Гидрохлориды эпимеров по положению 5 1,2 -диметил-транс- декагидрохинолин-4спиро-2-/5-оксиметил- -дигидрофурана/, проявляющие противоаритмическую активность, и способ их получения

О Й, И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (F11675 8 2 5

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 10.01.77 (21) 2441985/23-04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 28.02.80. Б1оллетень № 8 (45) Дата опубликования описания 28.02.80 (51) М. Кл. в

С 07 D 491/10

А 61 К 31/35

Государственный комитет (53) УДК 547,812.5 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

А. А. Ахрем, Л. И. Ухова, А. П. Марочкин, Б. Б. Кузьмицкий и С. С. Прихожий

Институт биоорганической химии АН Белорусской ССР и Минский государственный медицинский институт (71) Заявители (54) ГИДРОХЛОРИДЫ ЭПИМЕРОВ ПО ПОЛОЖЕНИЮ

5 1,2е-ДИМЕТИЛ-ТРАНС-ДЕКАГИДРОХИ НОЛ И Н-4С П И РО-2 - (5 -О КСИ МЕТИЛ-Aз-ДИ ГИДРО ФУРА НА) ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (1б) с1 Н1

1 .т.

НзС

3i3C (xS)

Х, б 206

Изобретение относится к новым соединениям — гидрохлоридам эпимеров по положению 5 1,2е-диметил-транс-декагидрохинолин - 4-спиро - 2 -(5 -оксиметил-Лз-дигидрофурана), которые обладают противоарит- 5 мической активностью, и к способу их получения.

Известен сульфат 6-метоксихинолил-3винилхинуклидилкарбинол — сульфат хинидина, который является одним из наиболее 10

Соединения имеют экваториальную ориентацию метильной группы в положении 2 и являются эпимерами по положению 5 .

Известен способ получения тетрагидропиранона гидратацией винилэтинилкарби- 15 иолов (2). Однако образование производэффективных противоаритмических веществ (1).

Целью изобретения является синтез новых производных декагидрохинолина формулы 1, обладающих повышенной противоаритмической активностью.

Указанные свойства определяются новой химической структурой формулы (1а) и ных 5-оксиметилдигидрофурана при гидратации этих соединений неизвестно.

Предлагаемый способ заключается в том, что 1,2е — диметил-4а - винилэтинил-трансдекагндрохинолол-4 формулы 2

675825

Зо

60 подвергают взаимодействию с водой в кислой среде при нагревании в присутствии сернокислой ртути в качестве катализатора с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором щелочи и переводом полученного основания в гидрохлорид.

Процесс предпочтительно проводят всреде 10О/о-ной серной кислоты при 60 — 70 С.

В качестве водного щелочного раствора используют предпочтительно 25 "/о -ный раствор аммиака.

Хроматографированием полученной смеси на колонке и последующей кристаллизацией выделяют целевые продукты в виде основания IV u V. Гидрохлориды последних получают обработкой их эфирного раствора хлористым водородом.

Далее приводится пример получения оснований IV, V и их гидрохлоридов формул (Za) и (1б).

Пример. Гидрохлориды эпимеров 1,2едиметил-тракс-декагидрохинолин - 4-спиро2 -(5 — оксиметил-Л - дигидрофурана).

Смесь 5 г (0,021 моль) 1,2е-диметил-4авинилэтинил - транс - декагидрохинолола-4 (2), 5 г (0,016 моль) сернокислой ртути и

3 мл (0,056 моль) концентрированной серной кислоты в 45 мл воды перемешивают при 60 — 70 С 12 ч. Катализатор отфильтровывают, в реакционную массу, предварительно охлажденную до 0 С приливают небольшими порциями предпочтительно

25 /О -ный водный раствор аммиака (до рН 7 — 8), всплывшее основание экстрагируют серным эфиром, высушивают над сернокислым магнием, удаляют растворитель и получают 3 r смеси продуктов реакции. При хроматографировании последней в тонком слое окиси алюминия (хлороформ — этанол, 1: 0,1) обнаруживают одно пятно (R 0,46). Хроматографированием смеси на колонке (А1 0з,2-я степень активности, элюент — серный эфир) и последующей кристаллизацией из ацетона выделяют

0,33 г (11 /о ) 1,2е-диметил-транс-декагидрохинолин-4-спиро-2-(5 -оксиметил — Ьз-дигидрофурана) (IV) с температурой плавления

123 — 133 С, Ry 0,46.

Найдено, о/О. С 71,9; Н 9,9; N 5,7.

СыНжОаК.

Вычислено, /о. С 71,7; Н 10,0; N 5,6.

А также получают 0,21 г (7 /О ) 1,2е— диметил-транс - декагидрохинолин - 4-спиро-2 - (5 — оксиметил-Л -дигидрофурана) (V) с температурой плавления 156 †1 С, Ry 0,46.

Найдено, о/о. .С 71,8; Н 10,1; N 5,7.

С>gHggOgN.

Вычислено, о/о. С 71,7; Н 10,0; N 5,6.

ИК спектр соединений IV и V: 1625 (7 С = С), 3600 см — (у Π— Н) . Спектр НМР соединений V и IV: 3,28 (СН ОН), 4,80 (5 — Н), 5,94 (3 — Н), 6,14 (4 — Н), б, м. д.

Соединения IV u V имеют одинаковые спектральные характеристики, но резко отличаются друг от друга по температуре плавления. Изомеризация по С вЂ” центру п сочленению колец по данным спектров ПМР не имеет места, поэтому сделан вывод, что соединения IV и Ч являются эпимерами по

С5 — центру: в одном случае оксиметальная группа занимает псевдоэкваториальную ориентацию, а в другом — псевдоаксиальную.

Для получения гидрохлоридов эпимерных 1,2е-диметпл-транс-декагидрохинолин4-спиро-2 - (5 -оксиметил-Л - дигидрофуранов) основания IV и Vвколичестве 0,,5 г растворяют в 50 мл абсолютированного эфира, фильтруют, добавляют насыщенный эфирный раствор хлористого водорода до рН 5 — 6, осадок промывают 3 — 5 порциями (по 20 мл) абсолютированного эфира и высушивают в вакууме. Выход гидрохлоридов (Ia) и (Iб) составляет 0,52 — 0,53 г (93 /О).

Они сильно гигроскопичны. Спектральные характеристики (ИК-спектры, спектры

ПМР) их тождественны спектральным характеристикам соответствующих оснований

IV u V.

Соединения Ia и Iб проявляют противоаритмическую активность. При изучении фармакологических свойств в качестве эталонного соединения взят препарат хинидин, являющийся одним из наиболее активных и широко применяемых противоаритмических средств.

Сравнительное изучение гидрохлоридов и хинидина показало, что указанные гидрохлориды проявляют высокую противоаритмическую активность на аконитиновой и хлоркальциевой моделях. Соединение (1а) в 1,6 раза активнее хинидина при аритмии, вызванной хлоридом кальция, а в эквивалентной дозе в 1,3 раза активнее хинидина на модели аконитиновой аритмии. Соединение (1б) на хлоркальциевой модели в

3,3 раза активнее хинидина и проявляет равный защитный эффект при аритмии, вызываемой аконитином.

Токсичность гидрохлоридов (1а) и (1б) в 3,2 и 2,5 раза соответственно ниже токсичности хинидина, а широта терапевтического действия в несколько раз больше, чем у хинидина, Данные испытания представлены в таблице.

Таким образом, гидрохлориды эпимеров по положению 5 1,2е-диметил-транс-декагидрохинолин-4-спиро-2 - (5 - оксиметилЛ - дигидрофуранов) (Ia) и (1б) по силе противоаритмического действия на изученных моделях аритмии по широте терапевтического действия и токсическим свойствам не уступают или превосходят эталонное соединение хинидин.

675825

Фармакологические свойства и токсячность эпнмеров 1,2е-диметил-транс-декагндрохннолин4-спнро-2 -(5 -окснметнл-Ь"-дигидрофурана) гндрохлорндов

Фпзнко-химическиее свойства

Фармакологические свойства

ОрнентаэдзО> мг/кг

СаС1, (арит мия) Соединение доза аконитина, мкг/кг доза соединения, мг/кг

Т, пл., С (основания) Мол.

+lisp ция вес

600 (545+660) 50

12

133

35,4 0,9

0,05

287

2е

Гидрохлорид 1,2-е диметилдекагндрохннолнн4-спиро-2 (5 -оксиметилУ-дигидрофурана) (1а) 460 (446,6 — 73,8) 76,6

26,0 0,9

158

287

2е

0,05

То же (16) 185 (168,1— †2,5) 9,5

19,5

27,0 1,3

783

0,05

Сульфат хиниднна

21 7 0 89

Контроль

Формула изобретения с1Ф Н

+3 =+!

Нб

1ia) н,он н

+й н,с зб (r5) г, бн1

Составитель И. Дьяченко

Корректор О. Данншева

Редактор Е. Месропова

Заказ 1225/6 Изд, Ко 223 Тираж 497 Подписное

НПО «Понск» Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Гидрохлориды эпимеров по положению

5 1,2е-диметил-транс-декагидрохииолин-4спиро-2 — (5 -оксиметил - Лз - дигидрофура- 5 на) формул (Ia) и (1б) проявляющие противоаритмическую актив ность. 20

2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что 1,2е-диметил4а - винилэтинил-транс-декагидрохинолол-4 подвергают взаимодействию с водой в кислой среде при нагревании в присутствии сернокислой ртути в качестве катализатора с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором щелочи и переводом полученного основания в гидрохлорид.

3. Способ по п. 2, отл ич а ющи и с ятем, что процесс проводят в среде 10%-ной серной кислоты.

4. Способ по пп. 2 и 3, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что нагревание ведут при 60 — 70 С.

5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве водного раствора щелочи используют 25 -ный раствор аммиака.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Кишинев, 1962, с. 202.

2. Назаров И. Н. и Торгов И. В. Механизм гидратации диметилвинилэтинилкар- бинола, 5КОХ, 1948, т. 18, с. 1332.