Литиевые или кальциевые соли фторсодержащих бензойных кислот,проявляющие противовоспалительное действие

Авторы патента:

C07C51/41 - получение солей карбоновых кислот конверсией кислот или их солей в соли с тем же остатком карбоновой кислоты (получение мыла C11D)

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/192 - имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота

1. Литиевые или кальциевые солифторсодержащих бензойных кислот -общей формулы1соо Meгде R = п - OCHF.г'п- SOjCHFj,Me = Li, Са, n = 1,2, проявляющие противовоспалительное действие.(Л

СО103 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (l9) SU(Ill 67726

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ!

8, СО0 Ие, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙ (2 1) 2498346/23-04 (22) 20.06.77 (46) 15.03.85. Бюл. 11 10 (72) Н.И.Мирян, Ф.П.Тринус, В.С.Даниленко, А.Г.Фадеичева и К.А.Чернош". ,тан (71) Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии ,(53) 547.583.1.2.07(088.8) (56) 1. Машковский M.Ä. Лекарствен-.. ные средства. 2, 443, 1972, изд.

"Медицина".

2. А.Н.Cat cts Bull. Soc. Chim.

Belges 74(5-6), с. 270-80, 1965, С.А. 64, 8066а, 1966.

3. Вейганд-Хнльгетаг, "Методы эксперимента в органической химии". М., "Химия", 1968, с. 301.

4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1959, с. 15-17.

5. Мохорт Н.А., Рябуха Т.К.

Патологическая физиология и экспери ментальная терапия. 1971, В 2, с. 101-102.

4(5<> С 07 С 63/70, А 61 К 31/185;, С 07 С 51/41 (54) ЛИТИЕВЫЕ ИЛИ КАЛЬЦИЕВЫЕ СОЛИ

ФТОРСОДЕРЖАЩИХ БЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ

РЕйстВИЯ. (57) 1. Литиевые или кальциевые соли фторсодержащих бензойных кислот общей формулы где к = n вЂ” OCHF ; n вЂ” SO СНГ

2 9 .Ме = Li, Са, n = 1,2, проявляющие противовоспалитечьное действие.

677266

1 цель достигается новой химической

1О структурой общей формулы

R СОО Ме, в температуре, растворимые в спирте при нагревании

< В r X С +СНОа К / (: ФСНЗОН

Qt.

«О

22R R/ 3 С +(СНО),СО В i C CGt2CH30H

ОН интез исходных П-дифторметокси,бензойной и h -дифторметилсульфонил 3$ бензойной кислот осуществляют по известным методикам (2),(3$.

Пример 1. Литиевая соль и-дифторметоксибензойной кислоты.

1,88 г (0,01- г мол) и -Дифтор- 49 метоксибенэойной кислоты в 10 мл метанола смешивают с раствором

0,069 r (0,01 г-мол) лития в метаноле. Смесь нагревают в течение

1 ч при 50 С, затем упаривают. Ос- 4$ таток вЂ” белое кристаллическое вещество вЂ” промывают эфиром, сушат. Выход, 1,57 r (82 ), т. разложения

450 С (из спирта).

П р и м .е р 2. Кальциевая соль $© .и -дифтррметоксибензойной кислоты.

3 г (0,016 r моль) и-дифторметоксибензойной кислоты растворяют в 10 мл метанола и добавляют раствор 0,32 г (0,008 г-мол) кальция $$ в 20 мл метанола. Смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение

3 ч. Иэ раствора выпадает белое

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу литиевых или кальциевых солей фторсодержащих бензойных кислот, проявляющих противовоспалительное действие °

Укаэанные свойства соединений позволяют предполагать возможность применения их в медицине. где R n -ОСНОВ -, n-БО СНР, Ие-L i, Са „ п 1,2,.Соединение проявляет противовоспалительное действие.

Полученные литиевые и кальциевые соли и -лифторметоксибензойной и и-дифторметилсульфонилбензойной кислот представляют собой белые кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде при комнатной

Иэнестно, что бензойная кислота является противовоспалительным препаратом Г1 3 °

Целью изобретения является расширение арсечала средств воэдействия на живой организм.

Указанные соединения общей формулы (1) получают взаимодействием фторсодержащих бензойных кислот в метаноле с метилатом натрия или кальция.

Реакция протекает по схеме кристаллическое вещество, осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат. Выход вЂ” 3,3 г (90X), т. разложения 450 С (из метанола). Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 1, в которую сведены данные по физико-химическим характеристикам полученных соединений.

Исследование физиологической активности соединений показало, что при наличии малой токсичности они обладают противовоспалительным действием на моделях формалинового и трипсинового отеков задней конечности крыс, в ряде случаев превосходящим таковое у неэамещенной бензойной кислоты (табл.2).

Токсичность соединений изучена в опытах на мышах весом 18-25 г.

Соединения вводят внутрибрюшинно в виде кодных растворов. Вещества

Б-16 и Б-17 предварительно смеши вают с небольшим количеством твн3 6772 на вЂ” 80. Токсический эффект учитывают в течение 3-х суток.

Токсическое влияние соединений характеризуется развитием угнетения животных, которое наблюдается через

3- IO мин после введения, и возникновением одышки (через 5-10 мин). Гибель большинства животных зарегистрирована в пределах 10 мин вЂ” 2 ч.

У мышей, погибших через 10-35 мин, !р наблюдаются клинико-тонические судороги, особенно резко выраженные при введении соединений в дозах

ЛД -ЛД, Меньшая часть животных, у кото рых летательный исход наблюдается через 6-8 ч, погибает в состоянии адинамии. На вскрытии не обнаружено каких-либо видимых явлений интоксикаций за исключением некоторого полно 20 кровия сердца.

По возрастающим величинам ЛД вычисленным по методу Литчфильда и

Вилкоксона в модификации Рота (3

: соединения располагаются в следую !ем порядке: Б-16, Б-14, Б-17, незамещенная бенэойная кислота, Б-15 (680, 770 800 ; 900 и 960 мг/кг).

ЛД„ веществ соответственно равны З0

1000 1100; 1250 1400 и 1500 мг/кг.

Таким образом, замена дифторметоксигруппы на дифторметилсульфонильную группу понижает токсичность литиевых и кальциевых солей.

Противовоспалительнае действие

35 соединений исследовано на белых крысах вЂ” самцах весом 180-240 r. В ка66 4 честве моделей воспалительного процесса с преобладанием явлений экссудации служат отеки задней лапки животных, вызываемые введением под амневроз формалина (О, 1 мг 2 раствора) и трипсина (О, 1 мг 0,25 раствора). Вещества вводят внутрибрюшинно за 30 мин до инъекции флогогенных агентов в дозах, эквимолярных условно-терапевтической дозе (10% ЛД ) о незамещенной бензойной кислоты, / равной 90 мг/кг. Объем лапки регистрируют волюметрическим методом(4) и противоотечное влияние соединений вычисляют по Формуле чк Чо

1OO i

Vh где V вЂ” увеличение объема конечности в контроле;

Ч, вЂ” увеличение объема лапки на Фоне введения веществ.

Регистрацию объема проводят через

1,2 3 и 4 ч после вызывания отека.

Установлено, что все соединения, как и незамещенная бензойная кислота, обладают противовоспалительным действием. Обращает на себя внимание факт более выраженного влияния, чем у бензойной кислоты, всех веществ через 2 ч после развития трипсинового отека, что может иметь практическое значение. Как при форма" линовом, так и при трипсиновом отеках, вещество Б-!4 по своему антифлогнстическому действию превалирует над остальными вновь синтезированными соединениями.

677266 Ь

Таблица

Литиевые или кальциевые соли фторсодержащих бензойных кислот

Название соединения

Найдено,%

Т.пл., С

Выход, Ж

Ме

Шифр

3-14

82 450 58,90

59, lO

Литиевая соль и-дифторметокси-бензойn-OCHF

t ной кислоты

Б-15 и-О CHF>, 80 320

12,78

13,10

W-OCHF

90 450 с разл.

Са п-0 CHF 90 478

12,40

12,35

Са

37 75

Продолжение табл.1

Вычислено, %

С Са

Найдено, Ж

3 l

Формула

Шифр Название соединения (Li, Ca

СФН1 ОВГЗ 59,20 .вЂ” 22,2

21,85 3,63

22,10

3,55 15,60

Литиевая соль и-дифторметок" си-бензойной кислоты

? 04 39 60 13 10 15 8 2,85

Литиевая соль 15,45 2,85 п-дифторметилсульфонкпбен- . зойной кислоты

С, Н,,СаОс 46 37 18 4

9,66

9,84

Кальциевая соль, 18,20 и-днфторметокси оензойной кис- 18,35 лоты

Б-16

Б" 17

Кальциевая соль п-дифторметилсульфонилбензойной кислоты а р и м е ч а н и е: Ь| вЂ” определяют неводным титрованием О, 1 и раствором хлорной кислоты (НС104); +Са " определяют объемным методом (титрованием перманганатом калия).

Литиевая соль и-дифторметилсульфонилбензойной кислоты

Кальциевая соль и-дифторметоксибензойной кислоты

Кальциевая соль и-днфторметил- сульфонилбензойной кислоты

39,59

39,42

46, 10

46,45

37, 50

7, 92 С„ Н„СаО F4 37,6 12,5 14,9,вЂ” 7,84

7 ! !

С 4 л

С \ л