Гидрохлорид 1,2-диметил-4а(4-оксибутанонил-1)-транс- декоагидрохинолола-4, проявляющий противоартмическую активность, и способ его получения

Авторы патента:

C07D215/16 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P9/06 - средства против аритмии

A61K31/47 - хинолины; изохинолины

Ltc

Ф 1 м !О

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИ ЕТЕДЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик («)601937 (61) Дополнительное н авт. свид-ву(22) Заявлено 160177 (21) 2441793/23-04 с присоединением заявки М (23) ПриоритетвЂ”

Опубликовано 3601.80. Бюллетень Но 4

Дата опубликования описания 3 001.80 (51)М. Кл.

С 07 D 215/16

В 61 К 31/47

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 831. 7 . (088.8) A.A.Àõðåì, Л.И.Ухова, A.Ï.Ìàðî÷êèí, Б.Б.Кузьмицкий и С.С.Прихожий (72) Авторы изобретения

Институт биоорганической химии АН Белорусской CCP и Минский государственный медицинский институт (71) Заявители

/ (54) ГИДРОХЛОРИД 1, 2Е-ДИМЕТИЛ-4А-(4-ОКСИБУТАНОНИЛ-1 ) -ТРАНС-ДЕКАГИДРОХИНОЛОЛ3 -4, ПРОЯВЛЯКФ2(ИЯ

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ т И СПОСОБ

ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

ОИ

0=0

I бН2 ! Н2

Изобретение относится к синтезу новых биоло ги чески актив ных,соединений, а именно гидрохлорида 1,2е-диметил-4а-(4 -оксибутанонил-1 )вЂ”

-транс-декагидрохинолола-4 формулы

01 Н N

Сн 20К проявляющего . противоаритмическую активность, и к способу его получения.

Предлагаемое соединение, его свойства и способ получения в литературе не описаны.

Известны производные декагидроизохинолина с эфирной или амидной группой в положении 5 илн 8 (1)и (2) и эфиры 1-(4-(4-фторфенил) -4-оксо бутил)-4-окси-транс-декагидрохинолнна (3), проявляющие противо-! аритмическую активность.

Однако эти соединения не являются ближайшими структурными аналогами предлагаемого соединения. Производные декагидрохинолина, имеющие в положении 4 в качестве заместителей гидроксильную.группу и радикалы

СН-СН, СОСНз, действуют непродолжительно или более токсичны (4), чем

10 известные противоаритмические средства.

Цель изобретения вЂ” расширение ассортимента средств воздействия на живой организм.

Предлагается гидрохлорид 1,2е-диметил-4а-(4-оксибутанонил-1 )вЂ” транс-декагидрохинолола-4 формулы (1) с экваториальной ориентацией

20 метильной группы в положении 2 и гидроксильной группы в положении 4.

Способ получения 1,2е-диметил-4а- (4-оксибутанонил-.1) -транс-де-! f

25 кагидрохинолола-4, т.е. основания (Ш) вышеуказанного гидрохлорида формулы (1.), заключается вб взаимодействии 1,2е-диметил-4а-винилэтил-транс-декагидрохинолола-430 формулы

601937

ОХ

Снг с водой в среде разбавленной серной кислоты при í à гр ев анин в при сутст вии сернокислой ртути в качестве катализатора с выделением целевого продукта в форме гидрохлорида.

Процесс целесообразно вести при

60-70 С.

Пример 1. Гидрохлорид 1,2еI

-диметил-4а-(4-оксибутанонил-1)-транс-декагидрохинолола-4.

Смесь 5 r (0,021 моль} 1,2е-диметил-4а-винилэтинилдекагидрохинолола-20

-4; 5 г (0,016 моль) сернокислой ртути и 3 мл (0,056 моль) концентрированной серной кислоты в 45 мл воды перемешивают пои нагревании, предпочтительно при 60-70oС в течение 25

12 ч. Затем катализатор отфильтровывают, а в реакционную массу, предварительно охлажденную до О С, вливают .небольшими порциями предпочтительно 250%-ный водный раствор ам- ЗО миака. Всплывшее основание экстрагируют серным эфиром. После высушивания над сернокислым магнием и удаления растворителя получают 3 г смеси продуктов реакции, при хроматографи- З5 ровании которой в тонком слое окиси

:алюминия смесью хлороформ - этанол в соотношении 1:0,1 обнаруживают два пятна (R 0,16 и 0,46). Хроматографированием смеси на колонке (AI>O второй степени активности, элюент серный эфир) и последующей кристаллизацией из ацетона выделяют 0,47 г (163.) 1,2е-диметил-4а-(4-оксибутаноНил-1) -транс-декагицрохинолола-4 (основания Ш), т.пл. 139-140 С 45

Rf 0,16 °

Найдено, Ъ: С 67,1; Н 9,9; N 5,1.

С г нг o N

Вычислено, Ъ: С 66,9; Н 10,lg

N 5,2. . SO

ИК-спектр см г 1720 (" С-О), 3500 (V ОН). ПИР-спектрг 2,68 (2 -СН1), 3, 56 (4-СН) о м.д.

; Данные ПМР-спектра (с применением двойного гомоядерного р зонанса)поз- 55 в0лйет строго установить структуру боковой цепи основания Ш.

Для получения гидрохлорида 1,2еI t

-диметил- 4 а- (4-о кси бут анонил-1) -

-транс-декагидрохинолола-4 0,5 r основания Ш растворяют в абсолютированном. серном эфире, фильтруют, добавляют насыщенный эфирный раствор хлористого водорода до рН 5-6, осадок проьывают 3-4 порциями эфира (по 20 мл) и высушивают в вакууме.

Выход 0,52 r (92%) .

Экспериментальное изучение противоаритмической активности гидрохлорида

1,2е-диметил-4а-(4-оксибутанонил-l)-транс-декагидрохинолола-4 проводят в сравнении с эталонным препаратомхинидином, не имеющим с ним структурного сходства, но близким по типу фармакологического действия. Установлено, что . гидрохлорид 1,2е-диметил-4а-(4-оксибутанонил-1)-трансдекагидрохинолола-4 в дозе 8-10 мг/кг обладает защитным эффектом у 50-60% животных по модели хлорида кальция, и.е. имеет в 2 раза более высокуЮ активность и в 4 раза большую широту фармакологического действия, чем хинидин. Указанное соединение увеличивает аритмогенную дозу аконитина до

32 мкг/кг по сравнению с 21 мкг/кг в контроле.Его токсичность (350 мг/кг} в 2 раза ниже токсичности хинидина.

Таким образом, гидрохлорид 1 2е-диме1

У тил-4а- (4-оксибутанонил-1) -транс-декагидрохинолола-4 относится к новому биологически активному соединению, которое расширяет ассортимент средств возможности воздействия на функции биологических систем, Формула изобретения

Ю е Ф

1. Гидрохлорид 1, 2е-диметил-4а (4-оксибутанонил-1) -транс- декагидро-. хинолола-4 формулы

С1 Н

+м н С

0Н

C=0

СНг

0НгОа. проявляющий противоаритмическую активность.

2. Способ получения соединения по и l, отличающийся тем, что 1,2е-диметил-4а-винилэтинил-транс-декагидрохинолол-4 подвергают взаимодействию с водой в среде разбавленной серной кислоты при нагревании и в присутствии сеоиокислой ртути в качестве катализатора с обработкой полученного основания хлористым водородом.

3. Способ по пп.l и 2 о т л и ч а ю шийся тем, что процесс ведут при 60-70 С.

Ис очники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Hathison I.W. 0ueldnel" R.Ñ.

"The Stereochemistry of .5-subctituted Decahydroisoguinolines and

Antiarrhythm1ñ Activity", 1. of

601937

Составитель Г.Жукова

Техред М.Петко Корреткор В.Синицкая

Редактор Л.письман

Зак а з 1 003 4/3 Тираж 49 5 Подп и с ное

ЦНИИПИ Государственного ксиитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Xt-35, Раушская наб., д. 4/5