Способ получения замещенных дибензоциклогептенов

О П

1il 495823

Йоюз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.02.73 (21) 1878869/23-4 (51) М. Кл. С 07с 87/40 (31) 224323; 308302 (32) 07.02.72

20.11.72 (33) СШтА

Государственный комитет

Сонета Министров СССР

Опублико ано 15.12.75. Бюллетень ¹ 46 (53) УДК 547.233.07 (088.8) ро делам изобретений и открь тнй

Дата опубликования описания 21.06. 6 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Уиллиам Хулихан и Джеффри Найделсон

CLUA (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ ЗАМЕЩЕН НЫХ

ДИБЕНЗОЦИ КЛОГЕПТЕНОВ

«р сН,снея,«э

СН,сН,Х

20

Изобретение относится к способу получения замещенных дибензоциклогептенов, в частности 10- (2-диалкиламиноэтил) -10,11-дигидро-5-метилен-5Н-дибензо- (а,d) - циклогептенов, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в .медицине в качестве фармакологических препаратов.

В литературе описано получение 10-диалкиламинометил-5-метилен-5И - дибензо-(а,d)циклогептенов,. обладающих фармакологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении замещенных дибензоциклогептенов общей формулы 1 где Ri — водород, алкил или алкоксил— каждый с 1 — 3 атомами углерода, или фтор;

R2 — водород, алкил или алкоксил — каждый с 1 — 3 атомами углерода, фтор или трифторметил;

R3 и R4 — алкил с 1 — 3 атомами углерода, которые отличаются от известных тем, что имеют в 10-положении 10-диалкилампноэтплгруппу и в положениях 10, 11 полностью гид5 рпрованы, что повышает их биологическую активность и тем самым придает указанным соединениям более ценные свойства.

Описывают способ получения замещенных днбензоциклогептенов общей формулы I или

10 нх солей, заключающийся в том, что соединения общей формулы II где Ri, R, R3 и К4 имеют указанные выше значения, подвергают дегидратации известными способами.

25 Отщепление воды целесообразно осущест влять с применением отщепляющего воду средства, например разбавленной пли концентрированной минеральной кислоты, такой как серная плп соляная, прп ем предпочтптель:*,né «В,гнется 1-5. т1 Н SO:; при этом лучше с прп :!е:пять азотной кислоты..Для отщеплепия

Воды применимы так ке .Од. фосфо; 0KcirK7oрил. хлористый тиопил, хлорпстые алкпл- плlf арилс,льфо!1Плы, тякис кяк хлористый метансульфоппл плп бепзосульфонпл. Нли жс твердая неорганическая кислота плп кислота

Льюиса, такая как бисульфат калия, борная кислота, окись агпомппия пли двуок:!сь кремния. При применении фосфорскспхлорида, ХЛОРНСTOГО TiiОПИЛЯ ПЛИ ХЛОРИСТОГО ЯЛК!1.Ч— п 7li арилсульфопила реакцию вза1!Моде!!Ствпя проводят предпочтительно в прпсутствтш связывающего кислоту средства, например низшего третичного алкиламина, такого как тризти.тя;т11,!т Прн IIpH vier:CIIIIH Одисц G т!З отщепляющпх Вод., средств илп же твердой неорГЯIИ!т!ескОЙ кис !Оты и, lii кис 70Tbl Льтсиса реакцию взаимодействия предпочтительно осуществ,.rrHoT В пнертгo11 органическом растзорптеле, например углеводородс — — бензолс плп толуоле. Реакцию целесообразно проводить прп температурах от 50 С до температуры кипения реакционной смеси, .lðåäïîчтительно capri кипении. Продолжительность взаимодействия 1 — -24 i, предпочтительно 1-—

4 ч.

ЦЕЛЕВОЙ ПРО,-,; КТ ВЫДСЛГНОТ ИЗВЕСТНЬ1М Сlтосс ом В свободном гплс пли в впдс соли -— хлсргид!7яз я. су. ьфятя, фосфята, ст кцинатя, бепзолсульфопата пли х!яг!еята, а тлкже в виJc пзс:IopÎB, IIQTopb10 pазделяют иззестными методами íà опт!лески актив rile янтигоды.

П р и и е р 1. 2- (P- (2-дпметпламипоэтпл) -Pоксифепэтп !) -Л1-метилбензамид.

Осн аще!и!Ый мешалкой, капельной воронКОЙ, ОбряТНЫтт! ХОЛОДИЛЬНИКОМ И ГВЗОВП1 СКной трубкой, реакционный сосуд выдерживают В атмосфере азота, загружая irpr комнатной те>lr!opBType 40,4 Г (0,28 Erio 7b) ил-У-метилбенза1.пда, а T-BKEêå 250 мл безводного тстрагидрофупана. Затем сосуд охлаждают на ледяной бане до внутренней температуры 5 С. Размешивание прекращают, добавляют по каплям 360 мл 1,6 М н-литийбутила (0,616 моль) в гексане в течение 1 ч, поддерхкивая температуру ниже 8 С. Полученную при этом красную дилитиеву!о соль еще в течение ч ра"-мешива!ст ljpH 5 С, после чего реакционный сосуд погружа!От в ванну из сухого льда-ацетона, охлаждая до внутренней темпер атуры — 30 С. В охлажденную реакциош!ую смесь по каплям добавляют в течеьн1с 45 мин раствор 49,7 г (0,28 моль) 3-диметиламинопропиофенона в

140 мл безводного тетрагидрофурапа, поддерживая температуру в диапазоне от — 30 до — -20 С. Полученную реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при — 25"С, затем температуре дают в течение 1 ч подняться до — 10"С, после чего исходную смесь обрабатывают 200 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония, поддерживая температуру ниже 0 С. Образовавшийся при этом

I0

6!т б5

ГВЕ..АЛЫЙ 11O7,:т О1;! ..",. !тт: Oj,bl jÄà !От, j HEB TC;!bi l

Н0 промы lrlloT Водой ll к и; jB,K llçójo! Пз .:. 10рис;О.о мсп:лс! Я, и; сстого эфира (1, 1), пол; ч. Я",- т !з- 12-.rjj,с!илами lo: тил)т - . > - ÎK(1т. с11енэтил1-Л1-. IOTiплбспзямпд и т. !17. 139,5-1 j0,5=C.

П р» м е р 2. 3-(2-Димстпламиноэт,л)-3,471т;"„! ро-3-фепилпзоку марин.

В оснащенп"10 мс:lfBOIEKI!j, обратиbl.". холоДПЛЬ IHKOAI П ВП, СКНЫМ ГЯЗОПРОЗОДОМ КОЛОУ В атмосфере азот 7 обавляют Iipll комнатной тс. шсратурс 16,3 г (0,05 моль) 2 — т(1jч- (2-дпмстп,!ам1шоэтил) - !7-оксифепэтит) - л — метилбснзампдя, а также 170 мл о-дпхлорбензола.

Затем реяк.!Hопную смесь перемешивают и В течеш1е 1! . разогоевают ..о температуры киПЕНН::. ИЗЙЫтст!ПЫЙ С-дИХЛОрбЕ ".ЗОЛ ОТГОНявт

В B3K1, Ут!С, ПОЛУт!ЕННСЕ МЯСЛО 17CPPKP f1 CTB. j,! ПзовызяюГ пз IlpocTol 0 эфир!!, 110 7т, чяя 3 (2- ти т1стплаз!1!!!Оэтпг! 1т -3,4-дпгидро -3 - фени,шзокумариil с т, пл. 95,0 — -95,5 С.

П р Il м е р 3. 1 0- f 2-Дl! 11етил а мп!1Оэтил) — 1 0, 11-дпгпдро-5- метплсн — 5Н - дибепзо (a,d) 1;пклогептен. !! ) A!IopГпд17 я1 2 (jf (2 д! ° 1!стиля минсэтlь! фсllэ I j ;171 1-бснзо!!нОЙ к lслсты.

Раствор 1-!,75 г (0,05 мо Ib) 3- (2-диметилiiI!I:oBTE17) -3,4 - дигидро-3-фепп;шзокумарина в 150 мл этанола, содсрткащий 1 - 10%-ного

f,B,7,.lB7HEI на кегле, прп 3,5 кг1см и комнатной т е м и с р я 7 у р е и l д 17 и р у 10 т до и О Г л 0 щ е н 11 11 1 э к В.

Водо(10 IB Смесь затем ф!ь!1ьтр Iот и упаривают, получая хлоргидрат 2- ((3- (2-диметиламиноэтил 1 -фенилэтил1-бснзойпой кислоты с т 52 т 54оС б) 10- (2-Дих!етиг!Я миноэт!1л) -10,11 - дигидро-5Н-дибензо (a,d) циклогептен - 5 - он - хлорI.IIPPBT.

Смесь пз 14,75 г (0,05 моль) хлоргидрат

2- (р- (2-дпметиламиноэтил) -фепэтил) - оензойной кислоты в течение 6 ч разогревают до

110 С, после чего смеси дают охладиться до комнатной температуры и затем, размешивая, выливают на размельчснпый лел. Полученный раствор подщелачивают при охлаждении льдо;I КОН, затем экстрагируют хлористым метпленом. Фазу хлористого метилена промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в изопропаполе, обрабатывая его затем газоооразным хлористым Водородом. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропапо",а, получают 10(2-диметилами) -10,11-дигидро- 5Н - дибензо (а,d) циклогептен - 5 - он - хлоргидрат с т. пл. 188 — 190 С.

Тем же способом, но приме!пня 1 экв, двуххлористого железа зместо полифосфорной кислоты, получают этот же продукт.

АПB.70CEI IIIbiil СПСССбо:тl IIOJI IBIOT TOT EKQ продукт, исходя из двуххлористого железа и хлорида 2-(р - (2 - диметиламиноэтил) - фенэтил1-бензсйной кислоты.

Аналогично, но применяя 16,3 г этилового сложного эфира 2-(а-(2-дпметиламиноэтил)495823

Составитель Т. Власова

Те:ре.! М Сеченов Корректор О. Тюрина

Редактор Л. Новожилова

Заказ 990,, 13 Изд. № 2082 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушскаи иаб., д. 4/5

Типогра!рия, пр. Сапунова, 2 дый с 1 — 3 атомамп углсро Id, фтор 1 ли триф.го р м етп л;

Йз и К! — алкпл с 1- 3 атома.,lli углерода. илl! ?1х солеи, О т л 11 1 а l0 ш и !! с я !См, "!то сос диl! 0111ия ОощеЙ фoр мулы 11 где Rl, Ез, Яз и R4 имеют указанные выше значения, подвергают дегидратации обычнымп мстодамп с последу!Ощ1!з! выделением де,?свого продук1а извес!?зых! способом в виде

Основа-III?I и,lп сОли.

Приоритет по признаку:

06.02.72, где

R! находится в 2-положении;

14 находится в 7-положении, 20.11.72, где 1 находится в З-положении, и если R пе находится в 7-положении, то Ri может также находиться в 2-положении; Кз находится в 8-положении, и если R! не находится в 2-положении, то Кд может также находиться в 7-положении.