Способ получения оптически активных соединений ряда простагландинов

 

ОП ИСАНИ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (11) 6202О7.

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЬК1У (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.05.74 (21) 2025131/23-04 (23) Приоритет (32):21.05.73

2 (51) M. Кл.

С 07 С 177/00

Госудорстоенный комитет

Совета )ейнистроо СССР оо делам иэооротеннй и открытий (31) 361991 (331 США (43) Опубликовано15.08.78.Бюллетень № 3С, l. (53) УДК 547. )14. .48.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания21.07.78

Иностранец

Норман Аллан Нелсон (72) Автор изобретения (США) Иностранная фирма

"Дзе Апджон Компани" (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

СОЕДИНЕНИЙ РЯДА ПРОСТАГЛАНДИНОВ

ОН

Н ОН

ООЯ

Изобретение относится к способу получения оптически активных соединений ряда простагландинов обшей формулы Х о Е4

1 l

6н,Сне о- С вЂ” С вЂ” C — Со о к, нный

Н0 6=6, . н

H C3g5 ипи рацемических соединений этой структурной формупы ипи их зеркальных изомеров, где Q означает,б

R дн

3 OH где б водород или апкил С - С4

1э — водород или алкип С - С4, 2p в д Ä R — водород, и 2, означает

2 4- 5 ,в

-С(СН l СН

2 где Я и и — водород ипи анкил С - С, 8 9 одинаковые ипи различные, Я - водород или анкил С.,- С, 26 обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения (+ ) 7-оксапростагпандина- Е формулы заключающийся в том, что кислоту формулы экисняют двуокисью селена в диоксане и полученный кетон формулы

620207

ОН

О восстанавпивают три YET -бутоксявпюмо Ф гидридом лития в спирте с последующим снятием кетапьной защиты с помощью трифторуксусной киспоты (1).

Однако, в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений ряда простагландинов обшей формулы Х, обпадаюших фармакопогической активностью.

Иепь изобретения — расширение ассортимента биологически активных соединений ряда простагландинов.

Поставленная пель достигается тем, что оптически активное соединение общей формулы 1!

О

Ч i

Н

В 5

Я О

f5 Чз ипи рацемическое соединение этой структурной формулы или его зеркальный изомер, б где Ч 3 означает Н Ой„ипи

0 1 1<3, зашнтная груп па и Ъ „имеет вышеуказанное зна чение, восстанавливают в оптически активное соединение обшей формулы Я

Н0

6н, Сн он н

R о - С=-6 ипи B рацемическое соединение этой формулы ипи его зеркальный изомер, где

Q М„и 3 имеют вышеуказанные значе» нйя, которое подвергают конденсации с (N -гапогензамещенным сложным эфиром обшей формулы iu

В5 В» R>

1 OI — 4 — С вЂ” С (0526) 3

I н н Ez где Ha6 — хлор, бром или йод, М - Я .

11 Я имеют вышеуказанное значение, попученный продукт подвергают гидропизу для превращения в оптически активное соединение обшей формупы Д .OH R,S З» Н3

- CHgCHg Об — С вЂ” С вЂ” СОИus

Н Н Rg 75

ОК„1 С ипи в рацемическое соединение этой формулы или его зеркапьный иэомер, вышеуказанное значейяе, защитные группы гидропиэуют и целевой продукт выделяют известными приеМами.

Наиболее предпочтительными защитными группами явпяютси тетрагидропиранил" тетрагидрофуранип, группа структурной формулы

15 где -R<> — защитная группа вышеприведенного значения, а-означает связь гидрок- . сийьнОй Группы с кОльцОМ B кОнфягура 5 г %

Ъ ции апьфа ипи бета, ипи Й ОЯ,если ,б 7» водород, илн М Ой,,если б

Ц алкил С - C4.

7 1

Спирт общей формулы Ю получают вос становлением лактона общей формулы g водно-метанопьным ипи этанопьным раствором боргидрида натрия.

Наиболее предпочтительно спирт, обшей формулы Тц, получают восстановлением пактона обшей формулы 11» литий-алюминийгидридом ипи диизобутилалюминийо гидридом при 0-35 С.

20 Н

1 1 я -О-С- С-Я

A 1 1 24

"- 23 »5 где М - алкин с 1-18 атомами угпероИ да, цикпоапкил с 3-10 атомами углерода арапкип с 7-12 атомами углерода, фенин незамещенный или замещенный алкипьными группами с 1-4 атомами углерода, 30 R>< II 3> одинаковы ипи различны, представляют собой водород, алкип с 1-4 атомами углерода, фенип незамещенный ипи замешенный алкипьными группами с 1-4 атомами углерода, ипи если R и Ц взяты вместе,"(СН ), или-(CH>),- О-(СН )с-,, где .gl 3,4, ипи 5, ф — 1,2 или 3, а о — 1,2 ипи 3 при условии, что б+ с, 2,3 или 4, а где Я - водород ипи фейип.

Г ;

Q означает Н 0R ипи Н 0Q

1 13

620207

Дпя попучения соединения структурн4»й формупы Ч рекомендуется синтез по

Виппьямсону. Гак, спирт обшей формулы

1И конденсируют с гапоидбутиратом ипи с соответствуюшим гапоидзамешенны м сложным эфиром в присутствии основания, например бутиппитий, фениппитий, трифенипметиппитий, гидрид натрия ипи

Т1>ВТ-бутипат калия. Конденсацию проводят в растворителе, например тетрагидрофуране ипи диметипсупьфоксиде, ипи, 10 если применяется литийорганическое соединение, предпочтительно в диметип:формамиде ипи гексаметипформамиде при температурах от -20 до 50 С, предпочо титепьно при 25 С. После. конденсации соединение обшей формулы 1 попучают обшеизвестными способами, например, гидропизом в холодной разбавленной ми нерапьной кислоте.

Продукт структурной формулы I попучают иэ промежуточного соединения У гидропизом эашитных групп, например в разбавленной уксусной кислоте, водной пимонной кислоте ипи в смеси водной фосфорной кислоты и тетрагидрофурана.

Пример 1. (15 К)-15-метил-5-окса-Мб Русй., метиповый сложный эфир формулы I, где 44 означает

30 сН 0Н. а) 25,9 г 5 а1.-окси-2 Р (ЗЯ8)-3-метил-3- (тетрагидропиран-2-ип (окси)-транс-1октенип g 3 с1.-тетрагидропиЗй 1>ан-2-ип (окси)-цикпопентан-1 Й -уксус- ной кислоты формулы 11 (ф -пактон) в

150 мп эфира по каппям добавляют в течение 20 мин в перемешпваемую взвесь питийапюминийгидрида (3 г) в 500 мп

40 эфира. Смесь полтора часа перемешивают о при приблизительно 25 С и охлаждают до

О С, затем добавляют осторожно 4,5. мп воды в 20 мп тетрагидрофурана, затем

4,5 мл 15%-ного едкого патра и 5 мп воды. Смесь фильтруют через сульфат маг-"5 ния, фипьтрат концентрируют под пониженным давлением с получением 25,7 r соединения формупы 1И. ЯМР (д> м ф )

5 40 5»63» 4 70» 1 30 а 1»23 1

0,35 (TCX на сипикагепе в этилацетате).

6)(15 113 )-15-метил-5-окса- QQP формупы Ч метиповый сложный эфир, 11,15-бис(тетрагидропираниповый эфир).

В раствор продукта стадии a) (25,7 г)

35 в 100 мп сухого тетрагидрофурана при

-15 С добавляют, размешивая, 29,6 мп

1,6М н-бутиллития в гексане. Смесь 5 мин раз меш ив ают, добавляя затем 100 мп гексаметипфосфорамида, а потом 15 мп триметип-арто-4-бромбутирата. Смесь

20 ч размешивают при 25 С и вэбаптыо вают со смесью 600 мп простого эфира и 600 мп воды. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Остаток растворяют в 250 мп метанола при

О С и обрабатывают 50 мп хоподной воды, содержашей 10 капепь,концентрированной соляной киспоты. Смесь 5 мин разо мешивают при 0 С и взбалтывают со смесью 250 мп эфира, 250 мп дихпррметана и 600 мп рассопа. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давлением.

Остаток подвергают хроматографии на сипикагепе с получением 12,9 r продукта формулы У, Я МР (с М.ф:5,37-5,61»

4,69; 3,67; 3,45; 1,22 и 1, 3 Я 0,50 (ТСХ на сипикагепе в 50%-ном этипацетате в скеппиэопьве В). в) Смесь продукта стадии б) (8, г), 10О мп уксусной кислоты и 50 мп воо ды 4 ч размешивают при 40 С. Смесь взбалтывают с 400 мп холодного этипацетата и смесью 100 мп 50%-ного едкого патра и 400 мп льда и воды. Органический слой промывают рассолом, вы- сушивают и концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле для разделения 15k.u 15 8 -иэомеров с применением 600 г сипикагепя, эпюируя 5 и смеси ацетонаи дихпорметана (1:1), а затем 1 и ацетона. Первый литр апюата отбрасывают, фракции объемом до 100 мп собирают. фракции 5-7 дают 15R-изомер (0,5 r).

ЯМР{д;м.»,): 5,43-5,64; 3,68 3,48 и

1,27. R = 0,42 (ТСХ на сипикагепе в смеси ацетон-дихпорметан (1:1).

Масс-спектр (tn/e) .: 602, 3880, 587» 531, 512» 497» 459» 422» 332»

217 и 213, Фракции 28-40 дают 15 С>-иэомер (0,3 г), ЯМР (8; М ф ); 5,41-5,57;

3,68; 3,48 и 1,27 R у 0,34 (TCX на сипикагепе в смеси ацетона и дихлорметана (1.1). Масс-спектр (m,/e)

602,3885, 587, 531> 512, 497, 459 и 441.

Пример 2. 2 2 3 j(31>)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-окси — транс-1-октенип) 5 а -окси-3 oL (òåòðàãèäðoïèðàí-2-ип) оксп -1 СС-цикпопентип ) этаноп (формупа й1 ).

Смесь 6,3 r 2 - ((3 $)-3- (тетрагидропиран-2-ип)-окси -транс-1-октенип1

-5с окси-3 + — (тетрагидропиран-2-ип)-окси -1 с(.-ацетапьдегида (-пактон) и

50 мл 95%-ного этанола обрабатывают, 620207

55 размешивая, при 0 С раствором 0,6 r иатрийборгидрида в 10 мп воды, добавляя его каждую минуту. Смесь размешиО вают при 0 в течение 10 мин и взбалтывают с 20 мп воды, 2!50 мп этилацетата и 150 мл рассола. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давле-. нием- с образованием 6,3 г продукта.

R 0,2 (ТСХ на сипикагельной пластинке в этипацетате в скеплизольве В (1:1)., Пример 3. 5-Окса-Р Е метипоэый спо>пиый эфир, 11, 15-йис1тетрагидропираниновый эфир) (формупа У > гйй (;} означает

Г;

H OTHP R2> з 94, " } " 815- } " >с!

}} н-пентип THP -тетрагидропиранип-2). И.

Раствор 1,77 г Ypel-бутипата калия в 30 мл тетрагидроц5урана сме!яивао ют при 0 С с раствором 5,8 r циклопентинэтанола формулы Ш (пример 2) в

30 мп тетрагидрофурана. Смесь размешивают при 0 С в течение 5 мин, затем а добавляют 5 мп триметип-орто-4-бромбутирата-(пример 1). Размешивание продопжают при 0 С в течение 2 ч и 16 ч при 25 С. К смеси добавляют 30 мл дио метипформамида и 0,5 г !р67 -бутипата калия, смесь размешивают еше 20 ч.

Некоторое копичество растворителя.удаляют в вакууме, остаток взбаптывают с водой и смесью эфира и дихпорметайа (3:1), Органическую фазу промывают водой и рассолом, высушивают и концен« трируют. Остаток, содержащий сложный ортоэфир, растворяют в 60 мп метано о па при 0 С и обрабатывают 15 мп хоподной воды, содержащей 2 калпи концентрированной соляной кислоты. Смесь размешивают при 0 С 5 мин и взбаптыо вают с 200 мл эфира, 50 мп дихпорметана и 200 мп рассола. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографии на сипикагепе, эпюируя этилацэтатом в скеппизопьве В, с получением

1,35 г продукта. ЯМР!,д; м-f.): 5,35>62> 4й68 и 3>63»

Пример 4 5-Окса- PGF<<, метиповый сложный эфир (формула Х, rae Я4

Г означает H OH фа), Смесь 1,55 г 5-окса-Щ 1 форму пы Ш (пример 3) в 40 мп уксусной кио лоты 24 мл воды и 6 мл тетрагидрофу> а рана 4 ч смешивают при 40 С. Смесь разбавляют этилацетатом, органическую фазу промывают холодным разбавленным раствором едкого патра, водой и рассо лом, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на сипикагеле, эпюируя смесями из

5-10%-ного этанопа и дихпорметана, по.пучают 0,33 г продукта. ЯМР(д, м. .):

5,39-5,55 3,69 и 3,38-3,6. Массспектр триметилсипипьного производного (Nj8) 588,3738, 573, 577, 498, 483, 471, 427, 408 и 337.

Пример 5. 16,16-Диметип-5-окса- Р4Р! и метиловый сложный эфир

11,15-бис(тетрагидропираниповый эфир)

Г, (формупа 1!Ц означает. Н ОТНр

В, р14!4 g@- Н, а М, -ТНР; }.и"означает. СН !

-С-СН СН СН СН !

СН, Раствор 6,1 r циклопентипэтанопа формупы UJ в 25 мл тетрагидрофурана о обрабатывают при -15 С, размешивая, 8,76 мп 1,6 М бутиплития в течение

3 мин. Смесь 5 мин размешивают при

О

0 С, затем обрабатывают 25 мл гексаметипфосфорамида и 5 мл триметип-орто-4-бромбутирата. Смесь 16 ч о размешивают при 25 С и взбалтывают затем с эфиром и водой. Органическую фазу промывают рассолом и концентрируют под пониженным давлением.

Содержащий сложный ортоэфир остаток растворяют в 100 мл метанола, предварительно охлажденного до 0 С, и обрабатывают 25 мп холодной воды, содержащей 5 капель концентрированной сопяной кислоты. Смесь 5 мин размешивают при 0 С и взбаптывают с 300 мл эфира, 100 мл дихпорметана и 200 мл рассола. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давпением. Остаток подвергают хроматографии на сипикагепе, эпюируя 30-50 -ным этипацетатом в скелпизопьве В, с попучением 241 г продукта. 3 = 0,50 (ТСХ на сипикагепьной пластинке в 50%-ном этипацетате в скеппизопьве В), ЯИР(8 Ф ф.):5,32-5,62;

4,70; 3,68; 3,37-3,57 и 0,82-0,91. . Пример 6. 16,16-Диметип-5-окса- PG й..й 1, метиповый сложный эфир . (формула .й.й где 94 означает,б ;

H 0H

8 9 > },2, }}, 4 И к5 "H а -альфа).

620207

Раствор 2,4 r 16,16-диметип-5-окса-Р6Е метипового эфира (пример 5) в

50 мл уксусной кислоты, 25 мп воды и

10 мп тетрагидрофурана размешивают

1 ч при 40 С. Сме сь разбавляют 300 мл хо подного этипацетата и разбаптывают со сме сыо 500 мп 50%-ного водного раствора едкого патра в 300 мп пьда и воды. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давпенпем.

<о

Остаток подвергают хроматографии на сипикагепе, эшоируя 0,3%-ным этанопом в этипацетате;, получают 0,59 r продукта R 0 42 (TCX на сипикагепьной та пластине в 5%-ном. этанопе в этипацетате). ЯМР (Р hi<.f.): 5,40-5,62; 3,69;

3,37-3,57; 0,83-0,89. Масс-спектр (tnje );

616, 601, 3797, 526, 517, 499, 427 и 337.

С пособ получения оптически активных соединений ряда простагландинов обшей формулы Х

Rк R+Rъ нО, !

GH СН 0-С-С-С-C00Q

2 2 2б H. Н н я2

С=С

Но l СЛ25

25" 4 ипи рацемических соединений этой струк35 турной формулы ипи их зеркальных изомеров, где 6» означает б, Л

ОН или Я OH

45 ипи в рацемическое соединение этой структурной формулы ипи его зеркальный изомер, где О з, п2- R<, RÄ+, 32 % имеют вышеприведенные значения, защитные группы гидропизуют и целевой продукт выделяют известными приемами, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1, ТУЙЧИ с3 S nt&e@is оf (,+1-7 охаргоь1а гBond ne. Tetrabedt îè ЬьЬС. 1 970 2695

1, В

3 !

50

Формула изобретения где Я6- водород ипи апкип с 1-4 атомами С, R — водород ипи апкип с 1-4 атоЬ мами С, Я2- водород, Я и 1 -. водород, R>< означает

+y- водород ипи апкип с 1-4 атомами С, одинаковые ипи разпичные, 35

%26- водород ипи апкип с 1-3 атомами С,отпичаюшийся тем, что оптически активное соединение структурной формупы ll

j

H ,, Г г ипи рацемическое соединение этой структурной формулы ипи его зеркальный изоГмер, где Q означает Н дй 46 ипи H 0R г 3 гд З,ъ-защитная

rpyruta и где R2 имеет вышеприведенное значение, восстанавпивают в оптически активное соединение структурной формулы Ш НО

4Н НЗ Н ю

Г

I.,ðO - < -,,й,в ипи в рацемическое соединение этой структурной формулы ипи в его зеркапьиый изомер, Рде йз R<> H R>< имеют вышеприведенные значения, которое подвергают конденсации с 4Ю -гапогензамешенным сложным эфиром структурной формупы XV у у

1 а«- е -à- С (о . ).

1 ! н н Eg где Нао: — хлор, бром ипи йод, а 1о - к и 2 имеют вышеприведен

2 б 2й ные значения, полученный продукт подвергают гидропизу в оптически активное соединение структурнон формулы, Ч ())К В Ъ|о Е>

- сн,сн,ос- j- q-соотг,.

1 г.г Н Н г

С((За

ОИ„ Н