Способ получения -замещенных производных 3(фенил) пиперидина или их солей

 

Союз Советскнн

Соцналнстннеоюа

Реааублнк (п)633474 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлеио11.05.76 (2l) 2355260/23-04 (23) Приоритет — (32) 16.05.75. (3! ) 7 5 1 3382 (33) Франция (43) Опубликовано15.11.78.6толлетень № 42 (45) Дата опубликования описания 20.11.78 (51) М. Кл.

С 07 I) 213/30

Государственнюй номнтет

Совета Мвннстров СССР но деми взобретеннй в откуитнй (53) УДК 547.822 ° ,4.07(088.8) Иностранцы

Люсьен Неделек, Жак Гийом и Клод Дюмон (Франция) (72) Автори изобретения

Иностранная фирма

Руссель-Ю клаф (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9 ЗАМЕШЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

3-(ФЕНИЛ)-ПИПИ ИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ХО

Изобретение относится к способу полу-, чения новых N -аамешенных производных 3-(фенил)пиперидина или их солей, который может найти применение в химикофармацевтической промышленности.

В органической химии известен способ получения окснпроизводных ароматических соединений расщеплением соответствующих метоксипроийводиых бромистоводородной кислотой (1) .

Белью изобретения является разработка способа получения новых К -замешенных производных 3-(фенил) пиперидина или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, основанного на известной реакции.

Поставленная цель достигается способом получения N -замешенных производных 3-(фенил) пипевидина общей формулы Х

В

I где X — водород илн ацетил;

g — - алкил С„, алкенил С, фенилалкил, алкильная часть которого содержит

С1-3

Ь или их солей, заключающимся в том, что соединение обшей формулы «П зО

И где Р имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с бромистоводородной кислотой при температуре «ипения реакционной смеси н образующийся оо бромгидрат К -замешенного 3-(3,4-диоксифеннл) пиперидина или выделяют, или переводят в основание или соль, или подвергают взаимодействию с ангидридом или галоидангидридом уксусной кислоты в присутствии ацетата шелочного металла

633474 например ацетата натрия и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

В соединениях обшей формулы I К-алкил может представлять собой метил, например этил, Н и изопропил, Н и изобу- 5 тилю R-алкенил винил в &ллинэ Кфенилал кил-бензил, фенилэтил или фенил-2-пропил.

Для получения солей можно испольэовать минеральные или органические кислоты, например соляную, бромистоводородную)0 йодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, уксусную, малеиновую, фумаровую, янтарную, винную, лимонную, щавелевую или метансульфоновую кислоты.

Бромгидраты соединений общей формулы I целесообразно получать без выделения соответствующих оснований.

Среди соединений обшей формулы $ особенно интересны производные, где Х вЂ” водород или ацетил и P — метил, этил, про-

20 пил, изопропил, аллил, бензил, фенилэтил или ик соли

Необходимо особенно отметить следующие соединения:

I 25 бром гидрат и -метил-3-(3,4 -диоксифенил) пиперидина, ! оксалат М -метил-3-(3,4 -диацетоксифенил)пиперидина, бром гидрат И -этил-3-(3,4 -диоксифе/

30 нил)пиперидина, I бромгидрат и -пропил-3-(3, 4 -диоксифенил)пиперидина, I оксалат и -бензил-3-(3,4 -диоксифенил)пиперидина, оксалат М -бензил-3-(3,4 -диацетоксиI м фенил)ниперидина, фумарат К -(бета-фенилэтил) -3-(3,4 -диоксифенил)пиперидина, ю оксалат Я -пропил-3-(3,4 -диацетоксифенил)пиперидина, бромгидрат К -изопропил-3-(3,4 -диI оксифенил) пиперидина, бромгидрат N -аллил-3-(3,4 -диоксифеI нил) пиперидина, Исходные соединении общей формулы

45 могут .быть получены взаимодействием

3-(3,4-диметоксифенил) пиперидина (соединение Й ) с галогенидом формулы ЙНаГ, где Я имеет вышеуказанное значение, а На(— хлор, бром, йод.

Соединение И, где R — метил, может быть получено взаимодействием соединения Щ с формальдегидом и последующим восстановлением цианоборгидридом натрия

55 в ацетонитриле в кислой среде. Производные формулы й, где B — алкил с 2-5 атомами С, могут быть получены взаимодействием соединения Й с хлористым ацилом и последующим восстановлением алюмогндридом лития в среде тетрагидрофурана. Соединение формулы «Й, где h — бензил, можно получить из 3,4-диметокскбромбензола через соответствующее магний-органическое производное, которое подвергают взаимодействию с М -бензил-3-пиперидином, образующееся 3-оксипроиэводное дегидратируют при обработке сильной кислотой с последующим восстановлением водородом в присутствии катализатора, например палладия или гидроокиси палнация, в растворе етилацетата.

Пример 1. Получение бромгидрата 8 -метил-3-(3,4-диоксифенил) пиперидина.

Смесь 8 г хлоргидрата й-метил-3-(3 4 -диметоксифенил) пиперидина и 40 мл

66 -ной бромистоводородной кислоты кипятят 1 ч, упаривают досуха в вакууме

Остаток растворяют в горячем этаноле, выпавшие после охлаждения кристаллы отфильтровывают и получают 2,49 r целевоо го продукта с т, пл. 190 С.

Найдено, "io. С 49,9; Н 6,3; N 4,7;

Br 27,4.

С„ Н„ ЙВг0 .

Вычислено, "/о. С 50,01 Н 6,30; и 4,86; В 27,73.

/ I

Исходный хлоргидрат Я -метил-3-(3,4—

-диметоксифенил) пиперидин получают следующим образом.

К 20 r К -бензил-3-пиперидина в

100 мл тетрагидрофурана при охлаждении медленно прибавляют раствор реактива

Гриньяра (получен иэ 8,5 г магния и 75 г

3,4-диметоксибромбензола в 150 мл тетрагидрофурана), реакционную смесь перемешивают 1 ч при 20 С и 2 ч при 50 С, разлагают 250 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония, экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и упаривают. Остаток растворяют в этилацетате 2 н, соляной кислотой, экстракт подщелачивают едким натром и вновь экстрагируют этилацетатом, затем сушат и упаривают, Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент - смесь циклогексана, хлороформа и триэтиламина 85:10:5), и получают 27,8 r К -бензил-3-окси-3-(3, 4 -д иметилоксифенил) пиперидина.

Смесь 2 г М -бензил-3-окси-3-(3,4ф Г

-димеч оксифенил)пиперидина и 20 мл 2н. соляной кислоты кипятят 2 ч, выливают

B лед, подщелачнвают едким .натрием, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и упаривают. Получают 1,76 смеси К-бензил-3-(3,4 -диметоксифенил)-1,2,5, I I

633474

6- и 1,4,5,6-тетрагидропиридинов, которую можно разделить хроматографически на силикагеле (элюент — смесь циклогексана, хлороформа и триэтиламина 85:10:

:5). При этом получают 0,66 г 4-изо-5 мера и 0,92 г h2 -изомера.

Суспензию 900 мл 10Ъ-ного палладия на угле в 36 мл атанола насыщают водородом ы прибавляют 1,8 г смеси полу2, 3,4 ченных ранее Ь и Ь изомеров и гидрируют до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают и получают 1, 1 г 3-(3,4 -диметилоксифенил) пиперидина.

/ /

Смесь 2,85 r 3-(3,4 -диметилоксифенил)пиперидина, 50 мл ацетонитрила и

7,15 мл 30%-ного раствора формальдегидв перемешивают 10 мин при 20 С, прио бавляют 1,33 г цивноборгидрида натрия и затем 0,72 мл уксусной кислоты, перемешивают 1 ч при 20 С, добавляют 100мл о

1 н. раствора едкого натра и экстрвгируют этилацетатом. Экстракт cymar и упаривают. Остаток растворяют в 40 мл этилацетата и прибавляют насыщенный раствор хлористого водорода в атилацетате. Получают 3 02 r хлоргидрата Й -метил-3-(3,4 -диметоксифенил)пиперидина с т.пл.

211 С.

Пример 2. Получение оксвлата

N-метил-3-(3,4 -диацетоксифеиил)пипеI I ридина.

К смеси 7,55 г бромгидрата М -метил-3-(3,4 -диоксифенил) пиперидина и у I >5

95 мл уксусного ангидрида при 15 С при-" бавляют 8,6 r ацетата натрия, перемешивают 2 ч, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл этанола и прибавляют раствор 3,2 г шавелевой кислоты в 30мл этанола. Выпавшие

40 кристаллы отфильтровывают и после перекристаллизации из этанола получают 1,2 г целевого продукта с т. пл. 171 С.

Найдено, 7: С 56, 4; Н 6,3; N 3,5;

С в Н МОе.

Вычислено, %: С 56,70; Н 6,08;

N 3,67.

Пример 3. Получение бромгидрата

N-атил-3-(3,4 -диоксифенил) пиперидина.

Смесь 5,9 r М -атил-3-(3,4 -диметоксифенил)пиперидина и 30 мл 66Ъ-ной бромистоводородной кислоты кипятят 1 ч, упвриввют досуха в вакууме и остаток перекристаллизовыввют из этвнола. Получают 5,9 г целевого продукта с т. пл,207Ъ..

Найдено, ю: С 51,4; Н 6,9; и 4,7;

Вг 26,7.

С43 Н2 NВ 02

Вычислено, ю. С 51,67; Н G,t>7;

Я 4, 63; Bt 26,44, Исходный N -атил-3-(3,4 -димето кI I сифенил) пиперидин получают следующим образом.

Смесь 8 r 3-(3,4 -диметоксифенил)пиперидика, 80 мл беизола и 3,6 мл уксусного ангидрида перемешивают 1 ч при

20 С, разбавляют 100 мл воды, приливают 50 мл насыщенного водного раствора бикарбонатв натрия, перемешивают 1 ч и деквнтируют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, сушат и упариввют.Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент — смесь циклогексана, хлороформа и триэтиламина 6:3:1) и получают

6,75 г Й -ацетил-3-(3,4 -диметокси/ ( фенил)ниперидинае

К суспензии 200 мг алюмогидрида лития в 10 мл тетрагидрофурана медленно прибавляют раствор 680 мг Й -ацетил-3-(3,4 -диметоксифенил) пиперидинв в

10 мл тетрвгидрофурана, перемешивают

1 ч и рвзлаг ют при 5 С 10 мл атилацетата. Смесь выливают в воду, фильтруют, водный слой экстрагируют этилвцетатом. Органический экстракт промывают водой, cymar и упвривают, Получают 600 мл

N -атил-3-(3,4 -диметоксифенил) пиперио дина с т. пл. 50 С.

Пример 4. Получение бромгидратв М -пропил-З-(3,4 -диоксифенил)пиГ I перидина.

Смесь 4 г и -пропил-3-(3, 4 -димет/ оксифенил)пиперидина и 40 мл 66%-ной бромистоводородной кислоты кипятят 1 ч, упвривают досуха и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают

4,4 r целевого продукта с т. пл. 211 С. о

Найдено, %: С 53,2; Н 7,0; и 4,3;

BY 25, 1.

С Н НВ О 2.

Вйчислено> %: С 53,17; Н 7,01;

1Ч 4,43; В1 25,27.

Исходный продукт получают следующим образом.

/ I а) К раствору 4 r 3-(3,4 -диметоксифенил)пиперидина в 20 мл хлороформа прибавляют 2 г окиси серебра и 2 мл пропилиодидв, перемешивают 8 ч в атмосфере инертного газа, прибавляют 1 r окиси серебра и 1 мл пролилиодида, перемешивают 15 ч, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматогрвфируют на силикагеле (элюент - смесь циклогексана, хлороформа и триэтиламина, 6:3:1, и по633474

75 пучают 3,2 г М -пропил-3-(3,4 -диметоксифенип) пиперидина. б) 8 атмосфере азота к 500 мл 3-!

-(3,4 -диметоксифенип) пиперидина в 5 мл тетрагидрофурана прибавляют 260 мл кар- 5 боната натрия и при охлаждении ледяной водой прибавляют по каплям 9,21 мп про- пионипхлорида. Перемешивают.1,5 ч при комнатной температуре и выливают в смесь льда с водой. Экстрагируют хлористым ме- О тиленом, промывают водой, сушат и упаривают досуха в вакууме. Остаток (460 мг) хроматографируют на сипикагеле (эпюентсмесь цикпогексана, хлороформа и триэтипамина 6:3:1) и получают 270 мг N -про-15 пиоиил-3-(3,4 - диметоксифенил) пипериди на, К суспензии 170 мг алюмогидрида пи тия в 10 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям раствор 622 мг И -пропи- 4о онил-3-(3,4 -диметоксифенип) пиперидина

/ I в 10 мп тетрагидрофурана, перемешивают

1 ч и нри охлаждении разлагают смесью тетрагидрофурана с водой (50:50). Экст рагируют этипацетатом, сушат и упаривают досуха, Остаток (543 мг) хроматографируют на силикагеле (элюент — смесь циклогексана, хлороформа и триэтипамина 6: 3:1)

30 и получают 423 мг М -пропил-З-(3,4 -Зй

-диметоксифенип)пиперидина в виде светло-жептого маспа.

Пример 5. Г1олучение оксапата

Й -бензип-3-(3,4 -диоксифенил)пипери,/ дина, Смесь 5,26 /ч -бензил-3-(3,4 -ди/ метоксифенип)пиперидина и 53 мл 66%ной бромистоводородной кислоты кипятят

1 ч, упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в воде; прибавляют хпорис40 тый метилен и подщепачивают бикарбонатом натрия, затем декантируют. Экстракт сушат и упаривают. Остаток растворяют в

50 мл изопропанопа, прибавляют раствор

l г щавелевой кислоты в 30 мп изопро- 45 панопа и кипятят с обратным холодильни.ком. Вынавшие кристаллы отсасывают и по» лучают 4 9 г целевого продукта с т. пл.

2О8 С.

Найдено, %: С 69,4; Н 6,6; И 4, l.

С,Ю Н КО4.

Вычислено,%: С 69, 49; Н 6,75;

И 4,27.

Исходный продукт получают гидрирова-! 55 нием 5 r смеси Й -бензил-3-(3, 4 -диметоксифенип)-1,2, 5,6- и 1,4, 5,6-тетрагидропиридинов по примеру 1 в 200 мп этипадетата с 2,5 г 10%-ного папладия на угле. После хроматографии на силикагеле (элюент — смесь цикпогексана, хлороформа и триэтипамина 85;10:5), полу/ I чают 2,7 г Я -бензил-З-(3,4 -диметоксифенип) пиперидина.

Пример 6. Получение оксапата !

Ц -бензнл-3-(3, 4 -диацетоксифенип) пипер ид ина.

К смеси 9,8 r продукта примера 5 и

120 мл уксусного ангидрида прибавляют

9,8 г ацетата натрия, перемешивают 3 ч при 20 С, фильтруют, промывают этанопом и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в смеси воды и этилацетата, подшелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия.Экстракт сушат и упаривают досуха. Остаток .растворяют в 50 мл изопропанопа, прибавляют раствор 4 r щавелевой кислоты в

50 мл изопропанола и получают 13,5 r целевого продукта с т. пл. 145 С.

Найдено, %: С 63,0; Н 6,0; И 3,0.

С 4Н,Нов

Вычислено,Ъ: С 63,01; Н 5,95; N 3,06.

Пример 7. Получение фумарата

М -(P -фенилэтил}-3-(3,4 !-диоксифенил) пиперидина.

Смесь 3,3 г К -()Ъ-фенипэтип)-3-(3, 4 -диметоксифенил) пиперидина и ! Ю

33 мл 66%-ной бромистоводородной кислоты кипятят 1 ч и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в смеси воды и хлористого метипена, подщепачнвают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водный спой экстрагируют хпористым метипеном. Органический экстракт сушат и упаривают досуха в вакууме. Попучают 2,67 r И -(P-фенилэтип)-3-(3, /

4 -диоксифенип)пиперидина.

К раствору 1,67 г последнего в 20 ми метанопа прибавляют раствор 320 мг фумаровой кислоты в метаноле. Получают

1,58 г целевого продукта в виде светпокоричневых кристаллов с т. пл. 178 С.

Найдено, %. С 71,1; Н 7,1; И 3,9.

С Н„н04

Вычислено,Ъ: С 70,96;Н 7,09; М 3,91.

Исходный продукт получают следующим образом.

К 1 r 3-(3,4 -диметоксифенип)пипе-! / ридина в 5 мл хлороформа присыпают

500 мг окиси серебра и прибавляют по каплям 0,7. мп 2-бром-l-фенкпэтипа, Перемешивают 6 ч при комнатной температуре и прибавляют 250 мп окиси серебра и 0,35 мп 2-бром-l-фенипэтипа, Перемешивают 16 ч, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют

633474

10 нв силикагеле (алюент — смесь ииклогексана, хлороформа и триатиламина 6:3:1) и получают 1,045 r продукта, Пример 8 ° Получение оксалвта

К -пропил-3-(д,4 -диацетоксифенил) пипе-. г / 1 5 рид инв.

К суспензии 3,5 r продукта примера

4 и 40 мл уксусного ангидрида прибавляют 3,5 r ацетатв натрия, перемешивают

3 ч при 20 С, фильтруют и упаривают досуха, Остаток растворяют в смеси воды и этилацетата, подшелачивают бикврбонвтом натрия. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают. Получают 3,3r и -пропил-З-(3,4 -диацетоксифенил)пиперидинве

К раствору 3,5 г последнего в 20 мл изопропанолв прибавляют раствор 1,4 r щавелевой кислоты в "0 мл изопропанола. После выдержки при 0 С выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из иэопропанолв и получают о

4,2 r целевого продукта с т.пл. 150 С.

Найдено, Ъ: С 58,8; Н 6,8; Й З,З

С Н и08.

Вычислено, Ъ: С 58,67; Н 6,65;

М 3,42.

Пример 9. Получение бромгидрата N -изопропил-3-(3,4 -дноксифени+

1 / 30 пиперидина.

Смесь 4,8 r Н -изопропил-3-(3,4—

-диметоксифенил)пиперидинв и 48 мл 66%ной бромистоводородной кислоты кипятят

Ч

1 ч и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают сначала иэ изопропанола, затем из ацетона и получают 4,2 г. целевого продукта с т. пл. 182 С.

Найдено, : С 53,0; Н 7,1; Й 4,3;

В1 24,9. ао

Сц. Нр В™я

Вычислено, 4: С 53,17; Н 7,01;

М 4,43; В3 25,27, Исходный продукт получают следующим образом. К раствору 5 r З-(3,4 -диметю 45 оксифенил)пиперидина в 25 мл ацетона. присыпают 2,5 r окиси серебра и прибавляют по каплям 2,5 мл изопропилиодида, перемешивают 24 ч при 20оС, фильтруют и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силиквгеле (алюент — смесь .диклогексана, хлороформа и триэтиламина

6:3:1) и получают 4,8 r продукта, Пример 10. Получение бромгидрата Я -аллил-3-(3,4 -диоксифенил) пи! I 55 перидинв, f

Раствор 5,55 r Й -вллил-3-(3,4—

-диметоксифенил)пиперидина в 55 мл 66Ъной бромиставодородной кислоте кипятят

1 ч, упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из иэопропанола, а затем иэ вцетонитрила и получают 3,27 г целевого продукта с т.пл. 235 С. о

Найдено, %: С 53,1; Н 6,4; Й 4,3;

Вt 25,3.

С Н НВго

Вычислено, й: С 53,51; Н 6,42;

Я 4,46; Вг 25,43, Исходный продукт получают следующим образом.

К раствору 5,6 г 3-(3,4 -диметоксиI фенил)пиперидинв в 28 мл ацетона присыпаюг 2,8 r окиси серебра и прибавляют по каплям 2,3 мл вллилбромида,перемешивают 30 мин при 20 С, фильтруют и о упвривают досуха. Остаток хромвтографируют нв силикагеле (элюент — смесь циклогексвнв, хлороформа и триэтилвмина 6:

:3:1) и получают 5,55 г продукта.

Формула иэобрете ния

Способ получения Й -замешенных производных 3-(фенил)пиперидина обшей формулы I

il

ХО где Х вЂ” водород или ацети л, R — алкил с 1-5 атомами С, алкенил с 2-5 атомами С, фенилалкил, алкильнвя часть которого содержит 1-3 атома С, или их солей, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что соединение общей формулы

ll

СН30 где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с бромистоводородной кислотой при температуре кипения реакционной смеси и образующийся бромгидрат И -замешенного 3-(3,4 -диоксифенил) пиперидинв или выделяют, или переводят в основание или соль, или подвергают взаимодействию с ангидридом

633474

Составитель В. Ковтун

Редактор Н. Потапова Техред Н. Андрейчук Корректор E. Папп

Заказ 6414/49 Тираж 517 Г!одписное

UHHHflH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35э Рауиская наб.э д. 4/5 филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 или галоидангидридом уксусной кислоты в присутствии ацетата шелочного металла, например ацетата натрия и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Источники информации, принятие во внимание при экспертизе:

1. Зашитные группы в органической химии; М„"Мир", 1976, с. 142-177.