Способ получения 9 - метилстероидов

 

(72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт В, Кумбс (Великобритания) и Евген Е. Гэлэнти (США) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9а-МЕТИЛСТЕРОИДОВ

0112

--(н=с=(,Н2 (1) где RI и R имеют вышеуказанное значе20 ние и

Z обозначает кольца А и В и их заместители и изображаются структурами 2ь Zz и Z

СН СНз

Н,,0

Изобретение относится к способу получения новых 9а-метилстероидов, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения производных эстрана путем гидролиза в кислой среде со- 5 ответствующих эстрадиенов-2,5 (10) или диен3,5-олов.

Применив известную реакцию к другим исходным соединениям, авторы получили новые

9а-метилстероиды, обладающие высокой фи- 10 зиологической активностью.

В соответствии с изобретением описывается способ получения 9а-метилстероидов формулы 1 где R> обозначает метил, этил или и-пропил и

R> обозначает водород, метил, ацетоацетильную группу или алканоильную группу с 2 — 4 атомами углерода, заключающийся в том, что соединения формулы 11

493962

65 где R3 обозначает алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода, и либо каждый из R4 обозначает алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода, либо оба R4 вместе с атомами кислорода обозначают этилендиокси- или н-пропилендиоксигруппу, подвергают воздействию водной кислой среды, и выделяют полученный продукт известными приемами.

Способ по изобретению осуществляют таким образом, что на соединения формулы II воздействуют сильно кислой средой со значением рН 3 или ниже, например 1 — 2, в течение относительно непродолжительного времени, например 3 час. Для получения сильно кислой среды употребляют, например щавелевую кислоту, и-толуолсульфоновую или минеральную кислоту, такую как хлористоводородная. Способ можно проводить в не сильнокислои среде, при рН выше 3, предпочтительно 3 — 5, однако при этом время реакции увеличивается и реакция протекает более 3 час. Для получения слабокислой среды применяют органические кислоты, щавелевую или уксусную кислоту. Реакцию можно проводить при температурах 0 — 100 С, предпочтительно 15 — 50 С, в инертном смешивающемся с водой растворителе, предпочтительно в низшем спирте, например метаноле. Если водорастворимая органическая кислота в условиях реакции является жидкой, то ее избыток может образовать среду реакции. Дополнительные растворители можно также применять. Присутствии воды необходимо. Полученные таким образом соед1нения формулы I можно выделять и очищать известными приемами.

Пример 1. 9а-Метил-17а-пропадиенилэстр а-4-ен-17Р-ол-3-он.

Л. 17-этилендиокси-11р-окси - 3 - метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен.

Смесь 15 г 17-этилендиоксиэстра-1,3,5(10)триен-3,11Р-диола и 30 г безводного карбоната калия в 75 мл метанола и 60 мл метилйодида нагревают в течение 3 час при перемешивании до кипения. Затем смесь охлаждают и разбавляют прибавлением 200 мл воды. Метанол и метилйодид отгоняют при уменьшенном давлении и водный остаток два раза экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические вытяжки промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, дающий после перекристаллизации из эфира 17-этилендиокси-11Р-окси-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) - триен; т. пл. 125 — 126 С.

Б. 17-Этилендиокси-3 - метоксиэстра - 1,3,5 (10) -триен-11-он.

К перемешиваемому раствору 5,13 г и 17этилендиокси-11р-окси-3 - метоксиэстра - 1,3,5 (10) -триена в 25 мл диметилсульфоксида и

25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридина и

9,3 г N,N-дициклогексилкарбодиимида. Эту смесь охлаждают и прибавляют 1,5 мл дихлоруксусную кислоту. Затем перемешивают при

55 комнатной температуре 1 / час и затем разбавляют смесь прибавлением 50 мл эфира, Прибавляют по каплям раствор 4 r щавелевой кислоты в 10 мл метанола. При этом получается суспензия, которую перемешивают

40 мин при комнатной температуре и затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха и распределяют между метиленхлоридом и 10О/о-ным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия.

Затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток подают на колонну силикагеля и элюируют хлороформом, содержащим различные процентные части метанола. Фракции, которые элюируют хлороформом, содержащим 5 /о метанола, соединяют и выпаривают досуха. При этом получается остаток, который перекристаллизовывают из гексана — эфира (1: 1) .

Полученный таким образом 17-этилендиоксиЗ-метоксиэстра-1,3,5(10) -триен-11-он, т. пл.

122 †1 С.

В. 17-этилендиокси-3-метокси-9а - метилэстра-1,3,5 (10) -триен-11-он.

К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 10,5 г 17-этилендиокси-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-11-она в 300 мл метилйодида прибавляют в атмосфере азота в течение

10 мин 120 мл 1,1 М раствора калий-третбутоксида в н-бутиловом спирте. Затем температуру повышают до комнатной и смесь продолжают перемешивать еще 18 час. Затем прибавляют к 500 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Соединенные органические вытяжки промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получается масло, которое перекристаллизовывают из эфира. При этом получается 17-этилендиокси-3-метокси-9а-метилэстра-1,3,5 (10) -триен-11-он; т. пл. 142 — 145 С.

Г. 17-Этилендиокси-3-метокси-9а - метилэстра-1,3,5(10)-триен-11-она, 1 г гидразиндигидрохлорида и 5 г гидразингидрата в 35 г триэтиленгликоля нагревают до 130 С и держат при этой температуре 2 / час. Затем прибавляют 1,8 r гидроокиси калия в виде гранул и температуру повышают до 210 С. Эту температуру держат в течение 2 /> час, причем медленно отгоняют смесь гидразина и воды. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой. Образуется осадок, который отфильтровывают. Остаток на фильтре растворяют в метиленхлориде и раствор сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остается остаток, который перекристаллизовывают из гексана — эфира. При этом получают 17-этилендиокси-3-метокси-9а - метилэстра-1,3,5(10)-триен; т. пл. 115 С.

Д. 9а-Метилэстронметиловый эфир.

К теплому раствору 220 мг 17-этилендиоксиЗ-метокси-9а-метилэстра-1,3,5(10) - триена в

5 мл метанола прибавляют 1 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и смесь нагревают до кипения в течение 5 мин. При охлаждении образуются кристаллы, которые отфильтровыва493962 ют. Кристаллы промывают небольшими частями эфира. Полученный таким образом 9аметилэстронметиловый эфир плавится при

190 — 192 С.

Е. 3-метокси-9а-метилэстра - 2,5 (10) - диен17-ол.

Раствор 6 г 9а-метнлэстронметилового эфира в 90 мл тетрагидрофурана и 90 мл 1-бутанола прибавляют к 200 мл кипящего аммиака.

Затем к смеси прибавляют 2,8 г металлического лития в небольших порциях в течение

10 мин, полученный синий раствор нагревают

6 час при перемешивании до кипения. Затем аммиак выпаривают примерно 16 час и прибавляют 50 мл метанола и далее 3000 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и

200 мл бензола к остающейся смеси. Образовавшиеся фазы отделяют и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над свободным от воды сульфатом натрия, остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученный 3метокси-9и-метилэстра-2,5 (10) -диен-17-ол плавится при 116 †1 С.

5К. З-Метокси-9а-метилэстра-2,5(10) - диен17-он.

Смесь 5 г З-метокси-9а-метилэстра-2,5(10)диен-17-ола, 4,5 г изопропоксида алюминия, 45 мл бензола и 45 мл 2-бутанона нагревают до кипеня при перемешивании в течение

22 час, причем употребляется водоотделитель.

Затем охлаждают и прибавляют 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и затем еще 50 мл бензола. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над свободным от воды сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из эфира — гексана (1: 1) . Полученный 3-метокси-9а-метилэстра2,5(10)-диен-17-он плавится при 155 — 158 С.

3. 3-Метокси-9а-метил-17а — N,N - диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) -диен-17Р-ол.

В 150 мл этилендиамина при перемешивании и в атмосфере азота при температуре

50 — 60 С прибавляют по порциям 2,2 r металлического лития. После окончания прибавления полученный синий раствор нагревают до

75 — 85 С в течение 1>/.час. При этом получается слабо-желтая реакционная смесь. Ее охлаждают до 10 С и в течение 5 мин прибавляют 24 г N,N-диметиламино-2-пропина. Затем продолжают перемешивать 1 час и затем прибавляют раствор 3,2 г 3-метокси-9а-метилэстра-2,5(10)-диен-17-она в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Затем охлаждают в смеси льда — воды и в атмосфере азота прибавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и затем 300 мл бензола. Образовавшиеся фазы отделяют и водную фазу экстрагируют 3 раза бензолом. Органические фазы соединяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия.

Затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают. При этом получают З-метокси-9а-метил-17а-N,N - диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) -диен-17р-ол в виде масла.

5 И. 3-Метокси-9а-метил-17а — N,N - диметиламинопропинилэстра - 2,5(10 — диен — 17р - олметилиодид.

К раствору 3,8 г 3-метокси-9а-метил-17аN,N - диметиламиноп ропинилэстра-2,5(10)-ди10 ен-17Р-ола в 90 мл ацетона прибавляют 30 мл метилйодида. Полученный раствор выдерживают 18 час при 5 С, причем образуется осадок.

его отфильтровывают. и перекристаллизовывают из метанола — ацетата (1:5). Полученный

15 таким образом 3-метокси-9а - метил-17а-N,N,диметиламинопропинилэстра - 2,5(10) - диен17Р-олметилйодид плавится при 240 — 243 С (с разложением) .

К. 3-Метокси-9а-метил - 17а - пропадиенил20 эстр а-2,5 (10) -диен-176-ол.

К суспензии 3,3 г 3-метокси-9а-метил-17аN,N-диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) - диен-17р-олметилйодида в 100 мл свободного от воды тетрагидрофурана прибавляют при ох25 лаждении льдом 10 мл 70 / -ного раствора гидрида натрийди- (метоксиэтокси) -алюминия в бензоле, к которому прибавлено 25 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и пере30 мешивают 2 час до полного растворения. Прибавлением воды разлагается избыток гидрида и в тетрагидрофуран удаляется при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и раствор метиленхлорида сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления раствора получают 3-метокси-9аметил-17а-пропадиенилэстра - 2,5(10) - диен17р-ол в виде масла, которое является достаточно чистым для нижеследующего взаимодействия.

Л. 9а-Метил-17а-пропадиенилэстра - 4 - ен1 7(1-ол-3-он.

К раствору 600 мг 3-метокси-9а-метил-17апропадиенилэстра-2,5(10)-диен - 17р - ола в

4> 10 мл метанола прибавляют 5 капель концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь оставляют стоять 1 /. час при комнатной температуре. Затем разбавляют смесью льда и воды и медленно прибавляют насыщенный

5О раствор бикарбоната натрия, пока смесь больше не покажет никакой кислой реакции. Затем экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор сушат над свободным от воды сульфатом натрия. После удаления растворителя

55 получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Полученный таким образом 9а-метил-17а-пропадиенилэстра4-ен-17р-ол-3-он плавится при 219 — 220 С.

Пример 2. 17р-Метокси-9а-метил-17а-про60 падиенилэстра-4-ен-3-он.

B условиях примера 1, заменяя используемый 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2,5 (10)диен-3,17Р-диол-3-метиловый эфир эквивалентным количеством 3,17Р-диметокси-9а-мебэ тил-17а-пропадиенилэстра-2;5 (10) -диена полу493962 чают 17Р-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстр а-4-ен-3-он.

Пример 3. 9а-метил-17а-пропадиенилэстр а-4-ен-17Р-ол-З-он.

В условиях примера 1, заменяя используемый 3-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэст2,5 (10) -диен-17Р-ол примерно эквивалентным количеством 9а-метил-17а-пропадиенилэстра5(10) -ен-17р-ол-3-она получают 9а-метил17а-пропадиенилэстра-4-ен-17I)-ол-3-он; т. пл.

218 †2 С.

П р и м ер 4. 9а-метил-17а-пропадиенилэстр а-4-ен-17Р-ол-З-он.

В условиях примера 2, применяя вместо 3метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра - 2,5(10) -диен-17Р-ола эквивалентное количество

3-этилендиокси-9а-метил - 17а — пропадиенилэстра-5(10)-ен-17Р-ол, получают в результате

8 час воздействия кислой среды (вместо

1 /2 час) 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4ен-17р-ол-3-он; т. пл. 218 — 220 С. Применяемый в вышеназванном примере в качестве исходного материала 3-этилендиокси-9а-метил17а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17р-ол получают следующим образом.

Раствор 5 г З-метокси-9а-метилэстра-2,5 (10)-диен-17-ол, 5 r гидрата и-толуолсульфоновой кислоты и 30 мл этиленгликоля в 200 мл толуола кипятят в течение 5 час с водоотделителем. Затем охлаждают, прибавляют 8 мл триэтиламина, встряхивают несколько раз с водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Получаемый в результате проделанных операций маслянистый 3-этилендиокси-9а-метилэстра-5 (10) -ен-17-ол применяют без очистки.

С использованием описанных в пунктах примера 1 SK — К методов, применяя в качестве исходных материалов вместо 3-метокси-9а-метилэстра-2,5 (10) -диен-17-ола (5K), 3-метокси9а-метилэстра-2.5 (10) -диен-17-она (3), 3-метокси-9а-метил-17а-N,N - диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) -диен, 17р-ола (по способу

Л) и З-метокси-9а-метил-17а-N,N-диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) -диен - 17р - олметилйодида (по способу К) эквивалентные количества 3-этилендиокси-9а-метилэстра- (5, 10)-ен-17р-ола (по способу SK), 3-этилендиокси-9а-метилэстра-5 (10) -ен-17-она (по способу

3), 3-этилендиокси-9а-метил-17Q N,N-диметила минопропинил-эстр а-5 (10) -ен-17р-ола (по способу И), 3-этилендиокси-9а-метил-17а- N,Nдиметиламинопропинилэстра-5(10) - ен - 17ролметилйодида (по способу К), получают 3этилендиокси-9а-метил-17а - пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17I)-ол, который применяют без дальнейшей очистки.

Пример 6. 9а-метил-17а-пропадиенилэстр а-4-ен-17Р -ол-3-он.

В условиях примера 2 способа, применяя вместо 3-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2,5(10)-диен-17Р-ола эквивалентные количества 3-метокси-9и-метил-17а-пропадиенилэстра-3,5-диен-17р-ола, получают 9а-метил17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-он; т. пл.

218 †2 С.

Применяемый в качестве исходного соединения 3-метокси-9а-метил-17а-пропадиенил5 эстра-3,5-диен-17(-ол получают следующим образом.

К обезвоженному путем азеотропной отгонки раствору 2 г и-толуолсульфоновой кислоты в 30 мл толуола добавляют 2 г 3-метокси-9а10 метилэстра-2,5(10) -диен-17-она (полученный способом примера 1 5K). Затем смесь выдерживают до тех пор, пока с помощью УФ-измерения небольших проб не устанавливают, что характерное для сопряженной системы диенов

15 поглощение УФ-света больше не повышается.

Затем добавляют 2,5 мл триэтиламина. Промывают несколько раз ледяной водой, высушивают над сульфатом натрия с последующим упариванием толуола. Полученный таким об20 разом маслянистый 3-метокси-9а-метилэстра3,5-диен-17-он применяют без очистки.

Используя способы, описанные в примере 1

3 — И, используя вместо применяемых там в качестве исходных соединений 3-метокси-9а25 метилэстра-2,5 (10) -диен-17-она (по способу

3), З-метокси-9а-метил-17а-N,N-диметиламинопропинилэстра-2,5(10) -диен-17р - ола (по способу И) и З-метокси-9а-метил-17а-N,N-диметиламинопропинилэстра-2,5(10)-диен - 17р30 олметилйодида (по способу К) эквивалентные части З-метокси-9а-метилэстра-3,5-диен-17-она (способ 3), З-метокси-9а-метил-17а-N,N-диметиламинопропинилэстра-3,5-диен-17I)-ола (по способу абзаца И) и 3-метокси-9а-метил-17а35 N,N-диметиламинопропинилэстра - 3,5 - диен17Р-олметилйодида (по способу К), получают

3-метокси-9а-метил - 17а - пропадиенилэстра3.5-диен-17р-ол, который применяют без очистки.

Предмет изобретения

1. Способ получения 9а-метилстероидов формулы 1

082

-cH=C=CH2

Н

0 где R обозначает метил, этил или и-пропил и

R2 обозначает водород, метил, ацетоацетильную группу или алканоильную группу с 2 — 4

55 атомами углерода, отличающийся тем, что соединения формулы I I ов., --СН=С =СН, бб

493962

СН

В.,„О

Z1 L;

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор Е. Хмелева

Заказ 928/12 Изд. № 2042 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

I l3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 где Ri и R2 имеют вышеуказанное значение и где Кз обозначает алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода, и либо каждый из R4 обозначает алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода, либо оба R4 вместе с атомами кисZ обозначает кольца А и В и их заместители и изображаются структурами Zt, Z2 и Z3 лорода обозначают этилендиокси- или н-пропилендиоксигруппу, подвергают воздействию

5 водной кислой среды, и полученный целевой продукт выделяют известными приемами.