Способ получения 1,2-бигуанидов

 

ВС ЕСОеЭ ЮфВ

ЩтР„,,1 ... 1(pe

@ иттте а М (ii) 493959

ОПИ

Союз Советских

Социалистических

Реснублнк

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М Кч С 07с 133 10 (22) Заявлено 31.03.72 (21) 1767915/

/1907668/23-4 (23) Приоритет — (32) 02.04.71 государственный комитет

Совета Министров СССР

on делам изобретений н открытий (31) P 2117015.0 (33) ФРГ

Опубликовано 30.11.75. Бюллетень № 44

Дата опубликования описания 09.06.76 (53) УДК 547 233 07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клеменс Руфер (Австрия) Ханс Аренс, Хельмут Бире, Эберхард Шредер, Вольфганг

Лозерт, Олаф Логе и Эккерхард Шиллингер (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2-БИГУАНИДОВ (сн,)Ä

В, х-с-þí-с- н, 1Ч NH

Р

1

xN — С-NH-CN

Ri 11

Х !

25

Изобретение относится к способу получения новых 1,2-бигуанидов, обладающих фармакологическими свойствами и большой терапевтической широтой.

Известен способ получения 1-алкилбигуанидов и их солянокислых солей, заключающийся в том, что подвергают взаимодействию дицианамид с соответствующим амином. Получающиеся по этому способу 1-алкилбигуаниды обладают небольшой терапевтической широтой.

С целью получения новых, менее токсичных, 1,2 бигуанидов общей формулы где R(— насьпценный или ненасыщенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 12, замещенный одним или несколькими атомами фтора; циклоалкильная группа с числом атомов углерода от 3 до 6, арильная или аралкильная группа типа

5 где Х вЂ” водород или галоген; n=0, 1, 2;

R> — водород или насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью с числом атомов угле10 рода от 1 до 12;

R< и Ri вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может включать один или несколько гетероатомов;

R2 — насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до

12 алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 6.

Циангуанидин общей формулы 493959 где R), R, Rz имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с солью аммония в высококипящем растворителе при повышенной температуре. Выделяют свободное основание, известным способом и/или при необходимости переводят свободное основание в соли с органическими и неорганическими кислотами.

В качестве солей аммония используют хлорид, нитрат, сульфат, фосфат. Растворителями, пригодными для осуществления способа являются нитробензол, анизол, диметилсульфоксид, о-дихлорбензол и триамид гексаметилфосфорной кислоты. Процесс проводят при температуре от 110 до 150 С.

Пример. 1-метил-2-этилбигуанид-нитрат

2,52 r (20 ммоль) 1-метил-2-этил-3-циангуанидина, 1,76 (22 ммоль) аммонийнитрата и

25 мг и-толуосульфокислоты нагревают при перемешивании в 15 мл сухого нитробензола

48 час при 130 С. Охлажденный раствор дважды экстрагируют 25 мл воды. Объединенные водные фазы экстрагируют эфиром для отделения увлеченного нитробензола. Водную фазу упаривают досуха, и полученное масло растворяют в слегка нагретом этаноле. Выдерживают несколько дней при комнатной температуре. При этом выкристаллизовывается 1метил-2-этилбигуаниднитрат.

Выход 0,9 г (22О/О от теорет.), т. пл. 140 С (из метанола).

Аналогично получают при применении соответствующих карбодиимидов следующие соединения:

1,2-диизопропилбигуанид-бромгидрат; т. пл.

247 †2 С;

1,2-диэтилбигуанид-бромгидрат; т. пл. 204 С (из этанола);

1,2-ди-н-бутилбигуанид хлоргидрат; т. пл.

131 †1 С (из ацетонитрила);

1-этил-2-(2 - метилбутил) - бутаниднитрат; т. пл. 133,5 — 134,5 С;

1,1-диметил-2-этилбигуаниднитрат; т. пл.

159 †1 С (из этанола);

2-метил-1,1-диэтилбигуаниднитрат; т. пл.

130 С (из ацетонитрилэфира);

2-этил-1-метил - 1 - изопропилбигуаниднитрат; т. пл. 161 †1 С (из ацетонитрила);

2-метил-1-метил - 1 — фенилбигуаниднитрат; т. пл. 188 С (из этанола);

1-метил-2-(2-метилбутил) - бигуаниднитрат; т. пл. 88 — 90 С (из ацетонитрила);

2-этил - 1,1 — пентаметиленбигуаниднитрат; т. пл. 172 С (из ацетонитрила);

1-метил - 2 - циклопропилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 183 †1 С (из ацетонитрила);

1-метил-2-аллилбигуанидхлоргидрат; т. пл.

172 †1 С (из изопропанола);

1-пропил-2-аллилбигуанидхлоргидрат; т. пл.

164 †1 С (из ацетонитрила);

2 -этил - 1,1 - ди - н - пентилбигуаниднитрат; т. пл. 122 †1 С (из воды: изопропанол

95: 5);

3»

1-этил-2-н-октилбигуанидхлоргидрат; т. пл, 115 — 116 С (из ацетонитрила);

2-метил-1,1-ди-н-бутилбигуаниднитрат, т. пл.

122 С (из ацетонитрила);

1-и-пропил-2-н-бутилбигуаниднитрат; т. пл.

122 †1 С (из ацетонитрила);

2-метил-1,1-ди - и - пентилбигуаниднитрат; т. пл. 137 †1 С (из воды);

1-метил-2-изопропилбигуаниднитрат; т. пл.

137 †1 С (из ацетонитрил: изопропанол

70: 30);

2-этил - 1,1 - тетраметиленбигуаниднитрат; т. пл. 146 — 147 С (из этанола);

2-этил-1,1-диметиленбигуаниднитрат; т. пл.

161 — 162 С (из этанола);

1-этил-2- (2-метоксиэтил) -бигуанид хлоргидрат; т. пл. 124 — 125 С (из ацетонитрила);

1-этил-2- (3-метоксипропил) -бигуанид хлоргидрат, т. пл. 119 — 120 С (из ацетонитрила);

1-этил-2-н-бутилбигуанид хлоргидрат; т. пл.

132 — 133 С (из ацетонитрила);

2-н-бутил-1-п-хлорфенилбигуанид нитрат; т. пл. 82 — 83 С;

1-этил-2-я-гексилбигуанидхлоргидрат; т. пл.

124 — 125 С (из ацетонитрила);

1-метил-2 - н - пропилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 178 — 179 С (из этанола);

1-метил-2-н-бутилбигуанидхлоргидр ат; т. пл.

134 С (из изопропанола);

1-метил-2 - н - гексилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 112 — 113 С (из ацетонитрила);

1-этил-2-аллилбигуанидхлоргидрат; т. пл.

155 — 156 С (из изопропанола);

1-аллил-2-циклопропилбигуанид хлоргидрат, т. пл. 164 — 165 С (из ацетон ит р ил а);

1-этил-2-изопропилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 167 — 168 С;

1,2-диаллилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 147—

148 С (из изопропанола);

2-метил-1,1-ди - и - пропилбигуаниднитрат, т. пл. 161 — 162 С (из ацетонитрила);

1,1-диэтил-2-н-пропилбигуанид нитрат; т. пл.

178 — 179 С (из этанола);

1-этил-2-и-гептилбигуанидхлоргидрат; т. пл.

122 — 123 С (из ацетонитрила);

1-метил-2 - н - гептилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 111 — 112 С (из ацетонитрила);

1-этил-2-н-пентилбигуанидхлоргидрат; т. пл.

120 — 121 С из ацетонитрила);

1-этил-2-н-пентилбигуанидхлоргидрат; т. пл.

117 †1 С (из ацетонитрила:этанол 5: 1);

2-метил-1-и-хлорфенилбигуаниднитрат; т. пл.

136 — 137 С (из воды);

2-метил-1 - и - хлорбензилбигуаниднитрат; т. пл. 152 С (из ацетонитрила);

2-метил-1-Р-фенэтилбигуаниднитрат; т. пл.

117 †1 С (из этанола);

1,1,2-триэтилбигуанид нитрат; т. пл. 183—

184 С (из этанола);

2-этил-1,1-ди-н-пропилбигуаниднитрат; т. пл.

166 †1 С (из этанола);

2-этил-1,1-ди-и-бутилбигуаниднитрат; т. пл.

140 С (из ацетонитрила);

1,1-диэтил-2-аллилбигуаниднитрат; т. пл.

154 С (из этанола-бензин);

493959

В, Х вЂ” С- NH — С вЂ” HH

H !!

N NH

R2

40

Предмет изобретения

Составитель А. Фрегер

Техред А. Камышникова

Корректор А. Галахова

Редактор Т. Рыбалова

Заказ 928/11 Изд. № 2042 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1-этил-2-н-пропилбигуаниднитрат; т. пл.

134 С (из ацетонитрила);

1-этил-2-циклопропилбигуанид; т. пл. 118—

119 С (из ацетонитрила);

1-этил-2-н-бутилбигуаниднитрат; т. пл.

164 †1 С;

1-этил-2-втор-бутилбигуаниднитрат; т. пл.

183 С (из ацетонитрила);

1 - этил-2 - изо бутилбигуаниднитрат; т. пл.

138 †1 С (из ацетонитрила);

1-этил-2-трет-бутилбигуаниднитрат; т. пл.

186 С (из этанола);

1-этил-2 - изопентилбигуаниднитрат; т. пл.

120 †1 С (из ацетонитрила);

1-этил-2-циклопентилбигуаниднитрат, т. пл.

157 †1 С (из воды);

1,2-ди-н-пропилбигуаниднитрат, т. пл. 137 С (из ацетонитрила);

1-и-пропил - 2 - изопропилбигуаниднитрат, т. пл. 178 С (из этанола);

2-этил-1-п-хлорфенилбигуаниднитрат, т. пл.

148 †1 С (из ацетонитрила);

2-этил-1-и — и - хлорбензилбигуаниднптрат, т. пл. 157 — 158 С (из этанола);

2-этил-1+фенэтилбигуаниднитрат, т. пл.

118 — 119 С (из этанола);

1-метил-2- (3-бутоксипропил) - бигуаниднитрат т. пл. 116 — 117 С (из ацетонитрила);

1-этил-2- (2-этоксиэтил) -бигуанид хлоргидрат, т. пл. 84 С (из ацетонитрил+ эфир);

1-этил-2- (6-метоксигексил) -бигуанид хлоргидрат;

2-этил-1,1диэтоксиэтилбигуанид (свободное основание), т. пл. 64 — 68 С (из ацетонитрила);

1-этил-2-н-бутоксибигуаниднитрат, т. пл.

174 — 176 С (из водного раствора ХаХОз);

1-этил-2-трифторэтилбигуанид - хлоргидрат, т. пл. 184 — 185 С (из ацетонитрила);

1-этил — 2 - гептафторбутилбигуаниднитрат; т. пл. 138 — 139 С (из ацетонитрила);

2-этил-1-метил - 2 - трифторэтилбигуанидхлоргидрат, т. пл. 144 — 146 С;

1-бутил-2 - трифторэтилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 144 — 146 С (из ацетонитрила);

1 - метил - 2-гептафторбутилбигуаниднитрат; т. пл. 78 — 80 С (из хлороформа).

1. Способ полу ения 1,2-бигуанидов общей формулы где R> — насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с разветвленной или неразветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 12, который может иметь один или несколько атомов фтора, цпклоалкильная группа с числом атомов углерода от 3 до 6, арильная или аралкильная группа типа где Х вЂ” водород или галоген; n=0, 1, 2;

R, — водород или насыщенный или нена20 сыщенный углеводородный остаток с разветвленной или неразветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 12;

К и R вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может включать один или несколько гетероатомов;

R2 — насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с разветвленной или неразветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 12 или алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 6, или их солей с органическими или неорганическими кислотами отличающийся тем, что циангуанидин общей формулы

35 где Кь К;, R2 имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с аммоний45 ной солью в высококипящем растворителе при повышенной температуре, выделяют свободное основание, известным способом и/или при необходимости переводят свободное основание в соли с органическими и неорганическими

45 кислотами.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что процесс проводят при температуре от 110 до 150 С,