Способ получения проивзодных триазолоизохинолина

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскнх

Соцналнстнческня

Респубпнн (11) 57 888 2 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 09.07.75 (21) 2026958/2152014/2304 (23) Приоритет 24.05.74 (32)— (51) М. Кл. С07 D 471/04

С07 D 249/16

С 07 0 221/060/

//А 61 К 31/41 (31) Государственной яомятет

Совете 1йинистров СССР оо делон изобретений и открытий (33) (43) Опубликовано 30.17,77. Бюллетень № 40 (45) Дата опубликования описания 29.12.77 (53) iV QK 547.792.9,07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Амедео Омодеи-Сале, Пиетро Комсонни (Италия) и Леонард Дж. Лернер (США) Иностранная фирма Труппо Лепетнт С.п.А." (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛОИЗОХИНОЛИНА

/ 3

Ой

Изобретение относится к способу получения новых производных трназолоизохинолина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакций алкилировання фенолятов щелочных металлов алкилгалогенндами с образованием эфиров (1).

С целью синтеза новых производных триазолонэохннолнна общей формулы где А — группа -СН»-СН>- или -СН вЂ” CH-;

R — С» — C» - алкил, аллил, пропаргил, циклопентил, карбоксиметнл или этоксикарбонилметил;

По предлагаемому способу 1 моль соединения общей формулы где А имеет вышеуказанные значения; последовательно взаимодействует с 1 молем алкоголята щелочного металла, где алкил с 1 — 3 атомами утлерода, и 1 — 3 молями соединения б ВНа1, где R имеет вышеуказанные значения;

H al — галоген; в алканоле, где алкнл с 1 — 4 атомами утлерода, при температуре от комнатной до температуры

1р кипения реакционной смеси. Предпочтительнее при осуществлении способа перемешивать реакционную смесь 1 ч прн комнатной температуре с последующим кипячением в течение 15 — 18 ч и выделением продуктов обычными способами.

1б Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать кислотно-аддитивные соли, которые получают взаимодействием основания с соответствующей кислотой. К предпочтительным солям относятся соли минеральных кислот (гидрохлорид, пщробромнд, сульфат, фосфат и тл.) и соли органивских кислот (сукцинат, бензоат, ацетат, л-толуолсулъфонат, бензолсульфонат, малеат, тартрат, метансульфонат, циклогекснлсульфонат и т.п.).

Пример 1. 2 - (3 - этоксифенил) - 5,6 - деепщ оа ро - симм - триазоло (5,1a) - изохинолин.

578882 метиленом. Упариванием растворителя и кристаллизацией остатка иэ этанола получают 3,87 г названного продукта, т.пл. 102-103 С.

Пример ы 2 — 11. Путем алкилирования 2- (3 °

5 -оксифенил) - 5,6 - дигидро - симм - триазоло(5,1а) - изохинолнна различными реактивами согласно методике примера 1 получают его произ водные, представленные (как и реактивы) в таблице.

Т.пл., С

Производные

Выход, % актив

2- (м - метоксифенил)2-(м - изопропоксифенил)2-(м-пропоксифенил)2-(м-бутоксифенил)2-(м-пентилоксифенил)Метилйодид

94 — 96

Иэопропилйодид

106-107

116-117

Пропилбромид

Бутилбромид

Пентилбромид

61 — 63

71--73

2- (м - циклопентилоксифенил)Циклопентилбромид

76-78

96-97

2- (м - аллилоксифенил)53

Пропаргилбромид

2- (м - пропаргилоксифенил)113 — 114

Хлоруксусная кислота 2- (м -карбоксиметоксифенил)10

225-227

2- (м - этоксикарбонилметоксифенил)Этилхлораце тат

114-116 75 растворяют и 500 мл этанола и гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 3 г 10 ного палладия на угле. Катали4О затор отфильтровывают, раствор концентрируют до объема 100 мл. Полученный при охлаждении продукт очищают кристаллизацией из этанола с выходом 10,1 г, т.пл. 201 — 202 С.

Способ получения производных триазолоизохинолина общей формулы !

OR

55 где А — группа -СН2-СН2- или -CH=CH-;

R — Ci — С вЂ” алкил, аллил, пропаргил, циклопентил, карбоксиметил или этоксикарбонилметил;

3,95 r 2 ° (3 - оксифенил) - 5,6 - дигидро-симм - триазоло - (5,1а) - изохинолина добавляют к 60 мл этанола, содержащего 1 эквивалент этилата натрия, В эту смесь добавляют 1,57 мл йодистого этила в 15 мл этанола, затем 1 ч перемешивают при комнатной температуре, добавляют еще 1,57 мл йодистого этила, смесь кипятят с обратным холодильником 18 ч. Рчстворитель отгоняют, остаток промывают водой, затем экстрагируют хлористым

Пример 12. 2- (м- бензилоксифенил) -5,6- дигидро ° симм -. триазоло - (S, la) - изохинолин;

Смесь 2 - амино - 3,4 - дигидро - 1(2H)-изохинолина (0,10 моля), этилового эфира м

-бензилоксибензиминокислоты (0,15 моля) и 2,15 г гидрохлорида этилового эфира м - бензилоксибензиминокислоты нагревают в вакууме (200 мм рт.ст.) 5ч при 90 С и 2ч — при 125 С. Затем добавляют этиловый эфир бензилоксибензиминокнслоты (0,02 моля) и нагревают еще 16 ч при

125 С в вакууме. Все летучие продукты удаляют отгонкой при 125 С и 5 мм рт.ст. Продукт реакции циклизуют путем нагревания в течение 5 ч в 150 мл этанола, содержащего 1,2 г 80 о-ного гидрида натрия (0,040 моля) . Затем реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и растворяют в хлористом метилене. Промывают водой органический раствор, упаривают, остаток кристаллизуют из 50 o-ного этанола, получают названное соединение с выходом

79%, т.пл. 112 — 113 С, Пример 13. 2- (3- оксифенил) -.5,6 - дигидро-симм - триазоло (5,1а) - изохинолин.

2 - (3 - бензилоксифенил) - 5,6 - дигидро ° симм - триазоло (5,1à) - изохинолин (17,7 г) Формула изобретения

578882

Составитель А. Орлов

Техред М. Келемеш

Коррекзор Л. Небола

Редактор )L Хубларова

Заказ 3833/708

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Минисгров СГ(P ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент". г. Ужгород, ул. Проектная. 4 отличающийся тем, что 1моль соединения общей формулы H где А имеет вышеуказанные значения; последовательно взаимодействует с 1 молем алкоголята щелочного металла, где алкил с 1 — 3 атомами е углерода, и 1 — 3 молями соединения

RHat, где R — имеет вышеуказанные значения;

Н a I — галоген; в алканоле, где алкил с 1 — 4 атомами углерода; при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

Источники информации, принять1е во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия",:,1968, с. 333,