Способ получения карбостирил-или-3,4дигидрокарбостирил- производных

 

ОписАНИЕ 67О19

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскнк

Соцналнстнческнк

Республнк

К ПАТЕНТУ (6I) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 25.1274 (2l) . 2104656/23-04 (51) М. Кл.

С 07 П 215/20//

A 61 К 31 47 (23) Приоритет - (32) *

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (33) Япония (31) **

Опубликовано 2506.79.Бюллетень Jта 23

Дата опубликования описания 25.06.79 (53) УД

Иностранцы

Казуюки Накагава, Сиро Есиэаки,Каору Танимура и Сигехару Тамада (Япония) Иностранная фирма Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд (Япония) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛ-

ИЛИ 3,4-ДИГИДРОКАРБОСТИРИЛПРОИЗВОДНЫХ он я,,R сн- снн

0 4 Я5 он

I сн сны з оя

Изобретение относится к способу получения новых карбостирил- или

3,4-дигидрокарбостирилпроиэводных формулы где R Вч и R каждый, представляет 15 собой атом водорода или алкильную группу С -Ср, причем по крайней мере один из Нр и В является атомом водорода, а Я1и R, которые могуч. быть одинаковыми или различными, каждый 20 представляет собой атом водорода, алкильную группу С - C„,àðàëêèëüíóþ группу, содержащую линейную или разветвленную алкильную группу С -Ср, или циклоалкильнУю гРУппУ Ср-C или 5

Н ий вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино-, пиперидино-, пиперазиноили пирролидиногруппы, обладающих биологической активностью. 3О

Известно, что некоторые карбостирилпроиэводные проявляют фармакологическую активность f 1) .

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами.

Это достигается соединениями указанной формулы, получаемыми восстайовлением в присутствии катализатора или с помощью восстанавливающего агента соединения формулы гле R«Rz г ВЗ Вр и R> ЯВЛЯютсЯ укаэанйыми группами.

B .приведенных примерах, если не указано особо, все части, проценты, соотношения — весовые.

Пример 1. 27 г 8-оксикарбостирила и 37 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты раствораяют в 250 мп нитробензола и к полученному раствору добавляют 85 r хлористого алюми3 67 ния, после чего перемешивают при 70 С в течение 20 ч. К реакционной смеси прибавляют 500 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты и удаляют нитробенэол перегонкой с водяным паром. После охлаждения смеси высадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, которые затем промывают 30 мл горячей воды. Перекристаллиэацией из метанола получают 14,0 г 5-хлорацетил-3-оксикарбостирила с т.пл, 285-287 С (c разложением) в виде бледно-желтых кристаллов.

Пример 2. 20 г хрористого алюминия прибавляют к 5,0 г 8-оксикарбостирила и полученную смесь тщательно перемешивают. К смеси при охлаждении льдом постепенно прибавляют 10 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Смесь нагревают в течение .2 ч при 40-45 С для получения 8-хлорацетоксикарбостирила, после чего перемешивают в течение 3 ч при 70 С.

После охлаждения высадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, кристаллы промывают 300 мл воды, затем перекристаллизацией из метанола получают 2,6 r 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 285-287 С (с разложением).

При этом часть образующегося 8-хлорацетоксикарбостйрила отделяют и перекристаллизовывают иэ ацетона для получения бледно-желтых кристаллов. Температура плавления этих кристаллов 248-250 С (с разложением).

Пример 3, 1," r хлорангидрида хлоруксусной кислоты и 20 мл сероуглерода прибавляют к 0,5 г 8-оксикарбостирила и к полученному раствору при охлаждении льдом постепенно прибавляют 2 r хлористого алюминия.

После тщательного перемешивания смесь постепенно нагревают и кипятят в течение 30 мин ° После охлаждения непрореагировавший -хлорангидрид хлоруксусной кислоты и сероуглерод удаляют и к полученному остатку для кристаллизации продукта прибавляют размельченный лед. Полученные кристаллы промывают водой, а затем перекристаллизовывают из ацетона и получают 0,45 г 8-хлорацетоксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 248-251 С (с разложением).

Пример 4. 20 r хлористого алюминия и 10 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты прибавляют к 10 r

8-хлорацетоксикарбостирила (см. пример 3) и полученную смесь нагревают при 75-85 C в течение 1 ч. Смесь в теплом виде выливают на раэмельченный лед и высадившиеся кристаллы фильтруют, промывают водой и перекристаллиэовывают из метанола для получения 3,7 г 5-хлорацетил-8-.оксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 285-287ОС (с разложением) .

0219

Пример 5..7,3 г 8-оксикарбостирила и 12,5 r хлорангидрида хлоруксусной кислоты прибавляют к 70 мл нитробенэола и к полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом постепенно добавляют 30 r хло5 ристого алюминия. Смесь перемешивают при 50-55 С в течение б ч, после чего сливают в ледяную воду. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом, перекристаллиэовывают

10 из ацетона и получают 3, 5 г 5-хлорацетил-8-хлорацетоксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 239-241 C (с разложением).

Пример б, 1,7 г 5-хлорацетил-8-хлорацетоксикарбостирила, полученного в примере 5, прибавляют к 50 мл 10%-ного водного раствора ,соляной кислоты, после чего переме шивают при 95 — 100 С в течение 2 ч.

После охлаждения высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают воцой, перекристаллизовывают из метано ла и получают 1,1 г 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила в виде бледножелтых кристаллов с т.пл. 285-286 С (с разложением).

Пример 7. 2,5 г 5-хлорацетил-8-хлорацетоксикарбостирила, полученного в примере 5, прибавляют к

30 мл 5%-ной водной гидроокиси калия, после чего перемешивают при 20-25 С в течение 30 мин. Полученный раствор при охлаждении доводят до рН 2-3 разбавленной соляной кислотой. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают иэ метанола и получают 1,7 г

5-хлорацетил-8-оксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 285-287ОС (c разложением).

11 p M e p 8. K MecH 4,5 r

8-оксикарбостирила и 10 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты постепенно добавляют при перемешивании и ох45 лаждении льдом 220 r хлористого алюминия, Полученную смесь перемешивают при 55-60 С в течение 8 ч для образования 5-хлорацетил-8-хлорацетоксикарбостирила. Затем к реакционной смеси прибавляют 40 мл 5%-ной гидроокиси калия, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Кроме того, прибавляют 10%-.ный водный раствор соляной кислоты для подкисления раствора и образования кристаллов. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем перекристаллизовывают иэ метанола и получают 2,3 r

5-хлорацетил-8-оксикарбостирила в

60 виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 285-286 С (с разложением).

Часть указанной реакционной смеси до прибавления 5%-ной гидроокиси калия отбирают и сливают в ледяную во65 ду. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом, пере670219 кристаллизовывают иэ этилацетата и получают 5-хлорацетил-8-хлоацетоксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 238-241 С (с разложением).

Пример 9. 12,6 r 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила (см.пример 4 или 5

8), суспендируют в 130 мл изопропанола и к полученной суспензии при перемешивании по каплям прибавляют

2515 г изопропиламина. Затем реакционную смесь перемешивают при 55- )0

60 С в течение 3 ч. После охлаждения к смеси прибавляют концентрированную соляную кислоту, чтобы довести смесь до рН 2-3, и высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном„ перекристаллизовынают из смеси метанол-диметилформамид (1:1 по объему) и получают 6,5 г

5-изопропигаминоацетил-8-оксикарбостирилхлоргидрата в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 286-288 С (с разложением).

Пример 10. 8,0 г 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила (см. пример

4 или 8)- суспендируют в 100 мл этанола и при перемещивании к полученной

25 суспензии по каплям прибавляют 10 г трет-бутиламина, после чего перемешивают при 55-60 С в течение 5 ч.

После этого смесь концентрируют до половины объема и прибавляют затем 30 концентрированную соляную кислоту, чтобы довести смесь до рН 2-3. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном, перекристаллизовывают из этанола и получают 35

4,1 г 5-трет-бутиламиноацетил-8-оксикарбостирила н виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 291-293"C (с разложением).

Пример 11. 4,3 г- 5-хлорацетил-40

-8-оксикарбостирила (см.пример 4 или

8) суспендируют в 50 мл этанола и к полученной суспензии при перемешивании по каплям прибавляют 5 г фторбутиламина, после чего перемешивают при

60-65 С в течение 5 ч. После охлаждения полученную смесь доводят до рН 3 концентрированной соляной кислотой, Высадившиеся кристаллы отфильтровывают,промывают ацетоном,перекристаллизовывают из смеси метанол-этанол (1:1 по объему) и получают 2,9 r

5-втор-бутиламиноацетил-8-оксикарбосгирилхлоргидрата в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл, 289-291 С (с разложением). 55

Пример 12, 10 r 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила (см.пример 4 или

8) суспендируют в 50 мл бензола и к суспензии прибавляют 10 мл пиперидина, после чего смесь нагревают при перемешивании и температуре кипения с обратным холодильником в течение б ч. Реакционную смесь отфильтровывают для выделения продукта реакции, который затем промывают бензолом и после этого 50 мл иэопропанола. По65 лученное нерастворимое вещество рас-. творяют в 150 мл 2Ъ-ной водной соляной кислоты. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из этанола для получения 7, 5 г белого аморфного полугидрата 5-пийеридиноацетил-8-оксикарбостирилхлоргидрата с т.пл, 239-242 С (с разложением).

Пример 13. 10 г 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила (см. пример 4 или

8) суспендируют н 60 мл бензола и к суспензии прибавляют 9 мл морфолина, после чего смесь нагревают при перемешинании и при температуре кипения с обратным холодильником в течение

4 ч. Реакционную смесь охлаждают и

;полученный осадок отфильтровывают.

Осадок растворяют в 60 мл изопропанола и.раствор доводят до рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой.

Полученный кислый раствор охлаждают льдом и образующийся осадок отфильтровывают, после чего перекристаллизовывают из этанола. О=адок pacòâоряют в 20 мл воды и раствор доводят до рН 7,5-8,0 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом. Осадок, образующийся rIpH охлаждении, отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола для получения 2,4 г белого аморфного 5-морфолиноацетил-8-оксикарбостирила с т.пл. 238-239,5 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ИК и ЯМР спектральными и элементными анализами.

Пример 14. 120 мл бензиламина прибавляют к 15 r 5-хлорацетил-3-оксикарбостирила (см.пример 4 или 8) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок, который образуется при добавлении петролейного эфира к реакционной смеси, растворяют добавлением разбавленной соляной кислоты и раствор отфильтровывают для удаления любого нерастворимого вещества. Солянокислотный слой затем концентрируют досуха, а остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 16,4 г вещества с т.пл. 274-279 C (c окрашиванием и разложением) . Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как моногидрат 5-бензиламиноацетил-B-оксикарбостирилхлоргидрата.

Пример 15. 10 г 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила растворяют в

50 мл этанола и к раствору по каплям прибавляют 25 r l-фенетиламина, после чего перемешивают при 50 С в течение

4 ч. Этанол затем отгоняют, а осадок промывают диэтиловым эфиром и растворяют в изопропаноле для удаления любого нерастворимого вещества.Изопропанольный слой концентрируют приблизительно до 1/3 от первоначального объема и доводят до рН 4 с концентрированной соляной кислотой. Образующийся осадок перекристаллизовывают из

670219 смеси этанола и ацетона и получают

9,8 г вещества с т.пл. 246-249ОС.

Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(1-фенетиламиноацетил)-8-оксикарбостирилхлоргидрат.

Пример 16. 40 мл l,l-диме- 5 тилфенетиламина прибавляют к 5 г

5-хлорацетил-8-оксикарбостирила и смесь перемешивают при комнатной температуре в темноте в течение 5 ч.

Осадок, который образуется при добав- 10 ленин петролейного эфира к реакционной смеси, промывают диэтиловым эфиром и растворяют в метанольном растворе соляной кислоты для удаления любого нерастворимого вещества. Метанол затем отгоняют, а остаток перекристаллизовывают йз метанола и получают 6,1 г вещества с т.пл. 246247 С (с окрашиванием и разложением).

Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и ИК спектральными анализами как полугидрат 5-(l,l-диметилфенетиламиноацетил) -8-оксикарбостирилхлоргидрата.

Пример 17. 24,3 r 8-окси-3,4-дигидрокарбостирила и 68 r хлор- 25 ангидрида хлоруксусной кислоты прибавляют к 130 мл сероуглерода и к смеси при охлаждении в ледяной воде и при перемешивании медленно добавляют 200 г хлористого алюминия. Смесь 30 перемешивают в течение 6 ч при 6070 C и отгоняют сероуглерод, Получающийся остаток сливают в 500 мл ледяной воды. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и 35 перекристаллизовывают дважды .из метанола для получения 8,0 г 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл ° 189-191 С. 40

Пример 18. 13 r 8-окси-3,4,-дигидрокарбостирила и 20 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты растворяют в 100 мл ни робензола и к смеси медленно добавляют 40 r хлористого алюминияя, после чего перемешивают

45 в течение 15 ч при 70-75 С. Смесь затем подвергают перегонке с водяным паром для удаления нитробензола.

После охлаждения смеси высадившиеся кристаллы отфильтровывают „промывают

50 горячей водой, перекристаллизовывают из мет анола и получают 7,2 г 5-хлорацетил8-окси-3, 4-дигидрокарбостирила в Виде светло-желтых кристаллов с т,пл." 189-190 С. 55

Пример 19. 66 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты,и 30 мл нитробензола прибавляют к 17 r 8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила и к полученной смеси при охлаждении льдом медленно добавляют 100 г хлористого алюминия, после чего перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого смесь оставляют еще HB 30 MHH а затем сливают B

700 мл ледяной воды. Полученный осадок отфильтровывают, цромывают этанолом, перекристаллиэовывают из метанола и получают 20 г белых иглоподобных кристаллов с т.пл. 187-189 С.

Полученные кристаллы идентифицированы ЯМР и ИК спектральными и элементными анализами как 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил.

Пример 20. 33 г хларангидрида хлоруксусной кислоты и 80 мл серо" углерода прибавляют к 8,5 г 8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила и к полученной смеси при охлаждении льдом медленно добавляют 50 r хлористого алюминия, после чего перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Сероуглеродный слой удаляют декантацией и к оставшемуся раствору добавляют размельченный лед для кристаллизации продукта. Высадившиеся кристаллы, полученные таким образом, отфильтровывают, промывают этанолом, перекристаллизовывают из метанола и получают 11 г белых иглоподобных кристаллов с т.пл. 187-188 C. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементйым анализами как 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил.

Пример 21, 24,3 г 8-окси-3,4-дигидрокарбостирила и 68 r хлорангидрида хлоруксусной кислоты прибавляют к 130 мл сероуглерода и к смеси при перемешивании и охлаждении ледяной воды медленно добавляют 200 г хлористого алюминия. Затем после

4-часовой реакции при охлаждении льдом получают 8-хлорацетокси-3,4-дигидрокарбостирил. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при

60-70 С и отгоняют сероуглерод. Получающийся остаток сливают в 500 мл ледяной воды и высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают дважды из метанола и получают 8;О r 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде светло-желтых кристаллов с т.пл.

189-191 С.

8-хлорацетокси-3, 4-дигидрок арбостирил, полученный по указанной методике в качестве промежуточного продукта, выделяют иэ аликвотной части реакционной смеси и после перекристаллизации иэ ацетона находят, что его т,пл. 183-186 С.

Пример 22. 40 r хлористого алюминия прибавляют к 11,5 г 8-окси— 3,4-дигидрокарбостирила и смесь тщательно перемешивают. К смеси при охлаждении ледяной водой медленно прибавляют 21 r хлорангидрида хлоруксусной кислоты и получающуюся смесь перемешивают при 35-40 С в течение

2 ч, после чего перегонкой удаляют избыток хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Полученный остаток выливают на размельченный лед и высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают

9 6702 водой, перекристаллизовывают из ацетона и получают 5,6 г 8-хлорацетокси-3,4- дигидрокарбостирила в виде светло-желтых кристаллов с т.пл.

182-184 С.

Пример 23. 13 г 8-окси-3,4-дигидрокарбсстирила и 20 r хлоран- 5 гидрида хлоруксусной кислоты растворяют в 100 мл нитробензола и к смеси медленно добавляют 40 r хлористого алюминия, после чего перемешивают при

70-75ОС в течение 15 ч. Нитробензол 10 затем удаляют перегонкой с нодяным паром, После охлаждения смеси высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают горячей водой, перекристаллиэовывают из метанола и получают 15

7, 2 r 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде светлс-желтых кристаллов с т.пл. 189-190ОC

Пример 24. К ь,О г S-окси-3,4-дигидрокарбостирила H 15,0 хлорангидрида хлоруксусной кислоты мегленно добавляют при перемешивании и охлаждении льдом 30 г хлористого алюминия, после чего перемешивают при

55-60 С в течение 6 ч и получают 5-хлорацетил-8-хлорацетокси-3,4-дигидрокарбостирил. К реакционной смеcv. прибавляют 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты, а затем геремешивают в течение 3 ч при 95-100 С. После охлаждения смеси вь1садившиеся криста- 30 лы отфильтровывают, промывают водой. перекристаллизонывают из метанола и получают 2,7 r 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде светло-желтых кристаллов с т.пл.

189-190 С.

По указанной методике аликнотную часть реакционной смеси отбирают из реактора до ее гидролиза соляной кислотой и сливают в ледячую воду.

Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают горячей водой, перекристаллизовывают из смеси диметилформамид-метанол (1:1 по объему) и получают 5-хлсрацетил-8-хлорацетокси-3;4-дигидрокарбостирил в виде

45 светло-желтых кристаллов с т .пл .

206-207 С.

Пример 25. 4 г 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила (см, пример 24), растворяют в 50 мл изопропанола и к раствору прибавляют 20 г, изопропиламина,после чего перемешивают. при 60 С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют до объема

1/3 — 1/4 от первоначального объема и насыщают высушенным газообразным хлористым водородом, После охлаждения смеси полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовынают из этанола и получают 3,5 г бесцветного 60 аморфного вещества с т.пл. 274-275 C.

Полученное вещество идентифицированО

ЯМР и ИК спектральными и элемент-.

Ным анализами как 5-изЬпропиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

lO

Пример 26. 3 r 5-хлорацетил-8-окси-3 4-дигидрок арбастирила (см. пример 24) растворяют н 40 мл изопропанола и к раствору при перемешинании прибавляют по каплям 3 r метиламина при 60 С н течение 30 мин. После занершения прибавления смесь перемешивают в течение еще 1 ч, нагревая при этой же температуре, Реакционную смесь затем концентрируют до

1/3 ст первоначального объема и дово)дят до рН 1-2 с концентриг ванной соляной кисготой. Полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизонынают из этанола и получают 1,5 г бесцветного аморфного вещества с т.пл. 254256 С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и, элементным анализами как 5-метиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 27. 2,54 г 5-хлорацетил-8-скси-3,4-дигидрокарбостирила (см. пример 24) растворяют в 30 мл изопропанола и к растнору при перемешивании прибавляют по каплям 2,7 r этиламина при 60 С в течение 20 мин °

После завершения прибавления смесь перемешивают н течение еще.40 мин, нагревая при этой же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют до 1/3 от первоначального объема и доводят до рН 1-2 концентрированной соляной кислотой. Образующийся осадок отфильтровывают,перекристаллизовывают из зтанола и получают 1,7 r бесцветного аморфного вещества с т.пл. 258-260 С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-зтиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокврбостирилхлоргидрат.

Пример 28. 4 г 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила (см. пример 24) растворяют в 60 мл изопропанола и к раствору при перемешивании прибавляют по каплям 20 r трет-бутиламина при 60 С н течение 20 мин. После завершения прибавления смесь перемешивают н течение еще 40 мин, нагревая при этой же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют до l/2 от первоначального объема и доводят до рН 1-2 концентрированнсй соляной кислотой. Полученный осадок отфильтроны вают,понторно перекристаллизонынают из смеси этанола и ацетона (1:2 по объему) и получают 2,0 г бесцветного аморфного вещества с т.пл, 253-255 С.

Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-трет-бутиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхл ор гидр ат .

Пример 29. 3 г 5-хлорацетил- .

-8-окси-3,4-дигидрокарбостирнла (см. пример 24) растворяют н 40 мл изопропанола и к раствору при перемешинании прибавляют .по каплям 10 г втор-бутиламина при 60 С в течение 20 мин. По670219

12 вывают из этанола я получают 1,9 r бесцветного иглоподобного вещества с т.пл. 224-227оС. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как

5-этиламиноацетил-8-метокси-3,4-ди5 гидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 33. 4 r 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (см.примеры 19 и 20) растворяют в

60 мл изопропанола и к раствору при

10 перемешивании прибавляют по каплям

20 г трет-бутиламйна при 60ОC в течение 20 мин. После завершения прибавления смесь перемешивают в течение еще 40 мин, нагревая при этой же тем15 пературе. Затем реакционную смесь концентрируют до 1/2 от первоначального объема и доводят до рН 1-2 концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси этанола и ацетона (1:2 по объему) и получают

2,0 г бесцветного аморфного вещества с т.пл. 203-210".С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как

5-трет-бутиламиноацетил-8-метокси-3,4дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 34. 3 г 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (см.примеры 19 и 20) растворяют в

40 мл изопропанола и к раствору при перемешивании прибавляют по каплям

10 r втор-бутиламина при 60 С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют до 1/3 первоначального объема и насыщают сухим газообразным

;хлористым водородом. Полученный оса;док отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 1,8 r бесцветных иглоподобных кристаллов

40 с т.пл. 212-214 С. Полученное вещест во идентифицировано ЯМР и ИК спект ральными и элементным анализами как

5-втор-бутиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 35. 1 г 5-изопропиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата (cM.пример 30) растворяют в 10 мл 47%-ного водного раствора бромистого водорода и смесь кипятят с обратным холодильником при температуре бани 120-130 С в течение

2,5 ч. Затем к смеси прибавляют 20 мл воды и доводят рН смеси до 6,5-7,5 ил- с помощью бикарбоната натрия. Образую" щийся при этом осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Полученное вещество растворяют в изопропаноле и раствор насыщают сухим газообразным хлористым водородом.

Осадок отфильтровывают, перекристалсле завершения прибавления смесь перемешивают в течение еще 2,5 ч, нагревая при этой же температуре.

Затем реакционную смесь концентрируют до 1/3 от первоначального объема и насыщают сухим газообразным хлористым водородом. Полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из

1 этанола и получают 1,8 r бесцветного аморфного вещества с т. пл. 269-271о С.

Полученное вещество идентифицировано

ЯМР и ИК спектральным и элементным анализами как 5-втор-бутиламиноацетил-8-окси-3 4-дигидрокарбостирилхлоргидрат °

Пример 30. 4 г 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (см.примеры 19 и 20) растворяют в

50 мл изопропанола и к раствору прибавляют 20 r изопропиламина, после .чего перемешивают в течение 3 ч при

60 С. Затем реакционную смесь концентрируют до 1/3-1/4 от первоначального объема и насыщают сухим газообразным хлористым водородом. После охлаждения смеси полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 3,5 г бесцветного иглоподобного кристаллического вещест ва с т.пл. 208-209 С. Полученное веще ство идентифицировано ЯМР и HK спектральными и элементным анализами как

5-изопропиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 31. 3 r 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (см.примеры 19 и 20) растворяют в

40 мл изопропанола и к раствору при перемешивании прибавляют по каплям

3 г метиламина при 60 С в течение

30 мин. После завершения прибавления смесь перемешивают в течение еще

1 ч, нагревая при этой же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют до l/3 от первоначального объема и доводят до рН 1-2 с концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 1,5,г бесцветного иглоподоб ного кристаллического вещества с т.пл. 232-234 С. Полученное вещество идентифицированс. ЯМР и ИК спекральными. и элементным анализами как

5-метиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 32, 2,54 г 5-хлорацет

-8-метОкси-3,4-дигидрокарбостирила (см.примеры 19 и 20) растворяют в

30 мл изопропанола и к раствору при перемешивании прибавляют по каплям

2,7 г этиламина при 60 С в течение

20 мин. После завершения прибавления смесь перемешивают еще 40 мин, нагревая при этой же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют до

1/3 от первоначального объема и доводят до рН 1-2 концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизо-.

60 лизовывают из этанола и получают, 0,5 r бесцветного аморфного вещества с т.пл. 274-275 С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами

65. как 5-изопроЪ иламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

8702

Пример 36. 0,7 r 5-метиламиноацет ил-8-ме ток си-3, 4-ди гидрокарбостирилхлоргидрата (см. пример .1) рас,творяют в 10 мл 47В-ного водного раствора бромистого водорода и месь кипятят с обратным холодильником при температуре бани 120-130 С в течение 5

4 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 35 и получают

0,5 r бесцветного аморфного вещества с т.пл. 254-256оС. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как

5-метиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат °

II р и и е р 37. 0,9 r 5-трет-бутиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата растворяют в

10 мл 47%-ного водного раствора бромистого водорода, а затем полученный раствор обрабатывают аналогично примеру 35 и получают 0,2 г светло-желтого аморфного вещества с т.пл. 253255 С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-трет-бутиламиноацетил-8-окси-3, 4-ди гидрокар- . бостирилхлоргидрат . 25

Пример 38. 0,5 г 5-втор-бутиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата (см.пример 34) растворяют в 10 мп 47Ъ-ного водного раствора бромистого водорода,а затем 30 полученный раствор обрабатывают аналогично примеру 19 и получают 0,24 r бесцветного аморфного вещества с т .пл .

269-271 С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными Зз и элементным анализами как 5-втор-бутиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 39. 50 r бромангидрида

4--броммасляной кислоты (У), 50 г безводного хлористого алюминия и

400 мл сероуглерода прибавляют к

20 r 8-оксикарбостирила (У1). Полученную смесь нагревают при 50 С в течение 13 ч и сероуглеродный слой удаляют декантацией. К остатку для кристаллизации продукта добавляют размельченный лед и образующиеся при этом кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем перекристаллиэовывают из метанола и получают

° 27 r 5-(-бромбутирил)-8-оксикарбо стирила (1У) с т.пл. 218-219 С (с окрашиванием и разложением).

Пример 40. 25 г хлорангидрида -броммасляной кислоты (У) и 55

25 г безводного хлористого алюминия прибавляют к 10 г 8-оксикарбостирила (У1) и полученную смесь нагревают при

70 С в течение 4 ч с тщательным перемешиванием. К смеси для кристалли- 60 зации продукта добавляют после этого, размельченный лед, образующиеся при этом кристаллы отфильтровывают, промывают водой, а затем перекристаллизовывают из метанола и получают

12, б r 5- (-бромбутирил) -8-оксикар19 14 ( бостирила (1У) с т.пл. 213-219 С (с окрашиванием и разложением).

Пример 41. 25 г бромангидрида -броммасляной -кислоты (у) и

100 мл нитробензола прибавляют к 10 r

8-оксикарбостирила и к полученому раствору при охлаждении добавляют

25 г безводного хлористого алюминия.

Смесь нагревают при 70@С в течение

10 ч, после чего выливают на размельченный лед. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из метанола и получают 11,2 г 5-(d.-бромбутирил)-8-оксикарбостирила с т.пл. 217218,5 С (c окрашиванием и разложением) .

Пример 42. 200 мл втор-бути ламина (Ш} прибавляют к 10 г 5- (<—

-бромбутирил) -8-оксикарбостирила (1У) (см. примеры 39-41) и полученную смесь нагревают при 60 С в течение 20 ч, после чего концентрируют досуха. Кристаллы, которые образуются при добавлении воды, отфильтровывают, растворяют в 50 мл этанола и полученный раствор доводят до рН 1 с концентрированной соляной кислотой. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из метанола и получают 8,3 г 5-(-втор-бутиламинобутирил)-8-оксикарбостирилхлоргидрата (П) с т .пл. 212-214 С (с окрашиванием и разложением).

Пример 43. 10 мл изопропиламяна (III) и 50 мл метанола прибавляют к 5 г 5- (A -бромбутирил) -8-оксикарбостирил (1У) (см.примеры 39-41) . Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч, после чего концентрируют досуха. В дальнейшем продукт реакции обрабатывают аналогично примеру 1 и получают 4,2 г метанольного сольвата 5-(d -изопропиламинобутирил ) -8-окси к арба стирил а (П ) c т.пл. 136-137 C (c разложением и вспениванием) .

II р и м е р 44. 50 г бромангидрида

M -броммасляной кислоты (У), 50 г безводного хлористого алюминия и

400 мл сероуглерода прибавляют к 20 r

8-оксикарбостирила (У1). Полученную смесь нагревают при 50 С г течение

13 ч и сероуглеродный слой удаляют декантацией. К остатку добавляют размельченный лед и высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекристаллиэовывают из метанола для получения 27 r 5-(ы -бромбутирил)-8-оксикарбостирила (1У) с т,пл. 218-219 С (c окрашиванием и разложением). K 5 r полученного 5-(-бромбутирил} -8-оксикарбостирила (1У) прибавляют 100 мл иэопропиламина (UI) и смесь нагревают при 50ОС в течение 4 ч, после чего концентрируют досуха, Кристаллы, которые образуются при добавлении воды, отфильтровывают, промывают водой, а затем

670219 безводного хлористого алюминия и 5 мл нитробензола прибавляют к 5 г 8-метокси-3, 4-дигидрокарбостирила и смесь при перемешивании нагревают при 5060 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь сливают в 100 мл ледяной воды, а образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Затем осадок перекристаллизовывают из этанола и получают 5 r вещества с т.пл.

151-152 С. Полученный продукт идентиФицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(-бромбутирил) -8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил.

Пример 49, 2 г 5-(С-бромпропионил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (см.пример 47) суспендируют в 50 мл изопропанола и суспензию перемешивают в течение 2ч при 60 С. Затем отгоняют растворитель и получающийся остаток растворяют в

5 мл изопропанола. Раствор затем доводят до рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой. Образующийся осадок отфильтровывают и смесь ацетона и диэтилового эфира прибавляют к фильтрату, Образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллизацией из иэо-. пропанола получают 1,5 г белого аморфного вещества с т.пл. 172-174 С (с разложением), Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как дигидрат

5- (a -изопропиламинопропионил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата, Пример 50. 5 r 5-(a-бромпропионил) -8-метокси-3, 4-дигидрокарбостирила (см. пример 47) суспендируют в 50 мл изопропанола и 10 г третбутиламина прибавляют к суспензии, после чего смесь перемешивают при

60 С в течение 15 ч. Растворитель затем отгоняют и получающийся остаток растворяют в 10 мл изопропанола. Раствор затем доводят до рН 2-3 концентрированной соляной кислотой.

Образующийся осадок отфильтровывают и к фильтрату прибавляют ацетон. Образующийся осадок отфильтровывают и к фильтрату добавляют дизтиловый эфир, Образующийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси изопропанола и диэтилового эфира и получают .2,1 г бесцветного аморфного вещества с т .пл. 207-2 10 С (с разложением). Полученный продукт

5 идентиФицирован ЯМР и ИК спектр ьн и элементным анализами как моногидрат 5-((-трет-бутиламинопропионил)—

-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата. перекристаллизовывают из метанола и получают 4,6 г метанольного сольвата

5-(a -изопропиламинобутирил)-8-оксикарбостирила (Il) с т.пл. 136-137 С (с разложением и вспениванием).

Пример 45. 25 r 2-фенетиламина (Р1) прибавляют к 5 r 5- (M-бром- 5 бутирил) -8-оксикарбостирила (1У) (см. примеры 39,40 или 41) и смесь перемешивают при 30 С в течение 8 ч.

Смесь диэтилового эфира и петролейного эфира прибавляют к реакционной 10 смеси и высадившееся вещество растворяют в разбавленной соляной кислоте для удаления любого нерастворимого вещества. Солянокислотный слой концентрируют и осадок отфильтровы- )5 вают и перекристаллизацией из этанола получают 5,3 г вещества с т.пл.

200-201 С (с окрашиванием и разложением). Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как дигидрат

5((†(2-фенетиламино) бутирил)-8-оксикарбостирилхлоргидрата (П).

Пример 46. 5 мл морфолина (III) прибавляют к 5 г 5-(M -бромбутирил) -8-оксикарбостирила (1У) (см..

25 примеры 39-4 1 ) и смесь перемешивают при 40 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении к полученному остатку прибавляют 100 мл воды. Смесь перемешивают и отфильтровывают, после чего концентрируют отфильтрованный маточник при пониженном давлении.

Остаток растворяют в ацетоне и раствор отфильтровывают, чтобы удалить любое нерастворимое вещество. Фильтрат затем концентрируют при понижен ном давлении, доводят дс рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой, а осадок, образующийся при охлаждении 4() льдом, перекристаллизовывают из этанола и получают 2,1 г белого аморфного моногидрата 5-(M-морфолинобутирил)-8-оксикарбос-,ирилхлоргидрата (П) с т.пл . 179-182 С (c разложением).

Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами.

Пример 47. 17,1 хлорангидрида M-бромпропионовой кислоты, 27 г безводного хлористого алюминия и 8 мл нитробензола прибавляют к 8 г 8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила и смесь при перемешивании нагревают при 5060 С в.течение 1 ч. Затем реакционную смесь сливают в 200 мл ледяной воды и образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Затем осадок перекристаллизовывают из этанола и получают 11,5 г вещества с т.пл. 154155 С. Полученный продукт идентифи- 60 цирован ЯМР.и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(4.-бромпропионил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил.

Пример 48. 26,4 r бромангидрида о(-броммасляной кислоты, 17,5 г

Пример 51. 2 г 5-((-бромбутирил) -8-метокси-3, 4-дигидрокарбостирила (см.пример 48) суспендируют в 50 мл изопропанола и к суспензии прибавляют 5 г изопропиламина, после чего смесь перемешивают при 60 С в

l8

670219

17 течение 4 ч. Затем отгоняют растворитель и получающийся остаток растворяют в 5 мл изопропанола. Раствор затем донодят до рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой. Образующийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают иэ смеси изопропанола и 5 ацетона и получают 1,7 г бесцветного аморфного вещестна с т.пл. 204-206 С (с разложением) . Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК .спектраль» ными и элементным анализами как 10 моногидрат 5-(<-изопропиламинобутирил) -8-метокси-3,4-дигидрокарбости- . рилхлоргидрата.

Пример 52. 3 г 5-((,-бромбутирил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (см.пример 48) суспендируют в 50 мл изопропанола и к суспензии

Прибавляют 9 г трет-бутиламина, после чего смесь перемешивают при bO С в течение 19 ч. Затем отгоняют растворитель и получающийся остаток растворяют в 5 мл изопропанола. Раствор затем доводят до рН 2-3 концентрированной соляной кислотой. Образующийся осадок отфильтровывают и к фильтрату добавляют ацетон. Образующийся осадок

° отфильтровывают и к фильтрату добавляют диэтиловый эфир. Образующийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропанола и получают 1,6 г бесцветного аморфного вещест-3() ва с т.пл. 160-162 С (с разложением) °

Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как моногидрат 5-(d-трет-бутиламинобутирил)-8-метокси-3,4- 35

-дигидрокарбостирнлхлоргидрата. Пример 53. 1,5 r 5-((-изопропиламинопропионил)-8-метокси--.

-3,4-дигидрокарбостирила (см. прймер 50) растворяют н 15 мл 47Ъ-ного 4р водного бромистого водорода и раствор кипятят в течение 15 ч, нагревая при 140 С, Реакционную смесь концентрируют и для кристаллизации продукта к смеси прибавляют ацетон. Продукт затем перекристаллизовывают из смеси этанола и ацетона и получают 1,1 г вещества с т.пл.223-226 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(4-изопро50 пиламинопропионил) -8-окси-3,4-дигидрокарбостирилбромгидрат. . Пример 54. 1,5 r 5- (a-изопропиламинобутирил) -8-метокси-3, 4дигидрокарбостирила растворяют в 15 мл 47%-ной водной бромистоводородной кислоты и раствор кипятят в течение

15 ч, нагревая при 130-140 С. Реакционную смесь концентрируют и для кристаллизации продукта к реакцион- 6р ной смеси прибавляют ацетон. Продукт затем перекристаллизовывают из смеси этанола и ацетона и получают 1,0 r вещества с т.пл. 165-168 C. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как полугидрат 5- (-изопропиламйнобутирил) -8-окси-3, 4-дигидракарбости" рилбромгидрат, Пример 55. 1 г 5-(,1-трет-бутиламинопропионил) -8-метокси-3, 4-дигкдрокарбостирила, полученного иэ моногидратхлоргидрата, приготовленного аналогично примеру 50, растворяют н 15 мл 47%-ной нодной бромистоводородной кислоты и раствор кипятят в течение 15 ч, нагревая при 140-150ОС. Реакционную смесь концентрируют и для кристаллизации продукта к реакционной смеси прибавляют ацетон. Продукт затем перекрис- . таллизовывают из смеси этанола и ацетона и получают 0,7 г вещества с т.пл.

224-227 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как моногидрат 5-(d-трет-бутиламино" б пропионил) -8-окси-3 4-дигидрокарбостирилбромгид а .

Пример 56. 1 5 г 5- (d.— Tðåò-бутиламинобутирил) -8-метокси-3, 4-дигидрокарбостирила, полученного из моногидратхлоргидрата, приготовленного аналогично примеру 52, растворяют н 47%-ной водной бромистоводородной кислоте и раствор кипятят в течение 19 ч при 140-150 С.

Реакционную смесь концентрируют и для кристаллизации продукта к реакционной смеси прибавляют ацетон. Продукт затем перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола и получают 1,1 r вещества с т.пл. 144-146 C (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как дигидрат

5-(a-трет-бутиламинобутирил) -8-окси-3,4-дигидрокарбостирилбромгидрат.

Пример 57. 5 г 5-(<-áðoìпропионкл) -8-окси-3, 4-дигидрокарбостирила суспендируют в 30 мл бензола и к суспензии прибавляют 4„2 мл морфолина, после чего смесь нагревают при.температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат промывают водой, после чего концентрируют при пониженном давлении для полного удаления оставшейся воды.

Получающийся остаток растворяют в

50 мл изопропанола и раствор доводят до рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой. Образующийся при охлаждении льдом вязкий осадок разделяют и растворяют при нагревании в ацетоне. После охлаждения раствора образующийся осадок растворяют в 30 мл воды и доводят до рН 7,5-8 бикарбонатом натрия. Осадок, образующийся при охлаждении, отфильтровывают и растворяют в 10 мл 47%-ной водной бромистоводородной кислоты, после чего концентрируют при пониженном давлении.

Полученный остаток промынают 10 мл зтанола, перекристаллизовывают из этанола и получают 2,6 г белого аморф19 67 ного моногидрата 5- (c(-морфолино) -пропионил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилбромгидрата с т.пл. 235-236 С (с разложением) .

Пример 58. 30 мл нитробенэола и 70 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты прибавляют к 40 г 1-метил-8-метоксикарбостирила и к смеси при охлаждении ледяной водой медленно добавляют 130 г хлористого алюминия, после чего смесь перемешивают при

60 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь сливают в 1 л ледяной воды для осаждения продукта. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола (2:5 по объему) и получают 32 r белого аморфного 1-метил-5-хлорацетил-8-метоксикарбостирила с т.пл. 204-205,5 С.

Полученный продукт идентифицирован элементным анализом и ИК и ЯМР спектральными анализами.

Пример 59 ° 40 мл нитробензола и 12 мл хлорангидрида монохлоруксусной кислоты прибавляют к 7,4 г

1-метил-8-оксикарбостирила и к смеси при охлаждении ледяной водой добавляют медленно 20 г хлористого алюминия, после чего смесь перемешивают при 60 С в. течение 18 ч. Затем реакционную смесь сливают в 500 мл ледяной воды для осаждения продукта. Осадок отфильтровывают, промывают диэ ;иловым эфиром, перекристаллизовывают из смеси этанола и диметилформамида (1:1 по объему) и получают 2,8 r белого аморфного 1-метил-5-хлорацетил-8-оксикарбостирила с т.пл. 287-289 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами.

Пример 60. 2,7 г 1-метил-5-хлорацетил-8-метоксикарбостирила, полученного аналогично примеру 58, растворяют в 40 мл изопропанола и к раствору при нагревании раствора при

55-60 С прибавляйт 9 г изопропиламина в течение 1,5 ч. После завершения прибавления смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полу чающийся остаток растворяют в 40 мл изопропанола, Затем раствор отфильтровывают для полного удаления нерастворимых веществ и фильтрат доводят до рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой. Смесь охлаждают льдом и образующийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 0,4 r белого аморфного 1-метил-5-иэопропиламиноацетил-8-метоксикарбостирилхлоргидрата.

Полученный продукт идентифицирован

ИК спектральным и элементным анализами °

Пример 61.10 мл иэопропаноламина прибавляют к 1,6 г 1-метил-5-хлорацетил-8-оксикарбостирила,полученного аналогично примеру 59,и смесь

0219 20 концентрируют при пониженном давлении, а остаток подвергают азеотропной перегонке с этайолом досуха. Получающийся остаток растворяют в 20 мл этанола и раствор отфильтровывают для извлечения нерастворимых веществ, которые затем растворяют в горячем этаноле. Раствор доводят до рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой и охлаждают льдом. Образующийся oca" док отфильтровывают и растворяют в

20 мл воды. Раствор доводят до рН

6,5-7,5 бикарбонатом натрия и обра5

10 эующийся осадок отфильтровывают, перекристаллиэовывают из этанола и получают 1, 1 r белого аморфного 1-меПример 63. 1,0 г 5-изопропиламиноацетил-8-оксикарбостирилхлоргидрата (см. пример 9) растворяют в

40 мл воды и к полученному раствору

45 добавляют 0,5 г палладия на угле в качестве катализатора. Полученную смесь нагревают до 35-40 С при перемешивании для поглощения водорода.

После завершения реакции восстановленйя катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку прибавляют этанол, а затем заново концентрируют досуха для полного удале55 ния воды. Остаток кристаллизуют иэ ацетона и перекристаллиэовывают из смеси этанола и ацетона (1:1 по объему) для получения бледно-желтого аморфного 5-(1-окси-2-изопропиламино)-этил-8-оксикарбостирилхлоргидрата с т.пл. 210-212 С (с разложением) .

Пример 64.. 2,0 г свободного основания 5-втор-бутиламиноацетил-8-оксикарбостирила (см. пример 11) растворяют в 100 мл метанола и к тнл-5-изопропилами ноацетил-8-оксикарбо15 сгирила с т.пл. 136-138 С (с разлоо жением) °

Пример 62. 2,0 r 1-метил-5-изопропиламиноацетил-8-метоксикарбостирилхлоргидрата (см.пример 60) растворяют в 30 мл 47%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты и раствор нагревают на масляной бане при 120-130 С в течение 8 ч при кипячении с обратным холодильником.

25 Затем к реакционной смеси прибавляют

10 мл воды, после чего концентрируют перегонкой. Заново к смеси прибавляют 10 мл воды, после чего концентрируют. После охлаждения смеси образу30 ющийся осадок отфильтровывают и растворяют в 60 мл воды при нагревании .

Получающийся раствор доводят до рН

6,5-7,5 бикарбонатом натрия и образующийся осадок отфильтровывают, Пере35 кристаллизацией осадка из этанола получают 0,45 г белого аморфного 1-метил-5-изопропиламиноацетил-8-оксикарбостирила с т.пл. 136-138 С (с разложением). Полученный продукт

40 идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами.

22

670219

21 полученному раствору при перемешивании и охлаждении постепенно добавляют 0,8 r боргидрида натрия ° Получающуюся смесь перемешивают при этой же температуре в течение 15 мин, после чего в дальнейшем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 еще 1 ч. К смесй прибавляют концентрированную соляную кислоту для того, чтобы довести смесь до рН 1,5-2, и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель. К остатку при- )O бавляют 30 мл этанола, а затем концентрируют смесь досуха при пониженном давлении для удаления воды. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного этанола и к полученному раствору прибавляют этанольный раствор гидроокиси натрия для того, чтобы довести рас твор до рН 7-8,5. Образующиеся осадки отфильтровывают, а Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток затем экстрагируют с 50 мл абсолютного этанола и через экстракт пропускают хлористый водород, экстракт концентрируют досуха при пониженном дав.пении, остаток перекристаллизовывают из изопропанола и получают 1,3 г бледно-желтого аморфного моногидрата 5-(1-окси-2-втор-бутиламино)-этил-8-оксикарбостирилдихлоргидрата с т.пл. 143-144 С (с разложением). 30

Пример 65 ° 1,5 г 5-трет-бутиламиноацетил-8-оксикарбостирила (см.пример 10) растворяют в 100 мл метанола и к полученному раствору при перемешивании и.охлаждении мед- 35 ленно добавляют 0,7 г боргидрида натрия. Перемешивание в дальнейшем продолжают при этой же температуре в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение еще 1 ч ° Бродукт Ðåàê- 4р ции обрабатывают аналогично примеру

2, а затем перекристаллизацией из этанола получают 0,9 г бледно-желтого аморфного 5-(1-окси-2-трет-бутиламино)-этил- 8-оксикарбостирилхлоргидрата с т.пл. 242-244 С (с разложео 45 нием) .

Пример 66. 2,0 г 5-пиперидиноацетил-8-оксикарбостирилхлоргидрата (см. пример 12) растворяют в

200 мл метанола и к раствору при охлаждении льдом добавляют 2,0 г боргидрата натрия, после чего смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь доводят до рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой и смесь оставляют 55 на 1 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют. Отфильтрованную реакционную смесь концентрируют при пониженом давлении, а остаток растворяют в 30 мл этанола. Раствор от- 60 фильтровывают для полного удаления нерастворимых веществ, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Эти операции (растворение в этаноле, фильтрование и концентрирование) повторяют трижды. Получившийся остаток растворяют в ацетоне нагреванием и образующийся при охлаждении осадок отфильтровывают, перекрйсталлизовывают иэ изопропанола и получают 0,6 r белого аморфного полуторного гидрата 5-(1-окси-2-пиперидинфэтил-8-оксикарбостирилхлоргидрата с т.пл. 146-148"С (с разложением).

Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами.

В соответствии со способом, описанным в- примере 61, из соответствующих

5-(гетероциклических амико)этаноилкарбостириловых соединений можно получить следующие соединения:

5-(1-окси-2-пиперазино)-этил-8-метоксикарбостирилдигидрохлорид, имеющий точку плавления (с разложением)

177-179 С (осаждается из смеси водаметанол) .

5-(1-окси-2-пирролидино)этил-8метоксикарбостирилгидрохлорид, имеющий точку плавления (с разложением)

150-151 С,(осаждается из смеси изопропил-ацетон).

Пример 67. 1,0 г 5-морфолиноацетил-8-оксикарбостирила, нолученного в примере 13, растворяют в 100 мл метанола и к раствору добавляют 1,2 г боргидрида натрия, после чего перемешивают смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь доводят до рН 2-3 концентрированной соляной кислотой и смесь

„оставляют на 1 ч при комнатной температуре ° Затем реакционную смесь отфиль. тровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 мл этанола и раствор отфильтровывают для полного удаления нерастворимых веществ, после чего фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Эти .операции (растворение в эталоне, фильтрование и концентрирование) повторяют трижды и полученный осадок кристаллизуют из ацетона ° Высадившиеся кристаллы отфильтровывают и растирают в порошок с помощью 20 мл водного раствора бикарбоната натрия для полного удаления растворимых веществ Фильтрованием, а нерастворимое вещество проьывают водой и растворяют s этаноле при нагревании. Получающ :йся. раствор доводят до рН 2-3 концентрированной соляной кислотой и образующийся при охлаждении осадок отфильтровывают для получения 0,6 г белого аморфного полуторного гидрат а 5- (1-окси-2-морфолино) -этил-8-оксикарбостририл хлоргидрата с т.пл. 157-158,50С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами.

Пример 68, 50 мл метанола прибавляют к 5 r свободного основания 5-бензиламиноацетил-8-оксикарбостирила (см.пример 14) и к раствору при охлаждении льдом и перемешивании медленно добавляют 3 г боргидрида

70219 24 жением) . Полученный продукт идентифи23

15 а20

65 натрия, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч. Полученную смесь доводят до pFi

1 концентрированной соляной кислотой и образующийся осадок отфильтровывают.

Фильтрат концентрируют досуха и кристаллизуют из ацетона. Получающиеся кристаллы доводят до рН 8 водным раствором гидроокиси натрия, образующийся осадок отфильтровывают и про мывают водой. Осадок доводят до рН 1 разбавленной соляной кислотой и концентрируют досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона и получают 4,2 г белого аморфного вещества с т,пл.

120-121 С. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как дигидрат

5-(1-окси-2-бензиалмино)-этил-8-оксикарбостирилхлоргидрата.

Пример 69. 1 г 5-(l-фенетиламиноацетил)-8-оксикарбостирилхлоргидр та, полученного по примеру 15, растворяют в 50 мл метанола и раствор превращают в слабо щелочной раствор метанольным раствором гидроокиси натрия. Затем к смеси при охлаждении льдом добавляют медленно 0,5 г боргидрида натрия, после чего перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок, который образуется при прибавлении концентрированной соляной кислоты до рН 3, отФильтровывают, а фильтрат концентрируют досуха. Получающийся остаток растворяют в абсолютном этаноле и раствор доводят до рН 9 этанольным раствором гидроокиси натрия. Осадок отфильтровывают, а фильтрат концентрируют досуха. Остаток кристаллизуют из ацетона и промывают водой. Получающиеся кристаллы растворяют в изопропаноле и раствор насыщают газообразным хлористым водородом, после чего охлаждают. Образующийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают иэ изопропанола и получают

0,77 r белого аморфного вещества с т .пл. 162-164 С . Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как дигид рат 5-(1окси-2-(1-Фенетиламино))—

-этил-8-оксикарбостирилхлоргидоата.

Пример 70. 0,1 r окиси платины и 50 мл воды прибавляют к 0,5 r моногидрата 5-бензиламиноацетил-8"

-оксикарбостирилхлоргидрата,получен— ного па примеру 14,и смесь при встряхивании восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении в атмосфере водорода в течение

24 ч. После завершения восстановления катализатор отфильтровывают, а водную часть концентрируют досуха.

Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона и получают

0,25 г белого аморфного 5-(1-окси-2-амино)-этил-8-оксикарбостирилхлоргидрата с т.пл. 261-262 C (с разлоцирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами.

Пример 71. 1,5 r -(l,l-диметилфенетиламиноацетил) -8-оксикарбостирила растворяют в 50 мл метанола и к раствору при охлаждении ледяной водой и перемешивании медленно добавляют 1 r боргидрида натрия, после чего продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение еще

1 ч. Затем полученную смесь доводят до рН 1 с концентрированной соляной кислотой и смесь концентрируют досуха. Остаток растворяют в этаноле и полностью удаляют фильтрованием нерастворимые вещества. Этанольный слой концентрируют досуха и остаток растворяют в изопропаноле. Иэопропанольный слой концентрируют и для кристаллизации продукта прибавляют ацетон. Перекристаллизацией продукта из смеси метанола и ацетона получают 1,4 г белого аморфного вещества с т.пл. 167-168 С (с окрашиванием и разложением) . Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как дигидрат 5-(2-(l,l-диметилфенетиламино)1-окси)этил-8-оксикарбостирилхлоргидрата.

Пример 72. 2,5 г хлоранила и 20 мл ксилола прибавляют к 2,2 г

5-(1-окси-2-амино-) -этил-8-окси-3,4—,цигидрокарбостирила и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч..

Затем реакционную смесь концентрируют досуха и остаток тщательно промывают четыреххлористым углеродом. Остаток затем растворяют в 30 мл метанола и раствор доводят до рН 1 пропусканием газообразного хлористого водорода в раствор, после чего охлаждают.

Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, перекристаллизацией из метанола, получают 1,5 г вещества с т.пл, 261262 C (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(1-окси-2-амино) -этил-8-оксикарбостирилхлоргидрат.

Пример 73, 200 мл воды, 0,9 г гидроокиси натрия и 4,3 г никеля Ренея прибавляют к 4,3 г дигидрата

5-(2-(l,l-диметилфенетиламино) -1-окcHj -этил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при 80 С в течение 15 ч.

Затем реакционную смесь отфильтровывают для удаления катализатора, а фильтрат концентрируют. Полученные высадившиеся кристаллы перекристаллизовывают из воды и получают 2,6 г вещества с т.пл. 167-168 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как моногидрат

5-(2-(1,1-диметилфенетиламино)-1ь702

Пример 78. О, l г палладиевой черни и 50 мл воды прибавляют к 0,4г 5- (1-окси-2-бен зил амин о) -этил-8- -оксикарбостирилхлоргидр атдигидрат а и смесь встряхивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в атмосфере водсрода в течение 8 ч.

После завершения реакции катализатор концентрируют досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона и получают О, 2 г белого аморфного 5- (1-окси-2-амино) -

-этил-8-оксикарбостирилхлоргидрата.

Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и HK спектральными и элементным анализами.

Пример 79. 0,7 г палладиевой черни и 100 мл воды прибавляют 1,4 г

5-(<-бензиламиноацетил) -8-окси-3, 4-дигидрокарбостирилхлоргидрата и смесь восстанавливают при 60 С под давлением водорода в 4 атм. После

-окси) -зтил-8-окси-карбостирилхлоргидрата.

Аналогично примеру 10 получают

5-(2-изопропиламино-1-окси)-этил-8-оксикарбостирилхлоргидрат с т.пл.

210-212 С (с разложением) .

Пример 74. 2,0 r 5-изопропи- 5 ламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата (см.пример 35) растворяют в 40 мл воды и к раствору прибавляют 0,5 r палладиевой черни в качестве катализатора. Смесь переме- 10 шивают при 70-75 С и атмосферном давлении в присутствии газообразного водорода (для поглощения водорода) .

После завершения восстановления кат али з ат ор от фил ьтров ыв ают, а фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Воду, которая оста,ется в получающемся остатке, полностью затем удаляют, используя этанол, далее к остатку прибавляют ацетон для кристаллизации продукта. Перекристаллизацией из смеси этанола и ацетона (1:2 по объему) получают

1,1 r бесцветного аморфного вещества с т.пл. 199-201 С . Полученный продукт идентифицирован HMP и ИК спектральными и элементным анализами как

5-(1-окси-2-изопропиламино)-этил"8-окси-3,.4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 75, 1,5 г 5-трет-бутиламиноацетил-8"окси-3 4-дигидрокарбостирилхлоргидрата (см.пример 37) растворяют в 35 мл воды и к раствору добавляют 1,0 г палладия на угле в качестве катализатора. Смесь встряхивают при 50-60 С под давлением 4-5 атм в присутствии газообразного водорода (для поглощения водорода) . Посл завершения восстановления катализатор отфильтровывают и фильтрат кон- 40 центрируют досуха при пониженном давлении. К остатку для кристаллизации продукта прибавляют ацетон, Перекристаллизацией из смеси метанола и ацетона (1:2 по объемУ) полУчают 45

0,8 г бесцветного аморфного вещества с т.пл. 240-241 С . Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(1-окси-2-трет-бутиламино)-этил-8-окси50

-3, 4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 76. 2,0 г 5-втор-бутиламиноацетил-8-окси-3 4-дигидрокарбостирила (см, пример 29) растворяют в 100 мл метанола и к раствору при перемешивании и охлаждении льдом медленно добавляют О, 8 г боргидрьЯа натрия. Смесь затем перемешивают при этой же температуре в течение 15 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь доводят до рН 1,5- 60

2 с концентрированной соляной кислотой, а затем при пониженном давлении отгоняют растворитель. Затем к остатку прибавляют 30 мл этанола и смесь заново концентрируют досуха при по- 65 ниженном давлении для удаления воды.

19 26

К полученному остатку прибавляют 50 мл абсолютного этанола и смесь доводят до рН 7-8,5. Полученный осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении.

Остаток экстрагируют с 50 мл абсолютного этанола и через экстракт пропускают газообразный хлористый водород.

Затем экстракт концентрируют досуха при пониженном давлении и остаток перекристаллиэовывают из смеси метанола и ацетона (1:2 по объему) для получения 1,3 r бесцветного аморфного вещества с т.пл. 183-184 C. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и

ИК спектральными и элементным анализами как 5-(2-втор-бутиламино-1-окси)-этил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 77. 0,7 r палладиевой черни и 130 мл воды прибавляют к 1,5 г 8-окси-5-(-метилбензиламиноацетил)-карбостирилхлоргидрата и смесь встряхивают при ьО С под давлением водорода в 4 атм. После завершения реакции катализатор отфильтровывают и водный фильтрат концентрируют досуха. Для кристаллизации продукта к .остатку прибавляют ацетон. Продукт затем промывают 100 мл этанола и перенристаллизацией иэ смеси метанола и этилацетата получают О, 8 r белого ,аморфного 5- (1-окси-2-бензиламино)—

-этил-8-окси-3 4-дигидрокарбостирилхлоргидрата. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами. отфильтровывают и водный фильтрат завершения восстановления катализатор отфильтровывают и полученный водный фильтрат концентрируют досуха. Для кристаллизации продукта к остатку прибавлляют затем ацетон. Полученные кристаллы промывают 100 мл этанола и перекристаллизацией из смеси метанола и этилацетата получают 0,7 г белого аморфного 5-(1-окси-2-амико)-этил-8-окси-3,4-дигидрокарбости670219

5 рилхлоргидрата. Полученный продукт 1 идентифицирован ЯМР и ИК спектральныьи и =-лементным анализами.

Пример 80. 0 05 r палладиевой черни и 100 мп воды прибавляют к 1 r 5-(1-окси-2-амино)-этил-8-оксикарбостирилхлоргидрата и смесь при встряхивании восстанавливают под давлением водорода в 2 атм при температуре 50 С в течение 10 ч. После завершения восстановления катализатор отфильтровывают и водный фильтрат (0 концентрируют досуха. Полученный осадок перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона и получают 0,9 г белого аморфного 5-(1-окси-2-амино) †.

-этил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирил-. 5 хлоргидрата с т.пл. 270-272 C. Полученный продукт идентифицирован ЯМР . и ИК спектральными и элементным анализами °

Пример 81. 0 5 r палладиевой черни и 50 мл воды прибавляют и 2 г 5-(1-окси-2-изопропиламино)—

-этил-8-оксикарбостирила и смесь при встряхивании восстанавливают при атмосферном давлении в атмосфере водорода при 70ОС в течение 8 ч. После завершения восстановления катализатор отфильтровывают и водный фильтрат концентрируют досуха. Полученный осадок перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона и получают 1,7 г ЗО белого аморфного 5-(1-окси-2-изопропиламино)-этил-8-окси-3,4-дигидрокар бсстирилхлоргидрата. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами. З5

Пример 82. 0,1 г палладиевой черни и 30 мл воды прибавляют к

1 r 5-(1-окси-2-втор-бутиламино)—

-этил-8-оксикарбостирила и смесь при встряхивании восстанавливают под дав- 4П лением водорода в 3 атм при 60 С в течение 10 ч. После завершения восстановления катализатор отфильтровывают и водный инфильтрат концентрируют досуха. Полученный осадок перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона и получают 0,6 г 5†(1-окси-2-втор-бутиламино) -этил-8"окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами.

Пример 83. 0,5 г 104-ного палладиум на угле и 50 мл воды прибавляют к, 1,5 г 5-(1-окси-2-трет-бутиламино);этил-8-оксикарбостирилхлоргидрата и смесь при встряхивании восстанавливают под давлением водорода в 5 атм прй 75 С в течение 16 ч.

После завершения восстановления катализатор отфильтровывают и водный @) фильтрат концентрируют досуха. Полученный осадок перекристаллизовывают из смеси ацетона и метанола и получают 1,1 г белого амсрфного 5-(1-окси-2-трет-бутиламино) -этил-8-окси- 65

- 3,4-дигидрокарбостирила с т.пл. 240241 С. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами.

Пример 84. 100 мл палладиевой черни и 50 мл воды прибавляют к

300 мг моногидрата 5- (1-окси-2- (1, 1-диметилфенетилами но) -этиф8-оксикарбостирилхлоргидрата и смесь восстана. вливают под давлением водорода в 2,5 атм при 45-50 С в течение 8 ч.

Катализатор отфильтрсвывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают из воды и получают 260 мг аморфного вещества с т.пл. 120-121 C. .Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как дигидрат 5-(1-окси-2-(1,1-диметилфенетиламино)-этил|-8-окси-3 4-дигидрокарбостирилхлоргидрата.

Пример 85. 0,2 г окиси платины и 59 мл воды прибавляют к 1,0 г полугидрата 5-(1,1-диметилфенетиламиноацетил) -8-оксикарбсстирилхлоргидрата и смесь восстанавливают под давлением водорода в 5 атм при 80 С в течение 20 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Получающийся остаток перекристаллизовывают из воды и получа- ют 0,8 r белого аморфного вещества с т.пл. 120-121 C. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как дигидрат 5-(1-окси-2-(1,1-диметилфенетиламино) -этил) -3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата.

II .р и и е р 86. 1 5 г 5-пиперидиноацет ил-8-ок си к арбост ирилхлоргидрат а растворяют в 100 мл воды и к раствору прибавляют 0,5 г палладия на угле и 0,2 r палладиевой черни, после чего полученную смесь встряхивают для каталитического восстановления при атмосферном давлении в атмосфере о водорода в течение 4 дней при 70 С.

После завершения восстановления реакционную смесь отфильтровывают для удаления катализатора и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Получающийся остаток растворяют при нагревании в ацетоне, после чего раствор охлаждают. Образующийся при охлаждении осадок перекристаллизовывают из изопропанола и получают 0,8 г белого аморфного полугидрата 5-(2-пиперидино-1-окси) -этил-З-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата с т .пл . 136-139 С (с разложением) . Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами °

Пример.87 ° 10 мл 47%-ной водной бромистоводородной кислоты прибавляют к 1 г моногидрата 5-(1-окси-2-изопропиламино) -этил-8-метоксикарбостирилхлоргидрата и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч, 29 после чего концентрируют досуха. К остатку прибавляют ацетон для крист лизации продукта, который затем доводят до рН 8 разбавленным водным раствором гидроокиси натрия. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водоЯ и растворяют в этаноле. Раствор доводят до рН 1 концентрированной соляной кислотой и концентрируют досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из сме этанола и диэтилового эфира и получают 0,7 r вещества с т.пл. 210-212 (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральны и элементным анализами как 5-(1-окси

-2-изопропилэмино) -этил-8-оксикарбостирилхлоргидрат.

Аналогично примеру 72 получают из соответствующих 8-метоксисоединений следующие соединения:

5-(1-окси-2-изопропиламино)-этил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргид рат с т.пл. 203-204 С (с разложением)

5-(1-окси-2-трет-бутиламино)-этил -8-оксикарбостирилхлоргидрат-полугидрат с т.пл. 244-246 С (с разложением);

5-(1-окси-2-бензиламино) -этил-8-оксикарбостирилхлоргидрат-дигидрат аморфное вещество с т.пл. 120-121 С

5-(1-окси-2-(l,l-диметилфенетилами но)) -этил-8-оксикарбостирилхлоргидрат

-моногидрат с т.пл. 167-168ОC (с разложением);

5-(1-окси-2-амино) — этил-8-окси-3,4

-дигидрокарбостирилхлоргидрат с т.пл.

270-272,5 С©(с разложением) .

Пример 88. 40 мл метанола прибавляют к 2 r 5-(a-изопропиламинобутирил) -8-оксикарбостирила (П), полученного аналогично примеру 43 или 44, и к полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по частям 2,5 г боргидрата натрия, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение еще

1 ч. Для доведения рН до 1 в реакционную смесь прибавляют концентрированную соляную кислоту, а затем смесь концентрируют досуха. Осадки промывают ацетоном, растворяют в воде, а затем доводят до рН 8 водным раствором гидроокиси натрия для того, чтобы высадить кристаллы. Полученные кристаллы собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из этанола и получают 1,8 г моногидрата

5-(1-окси-2-изопропиламино) -бутил-8-оксикарбостирила с т .пл. 141-142 С (с окрашиванием и разложением).

Пример 89. 30 мл метанола прибавляют к 1,5 г 5-(<-втор-бутиламинобутирил)-8-оксикарбостирила (П) см. пример 42) и к полученному расгвору при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по частям 1,5 г боргидрида натрия. В дальнейшем пере-. мешивание продолжают вести при комнатной температуре в течение еще

1 ч. Реакционную смесь затем доводят

670219 30 до рН 1 с концентрированной соляной ал- кислотой, после чего концентрируют досуха. Осадки .от фил ьтровыв ают, промывают ацетоном, растворяют в воде, а затем доводят до рН 8 с водной гидроокисью натрия. Высадившиеся

5 кристаллы отфильтровывают, промы. вают водой и снова растворяют в разбавленной соляной кислоте. Полученный раствор концентрируют досуха, си а осадки перекристаллизовывают из зтанола и получают 1,3 r моногидрата

С 5-(1-окси-2-втор-бутиламино)-бутил-8-оксикарбостирилхлоргидрата (1) с ми т.пл. 182-183 С (с разложением и вспениванием).

Пример 90. 20 мл тетрагидрофурана прибавляют к 1 г 5-(<-изопропиламинобутирил)-8-оксикарбостирилхлоргидрата (П; см.пример 43 или 44) и полученную смесь по каплям прибавляют к суспензии 0,12 г литийалюминийгидрида в 10 мл тетрагидрофурана, перемешивая при комнатной температу- " ре. После завершения прибавления к реакционной смеси для полного разложения избытка литийалюминийгидрида

25 прибавляют незначительное количество воды. Реакционную смесь затем сливают в 50 мл ледяной воды и водный слоЯ полученного раствора разделяют и концентрируют досуха. Высадившиеся.

30 lкристаллы отФильтровывают, промывают ацетоном и растворяют в воде. Раствор доводят до рН 8 водной гидроокисью натрия для того, чтобы высадить крис, таллы, которые затем отфильтровывают,.

35 перекристаллизовывают из этанола и получают 0,8 r моногидрата 5-(1окси-2-изопропиламино) -бутил-8-оксикарбостирила (1) с т.пл. 141-142 С (с окрашиванием и разложением).

40 Пример 91 ° l 5 г свободного .основания 5-(a(-(2-фенетиламино).-бутирил)) -8-оксикарбостирила (П1см. пример 45) растворяют в 150 мл метанола и к раствору при охлаждении ледяной водой и перемешивании медленно

45 добавляют 2 г боргидрида натрия, после чего продолжают преемешивание при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Полученную смесь затем доводят до рН 1 концентрированной

50 соляной кислотой и для удаления образующегося осадка смесь отфильтровывают. Фильтрат концентрируют досуха и остаток кристаллизуют добавлением ацетона. Затем к кристаллам

55 прибавляют водный раствор гидроокиси натрия, чтобы довести рН до 8. Образующийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 1,3 r белого аморфного вещества.с т.пл. 147 148 С (с разложением и вспениванием) . Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как тригидрат 5-jl-окси-2-(2(фенэтиламино)-бутил -8-оксикарбостирила (I) .

67021

55

Пример 92. 2,5 г хлоранила и 20 мл ксилола прибавляют к 2,2 г

5-(1-окси-2-изопропиламино)-пропил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила (УП) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь 5 концентрируют досуха и остаток тщательно промывают 50 мл четыреххлори стого углерода. Ост ат ок з ат ем р аст— воряют в 30 мп метанола и в раствор пропускают газообразный хлористый 10 водород до рН 1, после чего охлаждают. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из метанола и получают 1,5 r вещества с т ° пл, 164-166 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как моногидрат 5-(1-окси-2-изопропиламино)-пропил-8-окси-карбостирилхлоргидрат (I) .

Аналогично примеру 13 получают следующие соединения (I) из соответствующих 3,4-дигидрокарбостирильных соединений (УП):

5-(1-окси-2-втор-бутиламино)—

-бутил-8-оксикарбостирилхлоргидрат-моногидрат с т .пл. 182-183" C (с разложением);

5-(1-окси-2-этиламино) -бутил-8-оксикарбостирилхлоргидрат с т.пл.

174-177,5 С (с разложением) . 30

Пример 93. 10 мл 47%-ной водной бромистоводородной кислоты прибавляют к 1 г моногидрата 5-(l-окси-2-изопропиламино) -пропил-8-метоксикарбостирилхлоргидрата (YIII) 35 и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч, после чего концентрируют досуха. К полученной смеси дпя кристаллизации продукта прибавляют ацетон, а затем доводят до рН 8 разбавленным водным раствором гидроокиси натрия. Высадившиеся кристаллы отфильтровываг>т, промывают водой и растворяют в этаноле. Раствор доводят до рН 1 концентрированной соляной кислотой и концентрируют досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира и получают 0,7 г вещесТВа c т.пл. 164-166 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(1-окси-2-изопропнламино) -пропил- 8-оксикарбостирилхлоргидрат (I) .

Аналогично примеру 14 получают следующее соединение (I) из соот ветствующего 8-метоксисоединения (Y1II): 5-(1-окси-2-изопропиламино)—

-бутил-8-оксикарбостирилхлоргидрат 60 с т.пл, 213-214 о С (с разложением) .

Пример 94. 1,0 г,5-(d -изопропиламинопропионил) -8-окси-3, 4дигидрокарбостирила, полученного из бромгидратполугидрата, приготов- 65 ленного аналогично примеру 54, рас9

32 творяют в 50 мл метанола и к раствору при охлаждении льдом медленно добавляют О, 3 r боргидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение еще 1 ч при комнатной температуре.

Метанол, который насыщен газообразным хлористым водородом, прибавляют затем к смеси, чтобы довести рН Смеси до

1-2. Образующийся осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Затем к остатку для доведения рН до 7,5-8 прибавляют 1 н. водный раствор гидроокиси натрия и образующийся осадок отфильтровывают, растворяют в этаноле и в раствор пропускают газообразный хлористый водород. Образующийся осадок отфильтровывыают, перекристаллизовывают из зтанола и получают 0,8 r вещества с т.пл. 211-213 С. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как полугидрат 5-(1-окси-2-изопропиламино)-пропил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата.

Пример 95. К 1,0 г 5-(сс-изопропиламинобутирил) -8-окси-3 4-дигидрокарбостирила прибавляют 20 мл этанола и 0,05 г окиси платины и смесь восстанавливают под давлением водорода в 2 атм при 600С в течение 10 ч.

После завершения восстановления катализатор удаляют фильтрованием и . фильтрат доводят до рН 1 с концентрированной соляной кислотой и концентрируют досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 0,9 r вещества с т.пл. 196198 С. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как моногидрат .5-(1-окси-3-изопропиламино)-бутил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат а.

II р и м е р 96. К 1,0 r 5-(d-трет-бутиламинопропионил) -8-окси-3,4 -дигидрокарбостирилбромгидрата, полученного из соответствующего моногидрата, приготовленного по примеру 55, прибавляют 50 мл воды и 0,2 r палладиевой черни и смесь восстанавливают при атмосферном давлении при 60 С в течение 20 ч. После завершения восстановления катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из этанола и получают

0,75 r вещества с т,пл. 198-199 С (с разложением) . Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как моногидрат 5-(1-окси-2-трет-бутиламино)-пропил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилбромгидрата.

Пример 97 ° К 1,0 г 5-(О(-трет-бутиламинобутирил) -8-окси-3,4-дигидрокарбостирилбромгидрата полученного из соответствующего дигидрата, приготовленного по примеру 56, прибавляют 50 мл воды и 0,2 r пал33 ь702 ладиевой черни и смесь восстанавливают при атмосферном давлении при

80 С в течение 10 дней. После завершения востановления катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из этанола 5 и получают 0,7 г вещества с т.пл, 164-166 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(1-окси-2-трет-бутиламино)- 10

-бутил-8-ок си -3, 4-ди гидрокар бостирилбромгидрат (в виде этанольного сольвата) .

Пример 98. К 2 г 5-(oC-иэопроПиламинобутирил) -8-оксикарбостирила прибавляют О, 1 r палладиевой черни и 50 мл этанола и при перемешивании смесь восстанавливают под давлением водорода в 35 атм при 75оС в течение

15 ч. После завершения востановления катализатор отфильтровывают и фильтрат доводят до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Смесь затем концентрируют досуха и получающийся остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,7 r моногидрата

5-(1-окси-2-изопропиламино)-бутил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата с т.пл. 196-198 С.

Пример 99. К 1 r 5-(-иэопропиламинобутирил) -8-оксикарбостирилхлоргидрата прибавляют 0,05 r платиновой черни и 100 мл воды и смесь при перемешивании восстанавливают под давлением водорода в 40 атм при 60 С в течение 18 ч. После за- 35 вершения восстановления катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Образующийся осадок затем перекристаллизовывают из изопропанола и получают О, 8" г моно- 40 гидрата 5- (1-окси-2-изопропиламино)—

-бутил-8-окси-3, 4-дигидрокарбостирилхлоргидрат с т. пл. 19 6-198 С.

Пример 100. К 0,5 r 5-(аС-втор-бутиламинобутирил) -8-оксикарбо- 45 стирила прибавляют 0,0025 г палладиевой черни и 15 мл этанола и смесь восстанавливают при стряхивании под давлением водорода в 50 атм при 80ОС в течение 15 ч. После завершения востановления катализатор отфильтровывают и фильтрат доводят до рН 1 концентрированной соляной кислотой и концентрируют досуха. Образующийся осадок перекристаллизовывают затем из этанола и получают 0,45 г моногидрата 5-(1-окси-2-втор-бутиламино)-бутил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата с т.пл. 205-207©С.

Пример 101. 15 мл 47%-ной водной бромистоводородной кислоты б0 прибавляют к 1,5 г 5-(1-окси-2-трет-бутиламино)-пропил-8-метокси-3 4-дигидрокарбостирила и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч. б5

После этого к реакционной смеси для

19

34 кристаллизации продукта прибавляют ацетон и получающиеся кристаллы перекристаллизовывают из сМесН этанола и ацетона и получают 1,4 г вещества с т.пл. 198-199 С (с разложением).

Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как моногидрат 5-(1-окси-2-трет-бутиламино) -пропил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилбромгидрата.

Аналогично примеру 75, получают следующие соединения:

5-(1-окси-2-(-2-фенетиламино) -бутил| -8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат с т. пл. 12 7-129 С (с разложением);

5- (1-окси-2-морфолинобутил) -8.-окси-3, 4-дигидрокарбостирилбромгидрат с т.пл. 183-185 С (с разложением) °

П ример 102. К 1,0 г 5((,-трет-бутиламинобутирил)-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилбромгидрата прибав)ляют 50 мл воды и 0,2 r палладиевой черни и смесь восстанавливают при атмосферном давлении при температуре

80 С в течение 10 дней. После завер.шения восстановления катализатор

1 отфильтровывают и фильтрат. концент- рируют досуха. Получающийся остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 0,7 r вещества с т.пл. 164lь6ОC (с разложением) . Полученный продукт идентифицирован HifP и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(1-окси-2-трет-бутиламино) †. ,-бутил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирил бромгидрат (в виде этанольного сольвата) .

Пример 103. 1,0 г 5-(2-Морфолинобутирил) -8-окси-3, 4-дигидрокарбостирилбромгидрата растворяют в 70 мл воды и к раствору прибавляют

0,2 г nannaтия на угле и 0,3 г пал- . ладиевой черни, после чего смесь при встряхивании подвергают каталити-. ческому восстановлению при атмосфере водорода в течение 10 дней при 70ОС.

После завершения восстановления реакционную смесь отфильтровывают для удаления катализатора и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, Получающийся остаток растворяют в ацетоне нагреванием, после чего раствор охлаждают. Образующийся при охлаждении осадок перекристаллизовывают из этанола и получают 0,7 r белого аморфного полугидрата 5-(1-окси-2-морфолино) -бутил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилбромгидрата с т.пл. 183-185 С (с разложением).

Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами.

Пример 104, 0,45 r свободного основания 1-метил-5-изопропиламиноадетил-8-оксикарбостирила (см. пример 60) растворяют в 50 мл метанола и к раствору при охлаждении льдом и перемешивайии медленно добавляют ь702

60

0,2 г боргидрита натрия. B дальнейшем продолжают перемешивать в течение еще 1 ч и полученную смесь доводят до рН 2-3 концентрированной соляной кислотой. Затем образующийся осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлеяии и остаток растворяют в 20 мл зтанола.

Для полного удаления нерастворимых веществ раствор отфильтровывают.

Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и затем прибавляют 20 мл зтанола, после чего фильтруют для полного удаления нерастворимых веществ. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении досуха и к остатку прибавляют 40 мл зтанола для полного удаления растворимых в зтаноле веществ, остающихся в остатке, Нерастворимое в этаноле вещество .промывают дважды — порциями по 20 мл холодной воды, перекристаллизовывают из зтанола и получают 0,3 г белого аморфного 1-метил-5-(1-окси-2-изопропилаьино) -этил-8-окси-к ар бостирилхлоридрата с т.пл. 202-203,5 C (c разложением) . Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральны и и элементным аяализами.

Пример 105. 1 r 1 †мет-5-изопропиламиноацетил-8-оксикарбостирилхлоргидрата суспендируют в 100 мл воды и к суспензия добавляют 0,1 г палладиевой черни и 0„1 г палладия на угле, после чего смесь подвергают каталитическому восстановлению водородом при атмосферном давлении и 60-70 С в течение 25 ч. После завершения восстановления реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Получающийся остаток кристаллизуют из ацетона и затем перекристаллизовывают из этаяола и получают 0,3 г белого аморфного

1--метил-5-(1-окси-2-изопропиламияо) -этил-8-окси- ..4-дигидрокарбостирила с т .пл . 196 †1 С с(с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами.

Пример 106. 1,0 r 5-изопропил ами н оацетил-8-мет ох си к ар бо стирила растворяют в 50 мл метанола и к раствору при охлаждении льдом и перейешиваяии медленно добавляют

0,6 г боргидрата натрия, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Реакционную смесь доводят до рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой и образующийся осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют досуха и кристаллизуют из ацетона. Перекристаллйзацией продукта из этанола получают 0,8 r вещества с т.пл..

230-231 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и

ИК спектральными и элементным анализами как моногицрат 5-(1-окси-219 36

-изопропиламино) -зтил-8-метоксикарбостирилхлоргидрата.

Пример 107. 2 г 5-изопропиламиноацетил-8-метокси-3, 4-дигидрокарбостирила растворяют в 70 мл метанола и к раствору при охлаждении ледяной водой медленно добавляют

1 г боргидрида натрия, п6сле чего перемешивают при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Реакционную смесь доводят до рН 1 с концентрированной соляной кислотой и образующийся осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют досуха и получающийся остаток перекристаллизовывают из этанола для получения 1,5 r вещества с т.пл. 206208 С (с разложением) ° Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(1-окси-2-изопропиламино)—

-этил-8-метокси-3 4-дигидрокарбос ти рил хлор гидр ат .

Пример . 108. 3 г 5-(l-окси-2-изопропиламино) -этил-8-оксикар,бостирилхлоргидрата растворяют в

20 мп воды и к раствору добавляют

0,9 r гидроокиси натрия, Затем к раствору при охлаждении льдом и перемешивании по каплям прибавляют

1,3 r диметилсульфата в течение

1 ч. Смесь перемешивают в течение

2 ч при 40-50 C и реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой и высушивают, а затем в хлороформный экстракт пропускают газообразный хлористый водород. Высадившиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанола и ацетона и получают 2,3 г вещества с т.пл.. 235-237 C (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как моногидрат

5-(l-окси-2-изопропиламино} -этил-8-метоксикарбостирилхлоргидрата.

Пример 109. 2,6 г 5-(1-окси-2-.изопропиламино}-этил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила растворяют в

30 мл воды и к раствору добавляют

0,45 г боргидрида натрия. Затем к раствору при охлаждении льдом и перемешиваяии в течение 1 ч прибавляют по каплям 1,3 г диметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 40-50 С и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой и высушивают, а затем в хлороформный экстракт пропускают газообразный хлористый водород. Высадившиеся кристаллы перекристаллизовывают из, этанола и получают 2,2 r вещества с т.пл. 206208 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(1-окси-2-изопропиламино)2О где R R R, к и R являются указанными группами, подвергают восстановлению в присутствии катализатора или с помощью восстанавливающего агента с выделе25 .нием целевого продукта. (32) 26 . 12 . 73; 31 „0 1 . 74; 05 .02 . 74;

27.02.74; 22.05.74; -22,05.74;

27.05,74; 13 ° 06.74, 13.06.74;

26.08,74; 26.08 „74; 26.08.74;

Зо 02.09.74; 08.11.74; 08,11.74;

08.11.74; 11,11.74; 11.11 .74;

11.11,74; 11.11.74; 11.11.74;

11.11 74 11,11,74; 11.11.74

04. 12.74; 04. 12.74.

35 { 31) 4192/1974; 1 2953/1974 ) 151 16/

/1974; 23604/1974 ) 58315/1974; 5 8317/19 74; 6000 4/19 74 6 782 3/

/1974 > 67824/1974; 97660/1974

97661/1974; 97663/1974;

101260/1974; 129 381/19 74;

129382/1974; 129384/1974;

130717/1974; 130718/1974;

130719/1974; 130721/1974;

130722/1974; 130724/1974;

130725/1974; 130726/1974;

140339/1974; 140340/1974. по признакам:

Да ци пр р или тель

Палладиевая чернь, Pd на угле, никель Реыея,платиновая чернь

Вода, метанол, этанол, изопропанол

R3 или алкил

26.12.73

Кислоты

Льюиса 3 .

РеСИ, БпСЕЧ ) Н Без растворителя,CS< нитробензол,дизтиловый эфир, диоксан

31.01.74

-э тил-8-мет ок си -3, 4-ди гидро к арбостирилхлоргидрат.

Пример 110. 10 мл 473-ной водной броми стоводородной кислоты прибавляют к 1 r моногидрата 1-метил-5- (1-Окси 2-изопропиламино)—

-этил-8-метокси-3, 4-ди гидрок арбостирилхлоргидрата и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч, после чего концентрируют досуха. К полученному остатку прибавляют ацетон для кристаллизации продукта, который затем доводят до рН 8 разбавленным водным раствором гидроокиси натрия.

Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают и растворяют в этаноле. Раствор доводят до рН 1 концентрированной соляной кислотой и концентрируют досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира и получают 0,7 r вещества с т.пл.

198-200 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК (спектральными и элементным анализами как 1-метил-5-(1-окси-2-изопропиламино)-этил-8-окси-3 4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Формула изобретения

Способ получения карбостирил-или

3,4-дигидрокарбостирил-производных общей формулы 1

OR р„ где Я,, Я„и И q, каждый, представляет .собой атом водорода. или алкильную группу С -Сц, причем по крайней мере один из Aqи Я является атомом водорода, а Rq и Н, которые могут быть одинаковыми или различными,каждый представляют собой атом водороПриоритет дар алкильную группу С -С у аралкильную группу, содержащую -.èêc.éêóþ или разветвленную алкильную группу С, -C, или циклоалкильную группу С -C< или

Н и R> вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино-, пиперидино-, пиперазиноили пирролидиногруппы, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что

5-алкиламиноалканоилкарбостирил- или

5-алкиламиноалканоил-3,4-дигидрокарбостирилпроизводные общей формулы II Р, 1 сосни ч

670219

Без растворителя,метанол, этанол,изопро панол,диоксан, диэтиловый

;эфир,этилаце:тат,бензол, толуол,ксиол, ацетонитпил

Rg R3=- H или алкил

05.02.74

;Вода, метанол, Налладиевая этанол, изопро- чернь, Р д на угле панол никель Ренея, алюмогидрид лития, боргидрид н т ия

R3 или алкил

27.02.74

Метанол,этанол,изопропанол, алкиламины (т.е.без растворителя) Нд -3) 3 -е

Н

22.05.7

Кислоты

Без раствори- Льюиса, фторид теля, CS>, бора (А1СЙЗ, нитробензол АЮВтЭ, FeC 63, SnC g, TiC E ) Алкил (C3-3

22. 0 .7%

Без раствори- Кислоты Льюиса теля, CSд, нит- (A,RC Â3, ZnC Е4, робензол,диэ- Fecg З, Бпс ) тиловый эфир, диоксан, Н

Н

27. 05. 74. Вода, этилаце Воргидрид наттат ри я, алюмогид рид лития

Алкил (с„

13.06.74

Rq- Н

НЭ = алкил (с ) Н

Ал кил

1-Э

Вода,изопро- Палладиевая панол этил- чернь,Pd на угле, ацетат платиновая чернь, никель Ренея

Rg = Н

НЭ = алкил (с „) Н

13.06.74

Без раствори-Кислоты Льюиса теля, СБ,, ни - (AEC E3, Znc Ea, робензол,диэ- Fec ЕЭ, SnCR< ) тиловый эфир, диоксан

Метил или этил

26,08. 74

Метил

Ra=Н

R 3 = алкил (c „) Н

Без растворителя (амин как таковой), изопропанол,диоксан,диэтиловый эфир,этилацетат, бензол

Н или этил

26.08.74, Без. растворителя (амин как таковой),изопропанол,диоксан,диметиловый эфир, этилацетат,бензол

Rg = Н

В3=алкил

4- ll

Н

26.08. 74

670219

43

R3 н

3 кил (С «, в алкильной части) Н

Н или алкил .(С«2 ) . 11,74

Вг=Н

R алкил

«-Н

Алкил (С «-ц ) Н,11.74 МеОН, EtOH изопропанол, диоксан,диэтиловый эфир, этилацетат, бензол.Н или низший алкил

5- или 6-членный Н замещенный или незамещенный гетероцикл,содержащий в качестве гетероатомов 1 или 2 атома азота, кислорода или серы, взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны.12.74 Н или То же низший ал к ил

1 ° СА, 62, 16212е, 1965.

Составитель Г.Жукова

Техред 3. Фанта Корректор E. Папп

Редактор Т. Загребельная

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Заказ 3814/58

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4

Источники информации, принятые внимание при экспертизе

НВода,,уксусная Pd на угле, плакислота, низ- тиновая чер««ь, шие спирты никель Ренея

Вода, уксусная ПаллаДиеваЯ кислота, низ- чернь,РЙ на шие спирты, угле, платипростые эфиры новая чернь, оксид платины, никель Ренея, боргидрид нария,алюмогидрид лития

Вода, МеОН,, ПаллаДиеваЯ

EtOH, изопро- чер ь Р « панол угле,оксид пластины,плати новая чернь, боргидрид натрия,алюмогидрид лития

42 б70219 н

R =R -Н г з или алкил

Н Вода, и зопропанол

02.09.74

Н или Низший Без раствори- Кислота Льюиса низший алкил теля, СЯ,нит-(ARCS ZnCR>, алкил робензол,диэ- FeCJ> ЯпСХ<), тиловый эфир, диоксан

08.11.74

R2 н

R = алкил

08.11.74 (С! -„) Н Алкил Вода (с „) Rg Н и =. алкил (с, „) 08. 11. 74.

R Н

R =фенилалкил

3 (С, «в алкильной части) Н или алкил (С. )

11.11.74

Н Без раствори теля (амин как таковой), низшие спирты

Н или алкил ,.3

Н

R З=фенилалкил (Сq.«в алкильной части) Н

Вода „простые эфиры низших спиртов,этилацет ат 11.11.74

Н Н

Паллади евая чернь, оксид Pt

R,-Н

RI=фенилметил или фенилэтил

11.11.74

Ллкил Н Без раствори- Кислоты Льюиса (c i-3 теля, СБ4, нит- (ЛГСХЗ гпС д, робензол FeC3

АЛК ИЛ

11. 11.74 аллаидевая

Н Вода, низшие чернь,оксид

CIIHPTbIi ÊC Ñная кислота гидрид натрия, алюмогидрид лития

Алкил R -- Н (CФ М ) R3 алкил (c 4-«

11.11.74

Н или Низший Без растворинизший алкил теля (амин

BJI К ИЛ как таковой), простые эфи/ ры низших спиртов(диоксан,диэтиловый эфир), этилацетат, бенз.ол ., Ьлкил Н Без раствори(С ) теля,низшие спи ты

Палладиевая

:чернь,Pd на угл< никель Ренея, платиновая черн алюмогидрид лития,боргидрид натрия

Палл адиев а я чернь,Pd на угле никель Ренея, алюмогидрид лития, боргидрид лития

Палладий, оксид платины, платин< вая чернь, боргидрид натрия, алюмогидрид

; лития