Способ получения 2-дейтеро-3-фторд-аланина

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 568362 (61) дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.07.75 (21) 2163062/04 (23) Приоритет — (32) 31,07.74 (51) M. Кл.

C O7 С 101/08//

А 61 К 31/195

Государственный комитет

Совете Министров СССР по делам изаоретений н открытий (31) 493352 (33) США (43) Опубликовано 05.08.77. Бюллетень № 29 (45) Дата опубликования описания12.07.77 (53) УДК

547.466.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Дональд Флойд Рейнхолд (США) Иностранная фирма

"Мерк энд Компани, Инкорпорейтед" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ДЕЙТЕРО-3-ФТОР - D.- АЛАНИНА

Изобретение относится к способу разделения солей 2 - дейтеро - 3 - фтор - DL аланина с целью получения индивидуального 2 - дейтеро - 3 - фтор0 - аланина, обладающего антибактериальной активностью. 5

Известны способы получения 3 - фтор - Р1аланина (1l и 2 - дейтеро - 3 - фтор - D L - аланина, а также методы разделения рацематов на оптические антиподы.

Однако в литературе отсутствуют какие- либо 1О сведения о получении 2 - дейтеро - 3 - фтор - Dаланина в чистом виде.

Предлагаемый способ получения 2 - дейтеро - 3" фтор - D - аланина заключается в том, что насыщенный раствор соли 2 - дейтеро - 3 - фтор - 15

01 - аланина, предпочтительно 2 - дейтеро - 3 - фтор

DL - алании - бензолсульфоната, в низшем алка. ноле, например в этаноле или пропаноле, переводят о в пересыщенный путем нагревания до 30 С, вводят в этот раствор кристаллы соли 2 - дейтеро - 3 - фтор» 2о

- 1 - апанина, кристаллизуют этот изомер в указанном растворе и из полученного маточного раствора выделяют 2- дейтеро - 3- фтор - 0- аланин.

Спиртовой раствор, полученный на второй стадии кристаллизации, возвращают в начало процесса, 2 в сосуд для растворения, кристаллизующиеся D- u

1 - изомеры удаляют из каждого кристаллиэатора непрерывно или периодически.

Пример 1. Аппарат для проведения процесса включает в себя три сосуда, каждый из которых снабжен мешалкой и регулятором температуры.

Эти сосуды сообщаются между собой, образуя

1 круговую систему с помощью подающих линий, каждая из которых начинается внутри внутреннего фильтра и проходит через насос к следующему сосуду. После каждого насоса расположены дополнительные фильтры. Первый сосуд — сосуд для растворения, дополнительно оборудован приспособлением для добавления твердого 2 - дейтеро - 3фтор - DL- алании - бензолсульфоната и растворителя. Два другие сосуда представляют собой кристаллизаторы 0- и L - изомера соответственно.

В сосуд для растворения загружают 2л пропанола, добавляют 400 г 2 - дейтеро - 3 - фтор -11 -алания-бензолсульфоната, выдерживают 1 час при

25 С и насосом подают в кристаллизатор L изомера. Когда объем содержимого в кристаллизаторе 1 - изомера достигает 500 мл включают насос. установленный между кристаллизаторами L - и 0 изомера, и регулируют его производитеЛьность та

568362

1пщиПИ Saran 1,798/51 1 нреж 553

Подписное, @нпнеп ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ким образом, чтобы в кристаллизаторе 1. - изомера объем раствора находилсв иа уровне 500 мл.

Когда объем содержимого в кристаллнзаторе 3-

- изомера достигает 500 мл, включают насос между кристаллизатором П - изомера н сосудом для растворения, производительность которого регулируют таким образом, чтобы поддерживать постоянный объем. В сосуд для растворения вводят дополнительно 1 л пропанола, добавляют 170 г 2 - дейтеро - 3 ° фтор - П(- алании - бензолсульфоната и температуру системы за счет перекачки шлама из одного сосуда в другой устанавливают равной 25 С.

В кристаллизаторы L - и 3- изомера добавляют по 25 r 2 - дейтеро - 3 - фтор - L - аланин-бензолсульфоната и 2 - дейтеро - 3 - фтор - 0-алании - бензолсульфоната соответственно.

Температуру в сосуде для растворения повыша" юг до 30 С, что приводит к перенасьпцению в кристаллизаторах, температуру в которых продол. .-жают поддерживать на уровне 25 С..Количестве

«твердой фазы в каждом нэ кристаллнзагоров под. держивают на постоянном уровне путем нериодн ческого удаления кристаллического шлама иэ каждого крнсталлизатора. После фильтрования прона, нольного шлама из кристаллиэатора L - изомера вьщеляют пракшчески чистый 2- дейтеро - 3 - фтор

- 1 - алании - бензолсульфонаг; а при фильтров нии шлама из .крнсталлизатора;О, - изомера 4 практически чистый 2 - дейгеро - 3 - фтор - В.

-алании - бензопсульфонат. Фильтраты зоэвращают в сосуд для растворения.

2 - Дейтеро - 3 - фтор - 0- алака бензолсуль фонат растворяют в воде, пропускают через колонку, заполненную сульфокислотной {Н - форма) смолой, элюируют водным раствором аммиака, конценгрируюг элюат до небольшого объема и кристаллизум 2 - дейтеро - 3 - фтор - О.- алании при добавлении изопропанола.

Пример 2, 17 л и- пропанола загружают в кинематическую растворительную систему объемом

8 л, которая снабжена сосудом для растворения, 4 и iD - колонкой, регуляторамн температуры н насосами. В сосуд для:.растворения добавляют

1200г 2 -.дейтеро - 3 - фтор - 01. -. аланин, бензолсульфоната и систему насыщают при 27 С в течение 1 час. Температуру в Д) - и L - колонках доводят до 25 С, в каждую колонку добавляют по

100 г соответствующих затравок {кристаллы с раз. мером часпщ 100-1200меш), температуру в ко. локках доводят до 22 С, тогда как температуру в сосуде для растворения поддерживают 2TС. В течение 8 час в каядой колонке поддерживают расход потока 300 — 600 мл/мин (обеспечение в ходе всего опыта максимальной высоты псевдоожиженного слоя), через 8 час содержимое колонок филь труют, кристаллическое вещество промьвают

2х400 мл н - пропанола и 4х400мл н - гексана, сушат на воздухе и получают 400 r 2 - дейтеро ° 3я -фтор - 0 - алании - бензолсульфоната 100 ной оптической степени чистоты.

10г 2 - дейтеро - 3 - фтор - О - аланин-бензолсульфоната растворяют при перемешив анни и комнатной температуре в 30 мл 50 -ного водного

10 . раствора изопропанола, прозрачный бесцветный раствор охлаждают при перемешивании доО С;. добавляют по каплям 3,8 г триэтиламина, наблюдая

: после добавления первых капель трнзтнламина кристаллизацию. Кристаллический шлам перемешивают

16 0,5 час при 0 С и фильтруют, осадок промывают 50 мл изопропанола и гексаном, сушат на воздухе при комнатной температуре и получают 3,9 г 2-дейтеро- 3- фтор ° 0- апанина

ПМР - спектр,(Д,О/ДСЦ дна триплета (СН . N 5,3 м,д.; два мультиплета (СН) 5,02 н 4,28 мд.

Спектр ЯМР F е (Я, О/3CI внешний стандарт

С F Cf,): Два триплета 231,". и 231,8 м. д.

Оптическое вращение дисперсии t(1M HCl) Я, „ й- 1,410; (о), „=О (пересечение); для,0-аланииа

@ fa J 1,830 (впадина), 1.) е -. 10 .

Формула изобретения

ЭО

1. Способ получения 2 - дейтеро - 3 - фтор - ф-аланина, о тл ич а ющи и с я тем,что насьпценйый раствор соли 2 - дейтеро - 3 ° фтор - Д ; аланина в низшем алканоле превращают путем нагревания в пересьпценньш раствор, вводят в этот раствор кристаллы соли 2 - дейтеро - 3 - фтор - 1 - аланина, кристаллиэуюг этот изомер в указанном растворе и вьщеляют 2 - дейтеро - 3 - фтор.- 3- алании из получающегося маточного раствора.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве! соли 2 - дейгеро - 3 - фтор - DL аланина. используют 2 - дейгеро - 3 - фтор - 3L - алаиинбензолсульфонат.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийс я тем, что в качестве нижего алканола исполь. зуюг этанол или цропаиол.

Источники информации, принятые во внимание

60 при экспертизе:

: 1 .i, ;. 4еяr е Н, NaCRe U., рйио -Qewivate

biogener afipTiatiscЪе1 Ami osaur, Аъп. СЬеа.,)967, f08,с-тЮ.