Способ получения производных гидразина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Ресаублнк (1l) 607547! 1

» » i i

«т

f (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено060177 (21) 2435953/04 (23) Приоритет — {32) 07. 01. 76 (51) M. Кл

С 07 С 109/16

С 07 Р 235/26

С 07 0 213/36

3 ооудвротвенный квинтет

Совете в1ннватрав СССР во делом нзобретеннй н атнрытнВ (3l) 562/76 (33) Великобритания (53) УДК 547.821. . 07 (088.8) (43) Опубликовано 15057В Бюллетень № 18 (45) Дата опубликования описания 1505.78

{72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан-Мари Телон, Бернар Швайсгут и Жан-Клод Коньак (Франция) Иностранная фирма С.A.Ýêñàøèìè (Франция) {7е) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГИДРАЗИНА

2 еп

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

В литературе широко известна реакция взаимодействия альдегидов с гидразином и его производными {1) .

Целью настоящего изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 10

Поставленная цель достигается способом получения производных гидразина общей формулы

О= С

15 е(2

А-В1 ! где A — О,S, или простая связь, низший алкильный, низший алкениль-25 ный или низший алкинильный радикал с

1-4 атомами углерода, бензильный или циклопропильный радикал, Rg — Н или атом галогена, или радикал

-С

)т — CH »» в е а

Н и )-I," означает и или низший алкильЗ0 ный радикал с 1-4 атомами углерода, а

Н

В- С=)т-ы — р, I

R в которой R означает замещенный фенильный радикал где R — Н, метил или метокси, или радикал где Rss — атом галогена или низший алкилтио-, или бензилтиорадикал, и R - группа ф1 ((е

1 ян- л в которой 116 и R6 по отдельности означают Н или вместе с атомами азота, с которыми они связаны, образуют имидаэолинильный остаток

607547

15 также солей присоединения кислот, фармацевтически совместимых с этими новыми производными гидразина.

Способ заключается в том, что альдегид общей формулы R-СН0 подвергают взаимодействию с солью производного гидразина, общей формулы Н N-Щ(-R

2 ( где R.,k имеют указанные значения, в среде полярного органического растворителя, лучше в метаноле или этаноле при температуре кипения реакционной смеси. В качестве соли производного гидразина лучше брать аминогуанидинсульфат или гидразиноимидазолинбромгидрат. Целевой продукт выделяют или превращают в соль.

Пример 1 . N (- О-(2-пропинокси)-бензилиден) -g -амидиногидразинмалеат.

В течение б ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником смесь 0,1 моля О-(пропин-2-окси) бенэальдегида, 0,05 моля нейтрального аминогуанидинсульфата и 200 см этанола.

Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток обрабатывают 300 см воды, подщелачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют эфиром; эфирный .экстракт высушивают над сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают под вакуумом.

Получают соответствующую соль малеиновой кислоты следующим образом: растворяют остаток в 150 смзэтилацетата и смешивают с раствором 0,1 моля малеиновой кислоты в 100 см этилацетата, оставляют на 2 ч, фильтруют, проьывают этилацетатом и высушивают для получения 24 r N — (О-(пропин-2-окси)—

-бензилиден) — 3-амидиногидразина, т.пл. 157 С.

Пример 2. М-(Я(пропен-2-окси) бензилиден) -M àìèäèíîãèäðàçèí. Следуют методике примера 1, но используя

0,1 моля О-(пропен-2-окси)-бензальдегида вместо О-(пропин-2-окси)бензальдегида. После выпаривания эфира, основание перекристаллизовывают из смеси изопропанола с петролейным эфиром

70:30 для получения 16 r g-(О-(пропен-2-окси)бензилиден-) -5 -амидиногидразина; т.пл. 124 С.

Пример 3 ° Я вЂ” (0-(пРопен-2.-тио) бензилиден ) М -амидиногидразин. Повторяют способ работы примера 1, но используя 0,1 моля О-(пропен-2-тио) бензальдегида вместо О-(пропин-2-окси) бензальдегида. Окончательно получают 26 r N -(0-(пропен-2-тио)-бензилиден) -N --амидиногидразина с т.пл. 145 C. р и м е р 4. N — (О-(пропин-2-окси) бензилиден1- N -имидазолиногидразинбромгидрат. В течение 6 ч кипятят,с обратным холодильником смесь

0,1 моля О-(пропин-2-окси)бенэальде25

65 гида 0,1 моля бромгидрата гидраэиноимидазолина и 200 см этанола.

Оставляют остывать до комнатной температуры, полученный продукт-отсасывают, промывают его 50 см этанола и вйсушивают его для получения 29 r

N — (0-(пропин-2-окси)-бензилиден)-N-имидазолиногидразинбромгидрата с т.пл. 231 С.

Пример 5. М вЂ” 10-(пропен-2окси) бензилиден) -Я -имидазолйногидразинбромгидрат. Повторяют способ работы примера 4, но используя 0,1 моля

О.-(пропен-2-окси)бензальдегида вместо

О-(пропин-2-окси)бензальдегида для получения 26 r M -10-(пропен-2-окси) бензилиден) -Я -имидазолингидразинбромгидрата с т.пл. 172 С. Пример . б. M — (0-(пропен-2-тио)

1 бензилиден)- N-имидазолиногидразинбромгидрат.

Следуют методике работы примеэа 4, но используя 0,1 моля О-(пропен-2-тио)беизальдегида вместо 0-(пропин-2-окси)бенэальдегида для получения

25 r Ж вЂ” (О-(пропен-2-тио)-бенэилиден)— — 5-имидазолиногидразинбромгидрата с т.пл. 187 С.

Пример 7. 3 †(2-метилтио-3-пиридилиден) — И -имидазолиногидраэинбромгидрат.

Кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч смесь 13,4 г 2-метилтионикотинальдегида, 15,8 F гидраэиноимидазолинбромгидрата в 160 см этанола и 100 см воды.

Смесь затем концентрируют под вакуу" мом и полученный остаток перекристаллизуют из этанола. Таким образом получают 15,5 г N (2-метилтио-3-пиридилиден)-N -имидазолиногидразинбромгидI рата в форме кристаллов белого цвета с т.пл. 250-251 С.

П р и и е р 8. g †(2-бензилтио-3-пиридилиден-)-N -амидиногидразиндихлоргидрат. Кипятят с обратным холодильником в течение 12. ч смесь 15 г

2-бензилтионикотинальдегида и 8,7 г нейтрального аминогуанидинсульфата в

120 см зтанола и 120 см воды.

Реакционную смесь затем охлаждают, добавляют лед и подщелачивают концентрированным аммиаком, Органические продукты экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом натрия.

Полученный после выпаривания под вакуумом хлороформа остаток обрабатывают смесью метанол/эфир; при охлаждении к этому остатку добавляют хлористый этил. Полученный осадок отсасывают, промывают эфиром, затем перекристаллизуют из метанола. Таким образом получают 12 r N-(2-.бензилтио-3Ф

-пиридилиден)-Я -амидиногидразиндихлоргидрата в форме белых кристаллов с т,пл. 182-186 С.

607547

Пример 9.М -(О-циклопропилбензилиден)-)Я -амидиногидраэин. В течение !

»

6 ч кипятят с обратным холодильником смесь 0,1 моля 0-циклопропилбензальдегида, 0,05 моля нейтрального аминогуанидинсульфата и 200 см этанола. Обрабатывают 400 см воды, подщелачивают концентрированным аммиаком, перемеши вают в течение 1 ч, после чего фильтруют, промывают водой вплоть до нейтрального рН-значения и высушивают.

После перекристаллизации из эфира получают 17 r N-(0-циклопропилбензилиден)— — N-амидиногидраэина с т.пл. 139 С.

Соответствующий малеат получают сле дующим образом. Растворяют 0,05 моля. основания в 100 см этилацетата, и полученный раствор добавляют к раствору 0,05 моля малеиновой кислоты в

100 см этилацетата; оставляют на 4 ч, фильтруют, промывают 50 смЭэтилацетата и высушивают для получения 15,4 г

N -(О-циклопропилбензилнден)-N -амидиногидразинмалеата с т,пл. 170 С.

Пример 10. Я ф †(пропил-2-окси)-5-бромбензилиден1- g -амндино.гидразин. Кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч — смесь 0,1 моля

2-(пропин-2-окси)-5-бромбензальдегида

0,05 моля нейтрального аминогуанидин,сульфата и 200 см этанола.

Обрабатывают 400 см воды, подщелачивают концентрированным аммиаком, перемешивают в течение 1 ч,.после чего фильтруют, промывают водой вплоть до нейтрального рН и высушивают.

После перекристаллнзации из толуола получают 25 г N- (2-,(пропил-2-окси)—

-5-бромбензилиден1 — Я -амидиногидразина с т.пл. 153 С.

Пример 11. М-(1,3-диметил-2-оксобензимидаэолилиден-5)- (-амидиногидразин..

15,5 r (0,08 моля) 5-карбоксальде-„ гид-1,3-диметилбензимидазолона и 10,7, (0,04 моля) амидиногидразинсульфата добавляют к 300 см 50%-ного этанола, затем эту смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 13 ч, после чего выпаривают досуха и обрабатывают раствором едкого натра. Получают твердое вещество желтого цвета, которое отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Полученное основание перекристаллизовывают из метанола и получают 11 г.

Я -(1,3-диметил-2-оксобензимидазолили- ден-,5)-Я -амидиногидраэнна с т.пл.238 С..

Пример 12. N — (1,3-диметил-2-оксобензимидазолилиден-51 — К-имидаэолиногидраэин.

15,5 r (0,.08 моля) 5-карбоксальдегид-1,3-диметилбензимицазолона и

14,6 г (0,08 моля) имидаэрлиногидразинбромгидрата добавляют к 300 см

50t-ного этанола. Эту смесь нагревают при температуре кипения с обратнык холодильником в течение 7 ч, после

)О

15 чего выпаривают досуха и обрабатывают раствором едкого натра. Получают твердое вещество желтого цвета, которое отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Полученное основание промывают горячим метанолом для получения N-!l,3-диметил-2-оксобензимидазолилиден-5)—

-N -имидазолиногидразина с т,пл. 275 C.

Пример 13. N-(2-хлор-3-пнридилиден)-Я -.амидиногидразин. Кипятят с обратным холодильником в течение

4 ч смесь 13,5 г 2-хлорникотинальдегида и 12,6 г нейтрального амийогуанидинсульфата в 200 см этанола и

50 см> воды.Реакционную смесь затем концентрируют под вакуумом, затем подщелачнвают при охлаждении концентрированным аммиаком, при перемешиванни. Полученные кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают таким образом 12,1 r N -(2-хлорпиридилнден4

-3-) -N --амидиногидраэина в форме белых кристаллов с т.пл. 201-2024С.

Пример 14. 5-Карбоксальдегид-6-метокси-1,3-бензимидазолон.

14,7 г (0,16 моля) хлорокиси фосфора медленно добавляют к 12,5 смздиЛО метилформамида. Полученный .комплекс обрабатывают 28 r (0,145 моля) 5-метокси-1,3-диметилбензимидазолона в виде раствора в 75 смзхлористого метилена. Реакционную смесь нагревают при 100 С в течение 3 ч, затем охлаждают и гидролиэуют льдом. Продукт, ко- торый осаждается, отфильтровывают, промывают водой и горячим метанолом. Получают 22,5 г 5-карбоксальдегид-6-ме40 токси-1,3-диметилбензимидазолона с т.пл. 240-24 2OC.

Пример 15. N †(6-метокси-13-диметил-2-оксобензимидазолилиден-5)— N -имидиногидраэин.

17 4 г 5-карбоксальдегид-6-метокси-1,3-диметилбензимидазолона и 10,4 г амидиногидраэинсульфата добавляют к раствору 500 см диоксана и 100 см воды. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. Продукт, который осаждается, отфильтровывают, затем подщелачивают при охлаждении концентрированным аммиаком. Основание осаждается. Путем перекристаллизации из смеси метанола с изопропанолом (50/50) получают 10,5 r

Я вЂ (б-метокси-1,3-диметил-2 -оксобензимидазолилиден-5)-К -амидиногидразина, с т.пл. 260 С.

Пример 16. Нейтральный сульфат

g) Я -(б-метил-l,Ç-диметил-2-Оксобензими- дазолилиден-5),-Я -амидиногидраэина.

19,6 r 5-карбосальдегид-б-метил-1,3-диметилбензимидазолона и 12,7 г аминосульфата добавляют к р*створу . 200 смЗметанола и 100 см воды. Смесь кипятят с обратным холоцильником в

607547

5 N —.Rs — С ) 14 «У, 15!, 4 — С1 2

Ы вЂ” СН2

1 н

Формула изобретения

3Т у(0» ф

Составитель Г. Мосина

Редактор JI. Емельянова Техред М.Келемеш Корректор

С. Шекмар

Заказ 2635/46 Тираж 559 Подписное

ДНЙЙЛИ Государственного комитета Сонета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4 5

Фил ал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 течение 7 ч. Продукт осаждается. Фильтруют, промывают метанолом, получают

24 г нейтрального К -(6-метил-1,3-диметил-2-оксобензимидазолилиден-5)—

I — N --амидиногидразинсульфата с т.пл. 315 C.

Пример 17 . Я -(0-метил(пропин-2-окси)бенвилиден) -g -амидиногидразин. В течение 6 ч нагревают при

130 С смесь О, 1 моля 0- (пропин-2- окси) ацетофенона, 0,05 моля нейтрального аминогуанидинсульфата и 80 см этиленгликоля. Разбавляют 300 см воды, экстрагируют эфиром, подщелачивают водную фазу раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом, нысушивают над сульфатом магния и выпаринают хлороформ под вакуумом.

Получение оксалата. Остаток после ныпаривания хлороформа (12 г) обрабатывают 60 смЬэтилацетата; к полученному таким образом раствору добавляют раствор 5,4 г щавелевой кислоты в

60 см этилацетата. Оставляют стоять

6 ч, фильтруют, промынают этилацетатом, высушивают и перекристаллизуют из изопропанола для получения 5,8 г ожидаемого оксалата продукта, плавящегося при 138 С.

Способ получения производных гидразина общей формулы

Н

R- Cv-ы-р, !

Ro в которой )1 означает замещенный фенильный радикал 2

А-Я где А — О,S или простая связь, R1 низший алкильный, низший алкенильнйй или низший .алкинильный радикал с

1-4 атомами углерода, бензильный или циклопропильный радикал, R - Н или атом галогена, или радикал сн, 1 где R — Н, метил или метокси, или радикал где R> — атом галогена или низший алкилтио-, или бензилтиорадикал и группа в которой К5 и R< по отдельности означают Н, или нместе с атомами азота, с которыми они связаны, образуют имидазолинильный остаток

25 и означает Н или низший алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, а также солей присоединения кислот, отличающийся тем, что. альдегид формулы R- СНО вводят но взаимодействие с солью производного гидразина Н1К-14Щ-ф где

R.) имеют указанные значения, в полярном органическом растворителе и при . температуре кипения реакционной смеси и целевой продукт выделяют или превращают н соль.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что солью производного гидразина является аминогуанидинсульфат или гидразиноимидазолинбромгидрат.

3. Способ по п.1 или 2, о т л ич а ю шийся тем, что органичес45 ким растворителем является низший спирт или этиленгликоль, в известных случаях в смеси с водой.

4. Способ по п.3, о т л и ч а ющ и й.с я тем, что в качестве низше50 го спирта применяют метанол или этанол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Греков А.П., Органическая химия гидразина, изд. Техника, г. Киев, стр. 100-110.