Способ получения 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепинов

304748

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Заявлено 19.1 V.1966 (№ 1070546/1119961/23-4) МПК С 07d 87/54

Приоритет ЗОХ П.1965, ¹ 10788/65, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 25 V.1971. Бюллетень № 17

УДК 547.787.07(088.8) Дата опуоликования описания 11.Х.1971

Автор изобретения

Иностранец

Карл Шенкер (Швейцария)

Иностранная фирма

«ЦИБА АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

2,3,4,5-ТЕТРА ГИДРО-1,4-БЕ Н 3 О КСАЗ Е П И НОВ

N сн, 2!

Ph сн рь о

Н

СН2

С вЂ” В

Ph

С11, Ph, О

Зависимый от,патента №

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения 2,3,4,6-тетрагидро-1,4-бензоксазепинов общей формулы где Ph — замещенный или незамещенный о-фениленостаток, Ph — замещенный или незамещенный фенил остаток, R> — углеводородный остаток алифатического характера, К вЂ” водород, низший алкильный остаток, заключается в том, что тетрагидробензоксазепин общей формулы где Ph, Ph, R> имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановительному алкилированию альдегидом или кетоном алифатического ряда в присутствии катализатора, например никеля или палладия, или без него, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом; в качестве восстанавливающего средства применяют водород или му10 равьиную кислоту.

Пример 1. Растворяют 22,5 г (0,1 моль)

2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепина в

100 мл 98%-ной муравьиной кислоты и нагревают после добавления 10 г 40%-ного водного

15 формалина (0,125 моль) в течение 5 час в кипящей водяной ванне. Выпаривают раствор в вакууме, помещают осадок в 200 мл хлороформа и экстрагпруют вначале со 100 мл

1%-ного натрового щелка и затем вторично с

20 50 мл воды. Раствор хлороформа просушивается и выпаривается через обезвоженной сульфат натрия. Из оставшегося масла выделяют при дистилляцип в сильном вакууме 2-фенил4-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин.

25 Пр имер 2. Раствор 22,5 г (0,1 моль) 2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро - 1,4 - бензоксазепина в

200 мл безводного толуола кипятят с 9,8 г (0,1 моль) циклогексанона в присутствии 0,5 г

304748

3 бензолсульфоновой кислоты в течение 24 час на водоотделителе. В это время отделяется

1,5 мл (0,0835 моль) воды. 11ослс остывания реакционный раствор взбалтывают 30 мл воды и сушат над сульфатом натрия.

Оставшуюся после испарения толуола желтую жидкость фракционируют в глубоком вакууме, 2-фенил-4-циклогексен-1-ил-2,3-4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин дистиллируют при

175 — 179" C (0,08 торр) как слегка окрашенное в желтый цвет масло в сборник.

16,5 г (0,054 моль) этого конденсационного продукта растворяют в 150 мл этилового спирта выше очистки и по добавлении 0,3 г окиси платины при 25 С гидрируют каталитически.

После поглощения 1210 мл (0,054 моль) водорода прекращают гидрирование, удаляют катализатор фильтрацией и дистиллируют продукт гидрирования после испарения растворителя в глубоком вакууме, 2-фенил-4-циклогек сил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин дистиллируют как вязкое масло с т. кип.

172 — 176 С (0,05 торр) в сборник.

Гидрирование можно проводить и при помощи сырого (не дистиллированного) энамина, причем выходы чистого продукта гпдрпрования становятся меньшими.

Аналогичным способом из 2-фенил-2,3,4,5тетрагндро-1,4-бензоксазепина и циклопентанона можно получить 2-фенил-4-циклопснтпл2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин.

Пример 3. 22,5 г (0,1 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепина гидрируют вместе с

16,8 г (0,15 моль) гексагидробензальдегида в

250 мл этилового спирта высшей очистки в присутствии 2,0 г 10%-ного палладинированного угля при 45 — 50 С. После поглощения

2680 мл (0,12 моль) водорода отделяют катализатор фильтрацией, сильно испаряют в вакууме и фракционируют остаток в глубоком вакууме на перегонной колонне Вигра, 2-фенил - 4 - циклогексилметил - 2,3,4,5 - тетрагидро1,4-бензоксазепин дистиллирует как бесцветное масло с т. кип. 178 — 183 С (0,06 торр).

Оксалат соединения плавится при 177—

178 С (с р азложением) .

Подобным способом реакцией обмена можно получить следующие соединения.

2-Фенил-2,4,3,5-тетр агидро-1,4-бензоксазепин с ацетальдегидом и каталитическим восстановлением 2-фенил-4-этил-2,3,4,5-тетр агидро-1,4бензоксазепин, точка кипения 123 — 128 С (0,05 торр); точка плавления малеата

160 — 161 С; точка плавления метансульфоната

154 — 155 С.

2-Фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин с пропиональдегидом и каталитическим восстановлением — 2-фенил-4-пропил-2,3,4,5-тстрагидро-1,4-бензоксазепин, точка кипения

133 — 140 С (0,05 торр); точка плавления м«тансульфоната 167 — 168 С.

2-Фен ил-2,3,4,5-тетр а гидро-1,4-бе нзо кс аз е пни с бутиральдегидом и каталитическим восстановлением — 2-фенил - 4 - (n-бутил) -2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин, точка киг ения

5 j

gr сн

С вЂ” R

РЬ

С-0 г

Ph+

50 где Ph — замещенный или незамещенный о-фсниленостаток, Ph — замещенный илн пезамещенный фенилостаток, К вЂ” углеводородный остаток алифатического характера, Rq — водород, низший алкильный остаток, отличаю цайся тем, что тетрагидробспзоксазспнп общей формулы

60 н

N ,,снг

С вЂ” R г

65

143 — 148 С (0,05 торр); точка плавления мега«cyëüôoRàTà 129 †1 C.

2-Фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксаз«пина с ацетоном и каталитическим восстановле5 нием — 2 - фснил - 4-(изопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин, точка кипения 132-136 С (0,1 zopp); точка плавления гидрохлорида 190 †1 Ñ.

2-Фепил-7-хлор-2,3,4,5 - тетрагидро-1,4-беи10 зоксазепина с ацетальдегидом и каталитиче"ким восстановлением — 2 - фенил-4-этил-7хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин, точка плавления гидрохлорида 223 †2 С.

2-Фенил-7-хлор - 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензо15 ксазепин с изобутилальдегидом и каталитическим восстановлением — 2-фенил-4-изобутил7-хлор-2,3,4,5 - тетрагидро - 1,4 - бензоксазепин, точка кипения 140 — 144 С (0,06 торр); точка плавления гидрохлорида 211 — 213 С.

20 Из 2 - (n-хлорфенил) -2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепина с ацетальдегидом и каталитическим восстановлением можно получить

2- (и-хлорфенил) - 4-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин, точка плавления 83 — 85 С (пз

25 эфира — нетролейного эфира), точка плавления гидрохлорида 94 — 96 С.

Из 2-фенил-9-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепина с ацетальдегидом и каталитпческим восстановлением можно получить 2-фе30 пил-4-этил-9-метокси - 2,3,4,5 - тетрагндро-1,4бензоксазепип, точка плавления 65 — бб С и точка кипения 242 и 143 C (0,08 торр).

Из 2-фенил-9-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепина с ацетальдегидом и каталити35 ческим восстановлением можно получить 2-фенил-4- (о-фенилэтил) - 9-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин, точка кипения 190—

197 С (0,08 торр), точка плавления гидрохлорида 205 — 206 С.

Предмет изобретения

Способ получения 2,3,4,5-тетр агидро-1,4-бен-.îêñàç«ïèíîâ общей формулы

304748

Составитель И. Бочарова

Техред 3. Н. Таранеико Корректор О. С. Зайцева

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2677/8 Изд. ¹ 1133 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Ph, Ph, I< имеют вышеу!<азанныс значения, подвергают восстановительную а.!килированию альдегидом или кетоном алифатического ряда с последу!ощим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в сол ь известным способом.

2. Способ по и. 1, отличающ!!!!ся тем, что и ка-IccTIlt Восста1!авлива!01цеГО средстВа применяютт водород или муравьиную кислоту.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановительное алкилирование ведут в присутствии катализатора, например пикеля ил!! и с!. !л ади5!.