Способ получения производных 6,7-дигидропиримидо-/5,4- @ /- 1,5-оксазепинона-8

 

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,7-ДИГИДР01ШРИМИДО [5,4- fj-1,5- -ОКСАЗЕПИНОНА-8, общей формулы 1подвергают взаимодействию с /i-npo- пиолактоирм или ft -бромпропионовой кислотой в растворителе в присутствииоснования и полученную при этом /) - -

-Ъ I

"-- (5 о о: <.:::„- ° н6i 4о ц на.f <, СОЮЗ СОВЕТСКИХ (И Л

РЕСПУБЛИК

ug} (и}

3CSD С 07 D 267/14

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

Г}О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbfTHA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

0СИ,СкгСООК !

К, J:

В f он

Нг (21) 2029701/23-04 (22) 03.06.74 (46) 23.06.84. Бюл. М 23 (?2) H.Â. Сазонов, Е.Г. Ивкина и Т.С. Сафонова (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (53) 547.787.31.07(088.8) (54)(57) 1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,7-ДИГИДРОПИРИМИДО(5,4-6 -1,5-ОКСАЗВПИНОНА-8, общей формулы 1 где R — водород или низшая алкильная группа;

R 1- галоген, окси- или меркаптогруппа, отличающийся тем, что

5-окси-6-аминопиримидин общей формулы 11,где Й и R имеют указанные выше зна } чек ия, подвергают взаимодействию с /Ь-про.

I пиолактоном или р -бромпропионовой кислотой в растворителе в присутствии основания и полученную при этом р—

-(6-аминопиримидинил-5)оксипропионовую кислоту общей формулы }11

В 5 МК где R и R< имеют указанные значения, подвергают циклизации под действием, водоотнимающего средства с последую- щим выделением целевого продукта 3 известным способом.

2. Способ по п. 1, отличаюшийся тем, что в качестве раст" ворителя для взаимодействия соедине- % ! ний общей формулы 1f с р-пропиолактоном применяют диметилформамид, а с р-бромпропионовой кислотой — спирт или воду.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве основания используют гидрид натрия, алко\ голяты или гидроокиси щелочных металлов.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве вопоотнимающего средства применяют уксусный ангидрид.

5. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что циклизацию соединений общей формулы IIt проводят при

50 150оС

507034

1 1

ОН

2 где Й и К„ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 8 -пропиолактоном или р -бромпропионовой кислотой в растворителе в присутствии 45 основания и полученную при этом

/3-(6-аминопиримидинил-5)оксипропионовую кислоту общей формулы 111

OCH2СН2 СООН.

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе, производных 6,7-дигидропиримидо (5,4- bf1 5-оксазепинона-8 общей форч мулы 1 5

Н где - водород или низшая алкйльная группа;

p — галоген, окси- или меркапто группа, которые могут найти применение в качестве полупродуктов при синтезе биологически активных соединений.

Известен способ получения 1,5бензоксазепинонов — 4(5Н), заключающийся в том, что О-аминофенол подвергают взаимодействию с р -хлорпропионовой кислотой при 160-170 С.

Однако в литературе отсутствуют 25 сведения о способе получения производных 6,7-дигндропиримидо 3 5,4- Ь3-1 5-оксаэепинона-8 общей формулы 1, представляющих интерес в качестве промежуточных продуктов. 30

Предлагаемый способ получения производных 6,7-дигидропиримидо

-{5,4-Ъ3-1,5"оксазепинонов-8 общей формулы 1 заключается в том, что 5" окси-6-аминопирнмидин общей формулы

11

35 где Р и К имеют указанные значения, Ф 55 подвергают циклизации под действием водоотнимающего средства с последующим выделением целевого продукта известным способом. В качестве растворителя для реакции 5-окси-6-аминопиридина с Д - пропиолактоном предпочтительно используют диметилформамид, при проведении реакции с р --бромпропионовой кислотой — воду или спирт.

В качестве оснований пригодны гндрид натрия, алкоголяты или гидроокиси щелочных металлов. В качестве водоотнимающего средства применяют уксусный ангидрид. Дегидратацию соеди нений общей формулы /II предпочтио тельно проводят при 50-150 С. Производные р -(6-аминопиримидил-5)оксипропионовых кислот общей формулы

I1I могут быть выделены, а затем под действием водоотнимающего средства переведены в целевой продукт. Пример 1 ° 2.Метил-4-хлор-6,7-дигидропиримидо- (5,4-Ъ -1,5-оксазепинон-8.

К этилату натрия (из 0,025 моль натрия в 20 мл спирта) прибавляют

0,01 .моль 2-метил-4-хлор-5-окси-6"

-аминопиримидина, а затем раствор

0 015 моль -бромпропионовой кислоты в 10 мл спирта нагревают при кипении

4 ч и упаривают досуха. К остатку прибавляют 10 мл воды,подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой, выдерживают несколько часов в холодильнике. Выделяют 1,47 r -(2-метил-4-хлор-6-амидопиримидил-5) оксипропионовой кислоты, выход 63,5%.

Продукт кристаллиэуют из смеси уксусная кислота: вода 1; 1, т.пл. 215 С ,о с разложением.

Найдено,%: С 41,35; Н 4,36;

C31$,71; М 18,21.

CSH10 C11N303 °

Вычислено„ %: С 41,48; Н 4,35;

CQ 15,31; и 18,14.

К суспензии 1,6 r (0,01 моль) 2метил-4-хлор-5-.окси-б-аминопиримидина в 15.мл воды прибавляют 0,8 г (0,02 моль) гидроокиси натрия, перемешивают до растворения и прибавляют

1,53 r (0,01 моль) р-бромпропионовой кислоты, кипятят в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют, маточный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2. Выделяют

1,08 г р-(2-метил-4-хлор-6-аминопиримидил-5)оксипропионовой кислоты, выход 46%.

К суспензии 0,28 r (0,012 моль) гидрата натрия в 20 мл диметилформамида прибавляют 1,6 r (0,0,1 моль)

2-метил-4-хлор-5"окси-б-аминопирими-, дина, перемешивают в течение 30 мин.

507034

55.Затем прибавляют раствор 0,74 г (0,01 моль) — пропиолактона в 5 мл диметилформамида, перемешивают в течение 4 ч и упаривают досуха. К остатку приливают 10 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до. рН 5, через несколько часов выделяют 1,24 г ф -(2-метил-4-хлор-6-аминопиримидил-5)оксипропионовой кислоты, выход 53%.

Суспензию иэ 3,07 г . -(2-метил-4-хлор-б-аминопиримидил-5)оксипропионовой кислоты в 20 мл уксусного ангидрида кипятят .в течение 30 мин, упаривают досуха, остаток промывают

10 мл воды. Получают 1,55 г 2-метил-4-хлор-6,7-дигидропиримидо Е5,4-Ь3"

-1,5-оксазепинона-8, выход 54,6Х.

Продукт кристаллизуют из воды, т.пл.

174,5-175,5 С.

Найдено,%: С 44,64; Н 3,72; .

С1 16,36; М 19,93.

3 2

Вычислено,7.: С 44,98; Н 3,77;

С(16,60; N 19,67.

Пример 2. 2-Метил-4-окси-6,7-дигидропиримидо-(5,4-Ъ3-1,5-оксаэепинон-8.

К этилату натрия (иэ 0,05 моль натрия в 40 мл спирта) прибавляют

2,82 г (0,02 моль) 2-метил-4,5-диокси-б-аминопиримидина, перемешивают до растворения, прибавляют 4,6 r (0,03 моль) / -бромпропионовой кислоты, нагреваю при кипении s течение 6 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в 20 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2, через 1 ч выделяют 1,71 г -(2-метил-4-окси-6-аминопиримидил-5)оксипропионовой кислоты, выход

40Х. Продукт кристаллизуют иэ воды, т.пл. 241,5 С (с разложением) .

Наидено,X: С 45,24; Н 5,00;

М 19 63. в 11 3 4

Вычислено,%: С 45 07; Н 5,20;

М 19,71.

Суспензию из 0,85 г р -(2-метил»4-окси-6-аминопиримидил-5)оксипропионовой кислоты кипятят в 10 мл уксусного ангидрида в течение 1 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают и осадок отделяют. Получают 0,46 r

2-метил-4-окси-6,7-дигидропириьыдо (5,4-Ъ)-1,5-оксаэепинона-8, выход

59,4Х. Продукт кристаллизуют из 50Х ной уксусной кислоты, т.пл. 254 С

{с разложением). ,Найдено,X: С 49, 17; H 4,53;

М 21,68.

8 3 3 Вычислено,X: 6 49,23; Н 4,65;

М 21,53.

Пример 3. 4-Хлор-6,7-дигидропиримидо Г5,4- 43-1,5-оксазепинон-8.

К суспензии 0,28 г (0,012 моль) гидрида натрия в 20 мл диметилформамида прибавляют 1,46 r (0,01 моль)

4-хлор-5-окси-б-аминопиримидина, перемешивают в течение 30 мин, затем нагревают до 40 С и при этой температуре прибавляют раствор 0,74 r (0,01 моль) pj -пропиолактона в 5 мл диметилформамида, перемешивают при этой температуре в течение 7 ч и упаривают досуха. К остатку прибавляют

10 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 5. Через сутки выделяют 1, 12 r p -(4-хлор

-6-аминопиримидил-5)оксипропионовой кислоты, т.пл. 179 С (с разложением о из воды), выход 51%.

Найдено,Xt С 35,67; Н 4,16;

CC 14, 84.

СНЭС1И)01. Н 0

Вычйслейо,Xã : С 35,68; Н 4,28;

Ct 15 05 °

Суспензию 0,9 г f3-(4-хлор-б-аминопиримидил-5)оксипропионовой кислоты в 15 мл уксусного ангидрида нагревают в течение 1,5 ч и упаривают досуха. К остатку прибавляют 10 мл воды, остаток растирают. Получают .

0,3 г 4-хлор-6,7-дигидропиримидо (5,4-b)-1,5-оксазепинона-8, выход 36%

Продукт кристаллизуют из смеси метие ловый спирт: вода 1:1, т.пл. 214 С (с разложением).

Найдено,X С 42,02; Н 3, 13;

С6 17,52; М 20,77, С„Й С1М,О .

Вычислено,7: С 42, 12; Н 3,03;

Ct 17,74; N 21,05.

П р .и м е р 4. 2-Метил-4-меркапто-6,7-дигидропиримидо(5,4- b)-1,5- .

-оксазепинон-8.

Суспензию 0,62 r 2-метил-4-хлор-6,7-дигидропиримидо- 5,4-b)-1,5-оксазепинона-8, 0,62 г тиомочевины в 20 мл абсолютного спирта и каталитическое количество йодистого калия кипятят в течение 3,5 ч. Затем реак. ционную смесь охлаждают, осадок отделяют. Получают 0,56 r 2-метил-4S 50703 4

-меркапто-б,l-дигидропиримидо(5,4-Ъ3.

-1,5-оксазединона-8, выход 91,5X..

Продукт переосаждают уксусной кислотой из раствора 1 н. гидроокиси натрия, .т.пл. ) 300 С.

Найдено, Х: С 45 08; Н 4, 10;

S 14,86.

С,Н И,О,S, . »

Вычислено)g: С 45,48; Н 4,30;

5 & 15,18.

Редактор О. Кузнецова Техред Т.фанта

Корректор Л. Пилипенко

Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4012/3

Филиал Ш1П "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4