, и наоборот. Для получения ад- 5 дитивных солей с кислотами используют например, хлористоводородную, серную, фумаро. вую, малеиновую или малоновую кислоты.

Пример 1; 1,2,3 4,10, 10а-гексагидро-2-изопропил-5-фенил-бенз (д) изохинолин. 2о

5,9 г неочищенного транс-1,2,3 4,10а-гексагидро-2-изопропил- 5-фенил-10Н-бенз (д) изохиполин-S-ола растворяли в 180 мл изопропилового спирта и 36 мл 7 н. раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте. Реакционный 5 раствбр в течение 2 ч нагревали при температуре кипения с обратным холодильником и затем упаривали. Полученный остаток смешивали с водой, подщелачивали концентрировашпям раствором гидроокиси натрия, после чего продукт 30 экстрагировали хлористым мепшеном, затем промывали водой, сушили, упаривали и полученное в виде остатка соединение переводили в его фумарат в среде изопропиловаго спирта.

Температура плавления фумарата,199 — 200" С. 35

Исходный материал Получали следующим образом.

А. 47,5 г этилового эфира 3-бензин-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты смешивали с 15,6 г ацетснциангицрина и после дсбацтгния углекислого калия RR смоченном мепшовом спиртовом конщке шпателя реакционнуьэ смесь перемепявали при комнатной температуре в

I течение 5 — 8 ч. После выдерживанпя в течете

5 — 10 ч при комнатной температуре,кашеобраз- <5 ную реакционную массу смешивали с 20 мл . диэтилового эфира и 20 мл петролейного эфира. Твердый продукт отфильтровывали, затем промывали и сушили при 50 С Температура плавления полученного этилового эфира 3-бензил-4-циано-4-оксопиперидин-1-карбоновой кис. лоты составляла 120 — 121 С (из диэтилового и петролейного эфиров) .

Б. Раствор 16,0 r указанного выше продук55 та s 20 мл безводного пиридина и 14 мл безводного бензола смепгивали по каплям при о

5 С с 6,5 мл хлористого тиолила, Реакционную смесь выдерживали в течение 5 ч при

59

0-"5 С, затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную массу выливали и 100 мл воды со льдом, органическую фазу отделяли н промывали водой до нейтральной реакции промынных вод. Органическую фазу затем сушили над сернокислым магнием и упаривали. Полученную в виде маслообразного продукта смесь этилового эфира 5-бензил-4-циано-1,2,36-тетрагидропиридин-1-карбоновой кислоты и этилового эфира З-банзил-4-циано-1,2,5,6-тетрагидропиридин-1-карболовой кислоты без дополнительной очистки использовали для дальнейшей обработки.

В. Раствор, содержащий 20,0 г указанной выше смеси в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты, гидрировали в присутствии 2,0 r

10%-ного палладия на угле при давлении водо- рода 30 ати и комнатной темлературе. После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывали от реакционной смеси и производили отгонку растворителя при пониженном давлении; Полученный в виде маслообразного продукта этиловый эфир 3-бензил-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (смесь цис- и транс-изомеров) без допошппельной очистки применяли для последующей обработки.

К раствору, содержащему 20,0 r укаэанного выше продукта в 400 мл ацетона и 30 мл

2 н, раствора уптекислого натрия, прибавляли

99,7 мл 40%-ного раствора перекиси водорода и получештуто реакционную смесь перемепшвали в течение 2 дней при комнатной температуре. Иепосредствешао после этого от реакци, онной смеси отгоняли ацетон, полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали хлористым метиленом. Органический раствор промывали раствором углекислого натрия, за:åì водой, сутштли над сернокислым натрием и после этого упаривали. Полученный остаток подвергали фракционной кристаллизаьяи пз диэтнлового эфира, причем сначала происходила кристаллизация этилового эфира транс-3-бензил-4-карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты с т.пл, 155 — 156 С, и затем — цис-изомера с т,пл. 136-138 C.

Г. 20,0 r укаэанного выше продукта нагревали со 120 мл концентрированной соляной, кислоты и 240 мл воды в течение 4 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и производили экстрагировалие хлористым метиленом. Экстракт промывали водой, сушили над сернокислым магнием и упаривали. Полученную в остатке 1-этоксикарбонил-3-бензил-4-пиперидинкарбоновую кислоту (смесь цис- и

Таблица от 250 (разложение) (Гидрохлорид) Н

Н

240 — 242 (Гидрохлорид) Метил

226 — 228 (Гидрофумарат) Фенил

Изопропил

247-249 (Гидр охлорид) 5 692559 транс-изомеров) перекристаллиэовывали из в течение 3,5 ч при такой же температуре, засмеси ацетона и гексана, Температура плавле. тем охлаждали и выливали в воду со льдом. ния продукта составляла 143 — 148 С. Органические вещества экстрагировали диэтиСмесь, содержащую 20,0 r указанного выше ловым эфиром,промывали водой,суппцти. продукта и 120 r полифосфорной кислоты, íà- 5 над углекислым калием и затем упаривали. гревали в течение 1 ч при 80 С. Затем реак- Полученный в остатке транс-1,2,3,4-4а,10а-гекциониую смесь охлаждали, выливали в воду сагидро-2-изопропил-10Н-бенз (ц) изохинолин-5со льдом и несколько раз экстрагировали бен- -он без дополнительной очистки подвергали эолом. Органический раствор промывали водой, дальнейшей обработке. сушили над сернокислым магнием и упаривали. !О E. Из 0,77 г лития и 7,2 бромбензола в

Полученный в остатке этиловый эфир транс- 50 мл безводного диэтилового эфира получали

-1,2,3 4 4а,10а-гексагидро-5-оксо-10Н- бенз-иэохи- фениллитий. После растворения лития при 10— пиолин-2-карбоновой кислоты кристаллизовали 15 Ñ прибавляли по каплям раствор, содериз диэтилового эфира. Температура плавления по- жащий 4,8 г указанного выше продукта в лученного продукта составляла 90-92 t:. 15 70 мл безводного диэтилового эфиРа. РеакционФ

Д. Смесь; состоящую из 15,0 г указанного ную смесь перемешивали в течение ч пРи вьппе продукта, 95 мл у!ссусной кислоты и комнатной темпеРатУРе и затем нагРевали при

36,5 мл 48%-ной бромистоводородной кисло- пеРемешивании в течение 18 ч пРи температУРе ты, нагревали в течение 3,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Непосредкипения реакционной смеси с обратным холо- 20 ственно после этого При энеРгичном охлаждении о дильником. Затем реакционную смесь охлажда„до 0 — 10 С реакционную массу смешивали с ли,доводилидо щелочной реакциипосредством водой и органическую фазУ отделЯли, пРомываприбавления концентрированного раствора mApo- ли водой, сУшили над сернокислым натРием окиси натрия и выделившийся в осадок в виде и упаривали. Получе пый в остатке транс-1 2 маслообразного вещества проду!ст экстрагировали 3 4,4а,10а-гексатидро-2-изопропил-5-фенил-10Нй ористьтм ме е ом. Оргы.еское раствор -бенз (9) изойолщ -5-ол без допойельной промывали водой, сушили над углекисль м ка- . о шстки подвергали Д лы,еишеи пеРеРаботке. лием и упаривали. Полученный в остатке тр нс- ПРименение взамен УказанноговпРимеРе

1 2 3 4 4а 10а" гексагидро-10Нбенэ () иэохино- jèÇÎïPÎÏaíoëoÂÎÃÎ РаствоРа хлоРистого водоРО" лин- -он перекристаллизовывали из ацетона. ной уксусной кислоте, хлористого ацетила или ацетангидрида в ледяной уксусной кислоте, бензолсульфокислоты в толуоле или избыточСмесь, состоящую из 18,0 г указанного вы- ного количества хлористого тионила, также прише продукта, 20,0 r углекислого натрия и 0,2 г .,: водит к получешпо указанного в заголовке сое35 иодистого натрия, нагревали в 180 мл диметил- .:динения. формамида до 50 С,К приготовленной суспен- По аналогии с описанным в примере 1, в резин в течение 2 ч прибавляли по каплям зультате опцепления воды от соответствующих

16,5 г изопропилбромида в 50 мл диметил- соединений формулы !! получают следующие формамида, Реакционную смесь перемешивали соединения формулы 1, приведенные в таблице.

692559

Продолжение таблицы

ПриR, Температура плавления, С мер

238-239 (Гидрохлорид) Метил

238 -240 (Гидрохлорид) Этил

207-209 (Гидрохлорид) С1

$CH

138-140 (Основание) 132--134 (Основание) К

254-256 (Гидрохлорид) Изопропил

237-239 (Гидрохлорид) 245 - 247 (Гидрохлорид) М

225-226 (Гидрохлорид) Н

7-Метил

246 — 247 (Гидрохлорид) Н

Метил

263 (разложение) (Гидрохлорид) l

7-Метил

Формула изобретения.. Способ получения производных гексагидроизохинолина общей формулы

R g-Rt

1 (1) 50

Я где RI — водород, атом галогена с атомным номером от 9 до 35,,алкил или алкоксил CI — С4, 55

Яа — BoJIopoJI, RJIKHJI CI — Сб BJIK0HHJI.

Сз — Сб, двойная связь которого не располагается по соседству с атомом азота кольца, или фенилалкил С вЂ” С о фенильное кольцо которого в некоторых случаях может содержать в качестве заместителя атом галогена с атомным номером от 9 до 35, алкил

CI -С4, или алкоксил С -С4 при условии, что R> может означать атом водорода лишь в том случае, если.

Éa означает атом водорода;

R3 — водород, алкил С, --С4 тиенильный остаток или фенил, содержащий в некоторых случаях в качестве заместителей один или два атома галогена с атомным номером от 9 до 35, алкильных радикала С> --С4 алкоксильных остатка С -С4 или алкилтиоостатка С вЂ” С4, Составитель Г Моси га

Те"ред, И.Асталош

Корректор М; Селехман

Редактор Н. Потапова

Заказ 6253/55

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4! или их солей, отличающийся тем, что от соединения общей формулы

R (10 .)

Я ОК где значения Я,, Rz и 8> указаны выше, отщепляют воду и целевой продукт выделяют или переводят в соль.

692559

Источники информации, принятые во внима- ние при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., "Химия", 1968, 5 с. 671.

Приоритет по признакам

06.07.76 — при всех признаках формулы изобретения, за исключением значения Вэ— фенильная группа.

1О 06.07,77 — при R3 — фенин, моно- или диэамещенный бромом илй алкилтиогруппой с С) — С4 .