Способ получения кристаллической -формы 2,4-(2-фуроил)- пиперазин-1-ил-4-амино-6,7-диметоксихиназолингидрохлорида

Союз Соввтсммк

Соцмалмстммесиик

Реслублмк

644387 (61) Дополнительный к патенту

2 (5f) М. Кл.

С 07 D 405/14

А 61 К 31/33 (22) Заявлено28.02.77 (21)2457100/23-04 (23) Приоритет - (32) 01.03.76 (3 l) 662937 (33) США

Гоеударетееивй кюметет

СССР ее делам нзееретеней н открытий

Опубликовано25.01.79. Бюллетень № 3

Дата опубликования описания 29.01.79 (53) УДК 547.856. ,5.07(088.8 ) Иностранец

Эрнест Джон Бьянко (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк» (США) (71) Заявитель (S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ Ы. -ФОРМЫ 2

- (4-(2-ФУРОИЛ)-ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-4-АМИНО-6 7-ДИМЕТОКСИХИНАЗОЛИН ГИДРОХЛОРИДА

Б и 4 ..На

М: О

НЕр

Изобретение относится к способу получения нового кристаллического полиморфного продукта - ф„-формы 2-(4-(2-фуроил) -пиперазин-1-ил)-.4-амино-6,7-диметоксихиназолин гидрохлорида (d. ôoðìà празозин гидрохлорида), который может найти применение в медицине.

Известен способ получения гидрохлори-. да 2-(4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил1-4- IO

-амино-6,7-диметоксихиназолина в виде безводной соли взаимодействием раствора хлористого водорода с соответствующим основанием в органическом растворите» пе (1) ..

Недостаток этой полиморфной формыгигроскопичность и нестойкость.

Бель изобретения - повышение качесч ва целевого продукта, обеспечивакппее его Зт негигроскопичность и устойчивость.

Это достигается согласно описываемому способу получении кристаллической сС»

-формы-2- (4-(2-фуроил) -пипе разин-1-ил j-4-амино-6,7-диметоксихинопина гидрохлорида

Способ заключается в том, что нагре вают 2-(4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил -4-амино-6,7-диметоксихинолин или его гидрат или его сольват в присутствии алиратического или амициклического спиртового растворителя, имеющего от 5 до

7 атомов углерода, при 125-160 6

Примерами такйх спиртов служат изоамиловый спирт, норм. пентанол, 2-метил-1-бутанол, циклопентанол, 1-метилциклопентанол, 2-метилциклопентанол, ииклогексанол, 1-метилциклогексанол, 3-метилциклогексанол, 2-метил-З-пентанол, 4-метил-1-пентанол, 2-метил-З-гексанол, 2-метил-2-гексанол, циклогептанол и т.п.

Предпочтительным при получении сС-фор644387

3 мы праэоэин гидрохлорида авлаетса изо,амиловый спирт вследствие его легкой доступности и эффективности при получении необходимого кристаллического полифорфа праэозин гидрохлбрида. Для удобст- 5 ва предпочтительной температурой при образовании сС, -формы в том случае, когда используется изовмиловый спирт, является температура около 132 С, которая о является точкой кипения этого спирта при 10 атмосферном давлении.

При проведении процесса для получения с(,-формы празоэин гидрохлорида в предпочтйгельном варианте. используется такое количество спиртового растворителя, которое достаточно для того, чтобы осуществить, по крайней мере, частичное растворение празозин гидрохлорида в течение времени, когда смесь нагревается до температуры, находящейся в предпочтительной области температур. Обычно бывает достаточно 4-25 мл такого спирта нв 1 г праэозин гидрохлорида, хотя можно использовать-как большее, так и меньшее количество спирта и при этом получать удовлетворительные результаты.

Время нагревания, необходимое для осуществления полного процесса образования в(. -формы празозин гидрохлорида при помощи указанного способа, может варьироваться от минимального, составляющего несколько минут, до максимального, около 6 ч и более. Оптимальное время, необходимое в данный момент, будет меняться в зависимости от нескольких факторов, таких как точнаа температура и конкретный тип спирта, который используется в качестве растворителя. Когда процесс проводится при температуре дефлег-. мированиа изоамилового спирта, время, необходимое для осуществления почти полного образования искомой сС-формы, сос тавляет около 2-3 ч. Степень образования at. формы празозин гидрохлорида може быть проанализирована известными способами при помощи извлечения пробы, охлаждения от комнатной температуры, изолирования осадка при помощи фильтрации, получения инфракрасного спектра осадка с применением бромида калия, так как каждая иэ негидратированных форм празозин гидрохлорида имеет характерный инфракрасный спектр.

Когда в качестве исходного празозин гидрохлорида используется сольват, такой

55 как метанолат или один из гидратов, мож но удалить молекулы сольввтации или гид. ратации при помощи перегонки в течение периода нагреввниа, необходимого при получении at. форм нразоэин гидрохлорида согласно описанному способу.

В качестве-исходного продукта могут использоваться и другие безводные кристаллические формы, такие как -, уформы.

Метанолат празозин гидрохлорида можно получить, используя порошок любой из существенно безводных форм празоэин хлорида в метаноле. При комнатной температуре обычно для этого достаточно около 3 ч. Метанолат можно получить более быстро при помощи нагревания до более высокой температуры. Например, при температуре кипения метанола образование сольвата завершается в течение около 10 мин. Продукт изолируется при помощи известных методов. Элементарный айвлиз метанолата показывает, что празозин гидрохлорид и метанол соединяются в молярном отношении 1:1.

Пример 1. Метанолат празозина гидрохлорида. . В 1000 мл изоамилового спирта вносят 65,4 r (0,272 моля) 2-хлор-4-ами но-6,.7-диметоксихинаэолина и 54,0 г (0,30 молей) 1-(2-фуроил) пипера зина.

Смесь нагревают до температуры дефлет мирования и эту температуру выдерживают в течение 3 ч, далее смесь перемешивают и охлаждают до комнатной температуры, а затем перемешивание продолжают еще в течение 16 ч. Реакционную смесь о охлаждают до 15 С, фильтруют, промыва ют ацетоном и сушат воздухом, получают

107,2 г неочищенного материала с 272276оC (разл.), Этот продукт вносят. в

1400 мл метанола, нагревают до температуры дефлегмирования и эту температуру поддерживают в течение 3 ч, затем ему дают возможность охладиться до комнатной температуры. Осадок отделяют фильтрацией, промывают метанолом, затем простым эфиром и сушат на воздухе.

Получают 110 r больших стержнеобразных кристаллов с т.пл. 276-278 С (разл.).

Найдено, %: С 53,02 Н 5,77

15в47э С 7 ° 79

С Н и О НС8 СН ОН

Иычислено, %: С 53,15; Н 5,80

И 15,50 С8 7,85

Термографический анализ проводят при скорости нагревания 20 С/мин, анализ показывает потерю веса в 7% при 135 С, Это соответствует стехиометрии 1:1 для метанол-празозин-гидрохлорид, чго нахо»

644387 дится в полном соответствии с данными элементарного анализа.

Пример 2. Празоэин гидрохлорид (3-форма.

10 r метанолата празоэин гидрохлори да, полученного в примере 1, помещают в печь и выдерживают в течение 24 ч о при 110 С, а затем охлаждают. до комнат» ной температуры. В результате получают материал, состоящий из моноклинных кристаллов с т.пл. 278-280 С.

Найдено, %: С 54,21; Н 5,26;

N 16,60; CO 8,37

Вычислено %: С 54,34 Н 5,28

Й 16,68; С6 8,44

Пример 3. Празоэин гидрохлорид ф -форма.

2-(1-пипера зинил)-4-амико-6,7-д иметоксихиназолина (57,8 г; О, 20 молей) растворяют в 1000 мл хлороформа и при комнатной температуре в раствор медленно добавляют 30,2 r (0,20 молей) 2-фуроилхлорида. Когда прибавление закончено, смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего в нее добавляют 1000 мл изоамилового спирта. К вновь полученной смеси добавляют достаточное количество (10 вес.%) водного раствора гидрата окиси натрия, в результате образуется осадок (обычно для этого требуется 200 мл).

Водный слой отделяют, а органическую фа зу промывают 250 мл воды. Органический слой сушат безводным сульфатом ма1

/5 ния и фильтрат охлаждают до О С. Через раствор при 0-5 С пропускают сухой хлоо ристый водород до тех пор, пока раствор не станет кислым (увлажненная индикаторная бумага, рН 2-2,5), для этой нроцедуры обычно требуется 45 мин. Хлоро--

40 форм затем упаривают при пониженном давлении, при этом температуру осторожно поднимают до 45 С (давление составляет 20-30 мм рт.ст.). Затем вакуум сбрасывают и раствор нагревают до

45 о

100 С для удаления последних остатков хлороформа. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Продукт отделяют. фильтрацией, промывают хлороформом и сушат в вакуумной печи при 50-.60 С.

Получают 73,9 r иглообразных кристаллов с т.пл. 277-279 С (разлож.).

Когда образец Р -формы праэозин гидрохлорида, полученной в примере 2, перекристаллизовывают из изоамилового спир55 о та при нагревании 115 С, а затем охлаждают до комнатной температуры, также получают у -форму.

Пример 4. Праэозин гидрохлорид

4 (, -фор ма, Повторяют методику примера 3, эа исключением того, что после выпаривания массы хлороформа порошок B изоамиловом спирте нагревают до температуры дефлес мирования (130-132 С) и эту температуру выдерживают в течение 2 ч. Затем смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, фильтруют, промывают хлороформом и сушат в вакуумной о печи при 50-60 С, В результате получают кристаллы в виде стержней с т. пл.

280-282 С (разлож.).

Найдено, %: С 54,38; Н 5,56;

t4 16,71 CL 8,41

Вычислено, %: С 54,35„ Н 5,28;

М 16э28в С 8t44

Когда повторяют описанную процедуру но применяют один иэ указанных ниже спиртов вместо изоамилового спирта и на гревание проводят при указанной ниже температуре, получают практически идентичные результаты.

Спирты: норм. пентанол - 138 С; о ,норм. пексанол ч 166 С; 2-метилбутанол125 С; циклопентанол - 140 С; циклогексанол - 160 С 2-метил-3-пентаноло

128 С; 4-метил-1-пентанол - 160 С о а норм. бутанол - 130 С (при давлении в реакторе); 2-метил-3-гексанол — 142 С;

5-метил-3-гексанол - 147 С 2»метил@

-2-гексанол - 140 С; циклогептанол—

160 С.

П.р и м е р 5. Превращение праэозин гидрохлорида Ъ -формы в с -форму .

5 r P -формы празозин гидрохлорида, полученной в -примере 2, перемешивают в

50 мл изоамилового спирта в течение

2 ч при кипячении. Затем смеси дают воэможность охладиться до комнатной температуры, промывают хлороформом и су« шат на воздухе в течение 12 ч. Получают стержнеобразные кристаллы. Инфракрасный спектр (KB ) идентичен спектру сС-формы празозин гидрохлорида.

Пример 6. Превращение празозин гидрохлорида Я -формы в сЬ-форму.

Когда повторяют описанную процедуру с 5 г ) -формы празозин гидрохлорида, полученной в примере 3, получают стержнеобраэные кристаллы d формы. Инфракрасный спектр (КВг) полностью аналогичен спектру с -формы празозин гидрохлорида.

Пример 7. Преврашение метанопата празозин гидрохлорида в d -форму.

644387 ги. Эти соединения определяются как полигидраты празозин гидрохлорида.

В результате сушки упомянутого полигидрата в вакуумном зксикаторе при

100 С в течение 3C мин влагосодержа- З, / ние снижается до 7,9/о, что соответству о ет дигидратной форме праэоэин гидрохло\/ tt рида.

)О

38

Если образец полигидрата празозин гид2

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 г образца метанолата, полученного в примере 1, нагревают при кипячении в течение 3 ч в 100 мл 2-метилбутанола.

Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывают, промывают на воздухе, получают с .-форму празозин гидрохлорида i

Пример 8. Гидраты и безводный

KgMeo BHH гидрохлорида.

Празозин гидрохлорида (180 r) растворяют в смеси 3 л метанола, 3 и хлоро форма и 1200 мл воды. Раствор фильтруют, затем концентрируют при атмосфер» ном давлении до объема 1100 мп. После охлаждения до комнатной температуры выпавший осадок собирают фильтрацией, промывают атанол м, затем гексаном и сушат в течение 3 ч при 60 С, получают

176 г игпообраэных кристаллов с т.пл.

265 268ОС (разл.), впагосодержание (по Фишеру) равно 11,96%. Методом тонкоспойной хроматографии установлено, что это соединение идентично вполне опреде- ленной форме празозин гидрохлорида. дру- 5 гие образцы, подвергнутые воздействию высокой влажности, содержат до 15% вла1 рохлорида сушить в вакуумном эксикаторе при 100с С в течение 60 мин, влагосодержание снижается до 4,1%, что соответствует моногидратной форме празоэин гидрохпорида.

Сушка в вакуумном зксикаторе при

100 С в течение 12-15 ч,: обеспечивает . безводную форму празоэин гидрохлорида, содержащую 1% воды.

Если образцы безводного и моногидрата хранить при комнатной температуре и относительной влажности 75%, то они очень интенсивно поглощают влагу, в результате чего в течение 24 ч образу»

50 ется дигидрат (8% йоды). Дигидрат про должает поглощать воду (с меньшей интенсивностью) до тех пор, пока его влагосодержание не достигнет 13,5%, это

paa8ohec8oe состояние достигается через

4 дня.

ЦНИИПИ Заказ 8052/55

Пример 9. Превращение сС-формы праэозин гидрохлорида в полигидрат.

B 500 мл воды вносят 50 r с .-фор мы празоэин гидрохлорида, смесь перемешивают и нагревают при 90 С в течение о

2 ч. После охлаждения до " 50 G филь| руют осадок на фильтре промывают водой и сушат на воздухе в течение 48 ч, получают 50,5 г полигидрата празоэин гидрохлорида, содержащего 12,4% воды.

Инфракрасный спектр (KBI идентичен спектру образца попигидрата.

Пример 10. Превращение дигидрата празозин гидрохпорида в сх.-форму.

Порошок празозин гидрохлорид дигидрата вносят в изоамиловый спирт, затем кипятят в течение 3 ч, охлаждают, фильт руют, получают стержнеобразные кристаллы, которые идентичны сК--форме. Это устанавливается на основании сравнения инфракрасного спектра (KBr) с инфракрасным спектром известного образца с(, -формы.

Формула изобретения

1. Способ получения кристаллической

oL -формы 2- (4-(2-фуроил)-пипераэин-1-ил1-4-емино-6,7-диметоксихиназолин гидр охп орида фор мулы I о т и и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью улучшения качества целевого продукта, осаждают с(,-форму нагреванием 2— (4-(2-фуро ил)-лип ера зин-1-ил -4-а мино-6,7-диметоксихина зопингидрохлорида ипи гидрата, или сольвата в присутствии алифатического ипи алицикпического спиртового растворителя, имеющего 5-7 атомов углерода прн 125-160 С.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что в качестве спиртово го растворителя используют изоамиповый спирт.

3. Способ no п. 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что иэоамиловый спирт берут при температуре дефлегмации.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США М 3663706, кл. 424-251. 16.05.72, Тираж 5 g 2 . Подписное