Способ получения производных 4,2бензоксазепина

 

О П И С А Н И Е IiiI 528874

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту. (22) Заявлено 22.06.73 (21) 1931566/04 (51) М. Кл С 07D 267/14 (23) Приоритет (32) 23.06.72 (31) 26110 А/72 (33) Италия

Опубликовано 15.09.76. Бюллетень № 34

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий (53) УДК 547.863.1 (088.8) Дата опубликования описания 04.11.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Луиджи Фонтанелла и Луиджи Марианн (Италия) Иностранная фирма

«Группо Лепетит С. п. А» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4,2-Б E Н3 О КСАЗ Е П И НА

ХНВ, Изобретение относится к способу получения ранее неописанных производных 4,2-бензоксазепина, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ.

Известна реакция циклизации аминоэтанолов, в частности моноэтаноламина при действии фосгена с образованием оксазолидона-2.

Согласно изобретению описывается основанный на известной реакции способ получения ранее неописанных производных 4,2-бензоксазепина общей формулы I

Ба где R< — водород, алкил, содержащий 1 — 4 атома углерода, бензил;

К и R3 — водород, незамещенный или замещенный фенил, за исключением Rq — — Кз — — Н;

Х вЂ” водород, галоид или алкоксил, в котором алкил содержит 1 — 4 атома углерода.

Способ заключается в том, что аминоспирт общей формулы II где Rt, R, Кз и Х имеют вышеуказанные

10 значения, подвергают взаимодействию с фосгеном или карбонилбисимидазолом в присутствии гидроокиси или карбоната щелочного металла в среде инертного органического растворителя.

15 В качестве карбонилирующего средства могут быть использованы также диалкилкарбонаты, 1,3-диоксалонон-2.

Предпочтительно использовать на каждый моль аминоспирта общей формулы II не ме2ä пее двух молей фосгена.

Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, четыреххлористый углерод, или трихлорэтилен в присутствии гидроокиси пли карбоната щелочного ме25 талл а.

Реакцию проводят при температуре от 20 С до температуры кипения используемого растворителя. Время реакции 30 мин — 20 ч.

Целевые продукты можно выделять, наприЗО мер, кристаллизацией остатка после упарива

528874

Н 4,51; N 5,16;

Н 529; N 450; ния растворителя из соответствующего растворителя, хроматографией илн фракционной перегонкой в вакууме.

Исходный аминоспирт общей формулы II может быть использован в виде его соли с неорганической кислотой, при этом необходимо реакцию проводить, используя соответствующее количество сильного основания для выделения исходного аминоспирта.

Целевые продукты общей формулы I, где

К вЂ” алкил илп бензил, могут быть также получены алкилированием незамещенного по азоту 4,2-бензоксазепинона-3, например алкил- или бензилгалогенидом.

Пр им ер 1. 4-Метил-l-фенил-4,5-дигидро2,4-бензоксазеппн-3 (1Н) -он.

I(смеси 15, 2 г 2-метиламинометилбензгидрола и 12 r тщательно растертого карбоната натрия в 60 мл трихлорэтилена прибавляют по каплям раствор 7,5 г фосгена в 30 мл трихлорэтилена при 0 С. После перемешивания в течение 2 ч при 0 С и в течение 2 ч при комнатной температуре к смеси прибавляют 6 г карбоната натрия и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. Выпадающие при охлаждении твердые соли отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Из объединенных при охлаждении органических фаз выкристаллизовывается 5,3 г целевого продукта, т. пл. 163 — 166 С (из этанола).

Вычислено, %: С 75,87; Н 5,97; N 5,23.

Найдено, %: С 75,42; Н 6,06; N 5,27.

Пример ы 2 — 5. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения, применяя соответствующее производное бензгидрола и

2 моля фосгена.

П р и м ер 2. 4-Этил-l-фенил-4,5-дигидро2,4-бепзоксазепин-3 (1H) -он.

Получают из 15 г 2-этиламинометилбензгидрола, выход 7 г, т. пл. 111 — 113 С (из диизопропилового эфира).

Вычислено, %: С 7638; Н 641; N 524.

Найдено, : С 76,18; Н 6,46;,N 5,29.

Пример 3. 1-Фенил-4-пропил-4,5-дигидро2,4-бензоксазепин-3 (1Н) -он.

Получают из 15 г 2-пропиламинометилбензгидрола, выход 8,5 r, т. пл. 96 — 98 С (из диизопропилового эфира).

Вычислено, %: С 78,64; Н 6,81; N 4,98.

Найдено, %: С 76,87; Н 6,83; N 4,96.

П р и м ер 4. 4-Бутил-l-фенил-4,5-дигидро2,4-бензоксазепин-3 (1Н) -он.

Получают из 10 г 2-бутиламинометилбензгидрола, выход 6 г, т. пл. 54 — 55 С (из диизопропилового эфира).

Вычислено, %: С 77 26; 1-1 7,17; N 4,74.

Найдено, %: С 77,25; Н 7,07; N 4,95.

Пример 5. 4-Бензпл-1-фенил-4,5-дигидро2,4-бензоксазепин-3- (1Н) -он.

Получают из 8,5 г 2-бензиламинометилбензгидрола, выход 5 г, т. пл. 104 — 106 С (из диизопропилового эфира).

Вычислено, %: С 80,22; Н 5,81; N 4,25.

Найдено, %: С 70,98; Н 5,84; N 4,10.

4

Пример 6. 8-Хлор-l-фенил-4,5 - дигидро2,4-бснзоксазепин-3 (1Н) -он.

Получают аналогично примеру 1 из 2-аминометил-5-хлорбензгидрола и карбонилбисимидазола. Выход 41,3%, т. пл. 150 — 152 С (из этилацетата).

Вычислено, %: С 65,82; Н 4,42; N 5,11;

Cl 12,91.

Найдено, %: С 65 76;

Cl 12,83.

Пример 7. 8-Хлор-4 - метил-l-фенил-4,5дигидро-2,4-бензоксазспин-3 (1Н) -он.

Это соединение получают аналогично примеру 1, применяя 11 г 2-метиламинометил-5хлорбензгидрола и примерно 2 моля фосгена, получают 8,4 г вышеуказанного соединения, т. пл. 131 — 134 С (из метанола).

Вычислено, %: С 66,78; Н 4,90; N 4,87;

С! 12,71.

Найдено, %: С 66,75; Н 4,88; N 4,97;

Cl 12,58.

П р и м ер 8. 8-Хлор-l-фенил-4-пропил-4,5дигидро-2,4-бензоксазепин-3 (1Н) -он.

Получают аналогично примеру 1 из 9,4 г

2 - пропиламинометил - 5 - хлорбензгидвола фосгена в молекулярном соотношении согласно вышеуказанным примерам. Выход 3,5 г, т. пл. 103 — 104 C (из лигроина).

Вычислено, %: С 68,48; Н 5,11; N 4,43;

Cl 11,32.

Найдено, %: С 68,74;

Cl 10,96.

П р и м ер ы 9 и 10. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения, применяя соответствующие производное бензгидрола и примерно удвоенное молярное количество фосгена.

9,8-Хлор-4 - этил-1-фенил - 4,5-дигидро-2,4бензоксазепин-3- (1Н) -он.

Получают из 4 г 5-хлор-2-этиламинометилбензгидрола, выход 2,5 г; т. пл. 97 — 99 С (из диизопропилового эфира).

Вычислено, %: С 67,66; Н 5,34; N 4,64;

Cl 11,83.

Найдено, %: С 67,42; Н 5,40; N 4,50;

Cl 12,02.

10. 4-Бутил-8- хлор - l-фенил-4,5 - дигидро2,4-бензоксазепин-3 (1Н) -он.

Получают из 10,6 г 2 - бутиламинометил-5хлорбензгидрола, выход 10 r, т. пл. 110 С (из диизопропилового эфира).

Вычислено, %: С 69,18; Н 6,11; N 4,26;

Cl 10,80.

Найдено, %: С 69,28; Н 6,26; N 4,25;

CI 11,06.

Пример 11. 4-Бутил-5-фенил - 4,5-дигидро-2,4-бензоксазепин-3 (l Н) -он.

1(смеси из 8 г 2- (а- (бутиламино) бензил)бепзилового спирта и 8 г карбоната натрия в

50 мл трихлорэтилена при 0"С прибавляют по каплям раствор 3,2 r фосгена в 30 мл трихлорэтилепа. Смесь последовательно перемешивают в течение 1 ч примерно при 5 С, в те".åíèå 1 ч прп комнатной температуре и в течение 9 ч при кипячении с обратным холо5 дильником. После нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч прибавляют 4 г карбоната натрия для нейтрализации образующегося во время реакции хлористого водорода, и затем продолжают нагрев с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, неорганический осадок отфильтровывают, растворитель упаривают.

Остаток растворяют в смеси водной соляной к слоты и диэтилового эфира, Органическую фазу промывают сперва водой и затем раствором бикарбопата натрия и сушат сульфатом натрия. После отфильтровывания сульфата натрия растворитель упаривают, получаtoT 5 г сырого продукта, который хроматографируют на силикагеле с применением бензола, содержащего 3% диэтилового эфира. Вышеуказанное соединение собирают и перегоняют. Выход 1,5 г, т. кип. 180 С (0,4 мм рт. ст.). .Вычислено, %: С 77,25; Н 7,17; N 4,73.

Найдено, %: С 77,28; Н 7,25; N 4,82.

П р и м ер ы 12 — 15. Аналогично примеру

11 получают следующие соединения, применяя соответствующее производное бензилового спирта и примерно удвоенное молярное количество фосгсна.

12. 4-Метил-5-фенил — 4,5-дигидро-2,4 - бензоксазепин-3 (1Н) -он.

Получают из 3 г 2-(я-(метиламино) бензил)бензилового спирта, выход 1,5 г, т. пл. 128—

130 С (из диизопропилового эфира).

Вычислено, %: С 75,87; Н 5,97;,N 5,53.

;1айдено, %: С 74,41; Н 6,11; N 5,65.

13. 4-Этил-5-фенил — 4,5 - дигидро-2,4 - бензо;сазепин-3 (1Н) -он.

Получают из 2,2 г 2-(а-(этиламино) бензил)оензилового спирта. Выход 1,1 r, т. пл. 162—

163 С (из диизопропилового эфира).

Вычислено, %: С 76,70; Н 6,04; N 5,20.

Найдено, %: С 76,03; Н 6,43; N 5,34.

14. 5-Фепил-4-пропил — 4,5-дигидро-2,4-бензоксазепин-3 (1Н) -он.

Получают из 5,6 r 2-1а- (пропиламино) бензил)-бензилового спирта. Выход 3,3 г, т. пл.

70 — 72 С (из диизопропилового эфира) .

Вычислено, %: С 76,84; Н 6,81; N 4,98.

Найдено, %: С 76,44; Н 6,83; N 5,09.

15. 4- Бснзилфепил-4,5 - дигидро-2,4- бензоксазепин-3 (1Н) -он.

Получают из 5,3 г 2-(а-(бензиламино)бензил)-бензилового спирта. Выход 4,5 г, т. пл.

101 — 103 С (из диизопропилового эфира).

Вычислено, %: С 80,22; Н 5,81; N 4,25.

Найдено, %: С 80,10; Н 5,83; N 4,38.

Пример 16. 7-Хлор-4 - метил-5 - фенил2,4-бензоксазепин-3 (1Н) -он.

Это соединение получают аналогично примеру 11, применяя 2,3 r 4-хлор-2-(а-(метиламино) бензил) -бензилового спирта. Выход

1,8 г, т. пл. 156 — 158 С (из легкого бензина).

Вычислено, %: С 66,79; Н 4,90; N 4,86;

Cl 12,71.

Найдено, %: С 66,55; Н 4,98; N 4,76;

Сl 12,88.

528874 б

Пример ы 17 — 19. Следующие соединения получают аналогично примеру 11 с применением соответствующего производного бензилового спирта и примерно удвоенного молярного количества фосгена.

17. 7-Хлор-4-этил - 5-фенил-4,5-дигидро-2,4бензоксазеппп-3 (1Н) -он, Получают из 2,3 г 4-хлор-2-(а-(этиламино) бензил)-бснзплового спирта. Выход 1,1 г, т.

1п пл. 144 — 146 С (пз диэтилового эфира).

Вычислено, % С 67,67; Н 5,34; N 4,64;

С1 11,83.

Найдено, %: С 66,75; Н 5,39; N 4,40;

15 Cl 11,68.

18. 7-Хлор-5-феннл - 4-пропил-4,5 - дигидро2,4-бензоксазепин-3 (1Н) -он.

Получаюг из 6,3 г 4-хлор-2-(а-(пропиламино) бензил) -бензилового спирта. Выход 4,5 г, 2i3 т. пл. 134 — 137 С (из диэтилового эфира).

Вычислено, %: С 68,46; Н 5,47; N 4,44;

Cl 11,32.

Найдено, %: С 67,91; Н 5,73; N 3,99;

Cl 11,51.

25 19. 7-Хлор-4 - бутил-5 - фенпл-4,5 - дигидро- 2,4-бензоксазепин-3 (1Н) -он.

Получают из 3,3 г 4-хлор-2- (сс- (бутиламино) бензил) -бензилового спирта. Выход 3,4 r, т. пл. 164 — 167 С (из диэтилового эфира). зп Вычислено, %: С 69,20; Н 6,08; N 4,15;

Сl 10,80.

Найдено, %: С 69,05; Н 6,26; N 3,97;

Cl 10,69.

Формула изобретения

Способ получения производных 4,2-бензоксазепнна общей формулы

4О

45 где Ri — водород, алкпл, содержащий 1 — 4

50 атома углерода, бензпл;

Я2 и Rq — водород, незамещенный пли замещенный фенил, за исключением R2=Rq=

=Н.

Х вЂ” водород, галоид или алкоксил, в кото55 ром алкпл содержит 1 — 4 атома углерода, о тл и ч а ю шийся тем, что ампносппрт общей формулы

GO

НВ1

ОН 2

528874

Составитель А. Орлов

Техред 3. Тараненко

Корректор Л. Котова

Редактор Т. Девятко

Заказ 2303/!1 Изд. ¹ 1702 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государстве нного комитета Совета Министрзь СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4j5

Типография, пр. Сапунова, и где R>, R>, Кз и Х имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с фосгеном или карбонилбисимидазолом в присутствии гидроокиси или карбоната щелочного металла в среде инертного органического растворителя.