Способ получения производных фталимидина

 

" <-оюз „,„- "--, С А "Й И

ОП И

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1п1 490286

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.03.72 (21) 1761121/23-4 (32) Приоритет — (31)— (33) (43) Опубликовано 30.10.75. Бюллетень М 40 (45) Дата опубликования описания 09.06.78 (51) М. Кл,з С 07D 27/50

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.588.21.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вильем Д. Хулихэн и Джеффри Надельсон (США) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФТАЛИМИДИНА

R6 ! — с — R7, !

R„

К, НОQ.

Изобретение относится к области получения новых производных фталимидина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной реакции получения фталимидинов взаимодействием лактона с ароматическими аминами дало возможность получить новые производные фталимидина общей формулы (1) где RI — водород, алкокси с 1 — 4 углеродными атомами, фтор, хлор или трифторметил;

R — означает водород, алкил или алкокси, каждый с 1 — 4 атомами углерода, фтор, хлор, трифторметил, нитро или амино;

Кз — водород, алкил или алкокси, каждый с 1 — 4 атомами углерода, фтор, хлор, трифторметил, нитро, амино, диалкидамино, где каждый алкил независимо друг от друга содержит 1 — 4 атома углерода или фенил;

R — водород, алкил или алкокси, каждый с 1 — 4 атомами углерода, или трифторметил, или R> и Rz, Rg и Кз или Кз и R4 вместе означают метилендпоксигруппу;

Кз — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода, фенил, алкил, бензил, 2-оксиэтил, iV-метилкарбамоилоксиэтил или карбэтоксиметил;

Q — группу где Ке и R7 независимо друг от друга озна15 чают метли или этил или вместе образуют — Снз-цепь с 4 — 6 атомами углерода; Ка— метил, винил пли алкил или означает группу формулы — с(сн,) = R„ где К9 означает алкилиденовую группу с 1 — 4 атомами углерода, при условии, что

1) не более чем два из заместителей R — R4

25 имеют другое значение, чем водород;

2) если один из заместителей R и R означает фтор или хлор, то другой не должен означать фтор или хлор;

90286

К, 0

0 11

R„H0 Q

05

3

3) только один из заместителей R> и R3 или

К и R4 означает алкокси;

4) две трифторметилгруппы не должны находиться у соседних углеродных атомов;

5) только один из заместителей R и К означает дмитро или амино;

6) если заместители RI — Rq означают водород, то Q не должен означать трет.-бутил, обладающие высокой биологической активностью.

Согласно изобретению предлагаемый способ получения соединений общей формулы (1) заключается в том, что соединение общей формулы (11) где R> — К и Q имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галогенангидридом неорганической кислоты в инертном органическом растворителе и с амином общей формулы RsNH, где Rs имеет указанное значение.

Применяемый согласно изооретению галогенангидрид неорганической кислоты представляет собой преимущественно тионилхлорид или тионилбромид или пентахлорид фосфора, а инертный органический растворитель представляет собой преимущественно бензол, диэтиловый эфир или метиленхлорид.

Взаимодействие проводят предпочтительно без разделения продукта реакции (аддукта).

Температура реакции должна составлять между О"С и температурой кипения, длительность реакции преимущественно должна быть от 1 до 3 час, при предпочитаемых условиях— примерно 2 час.

Соединения формулы (1) могут также быть в их таутомерной форме формулы (ШП.

Пример 1. 3-трет-Бутил-5-хлор-3-окси-2этил-фталимидин. а) 3-трет- бутил - 5-хлор-3-окси - 2-фенилфталимидин.

В колбу, снабженную смесителем, капельной воронкой, обратным холодильником и газоподводной трубкой, которую держат при атмосфере азота, помещают 50 r (0,216 моль)

4-хлорбензанилида и 1 л тетрагидрофурана.

Смесь охлаждают до — 60 С и к ней прибавляют по каплям 318 мл (0,475 моль) н-бутиллития (15% в гексане), причем температуру поддерживают между — 50 С и — 60 С. Смесь

I5

50 ф перемешивают в течение 2 час при — 60 С, и затем прибавляют по каплям 25,99 г (0,216 моль) хлорангидрида триметилуксусной кислоты в 200 мл тетрагидрофурана, причем температуру поддер кивают между — оО и — 60 С. Смесь перемешивают в течение

2 час при — 60 C. llосле этого ее нагревают до — 20 С и прибавляют 200 мл водного насыщенного раствора хлористого аммония.

Смесь отфильтровывают, фазы отделяют и органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния. После этого остаток отфильтровывают и растворитель упаривают. Оставщийся белый остаток обрабатывают эфиром.

Полученный 3-трет-бутил-5-хлор-3-окси-2-фенил-фталимидин плавится при 198,5 — 200,5 С. б) 3-трет-бутил-5-хлор-3-оксифталид.

Смесь из 42 г (0,136 моль) 3-трет-бутил 5хлор-3-окси-2 - фенил - фталимидина, 50 г (0,72 моль) гидроокиси калия, 300 мл этиленгликоля и 150 мл воды нагревают в течение суток до кипения. Гlосле этого выпаривают растворители в вакууме и к остатку прибавляют воду. Потом отфильтровывают, Фильтрат доводят до кислой реакции при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты и белый осадок отфильтровывают, Ilocле перекристаллизации из изопропанола воды (1: l) получают 3-трет-бутил-5-хлор-3-оксифталид с точкой плавления 160 †1"I . в) 3-трет-Ьутил - "-хлор-3-окси-2-этилфталимидин.

Смесь из 4,09 г (0,016 моль) 3-трет-бутил5-хлор-3-оксифталида, 3 мл (0,04 моль) тионилхлорида и 100 мл бензола нагревают B течение 2 час до кипения. 11осле этого удаляют растворитель в вакууме и остаток растворяют в 50 мл эфира. 1 эфирному раствору прибавляют 25 г 70%-ного раствора этиламина в воде (0,26 моль). 11олученную смесь перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре и после этого удаляют растворитель в вакууме. Образовавшийся желтый осадок очищают путем обработки водой. 11олученный

3-трет-бутил-5-хлор-3-окси - 2-этилфталимидин плавится при 144 — 145 С.

l l р имер 2. а) При применении описанного в примере

1(а) способа заменяют употребляемый там в качестве исходного соединения 4-хлорбензанилид следующими соединениями:

N-метил-4-метоксибензамидом.

4-хлор-N-метилбензамидом, 6-хлор-1 -метилбензамидом, 4-фтор-N-метилбензамидом, N-метил-4-фенилбензамидом, 4-диметиламино-N-метилбензамидом, 5-метокси-N-метилбензамидом, N-4-диметилбензамидом, 4,5-дихлор-N-метилбензамидом, 4- r per- бутил-N-метилбенза мидом, 4-этил-К-метилбензамидом, N-метилбензамидом, 3,4-диметокси-N-метилбензамидом или

N-метил-4- или -5-нитробензамидом.

490286

5

При этом пслучают следующие соединения:

3-трет - бутил — 3-окси-5 - метокси — 2-метилфталимидин, 3-трет — бутил — 5-хлор-3-окси-2-метилфталимидин, 3-трет-бутил-7-хлор — 3-окси — 2-метилфталимидин, 3 - трет — бутил-5-фтор-3-окси-2-метилфталимидин, 3-трет-бутил — 3-окси - 2-метил-5-фенилфталимидин, 3-трет-бутил-5-диметиламино - 3-окси - 2-метил фталимидин, 3-трет-бутил - 3-окси-6 - метокси — 2- метилфталимидин, З-трет-бутил-2,5 - диметил-3 — оксифталимидин, 3-трет-бутил — 5,6-дихлор-З-окси - 2-метилфталимидин, 3,5- бис- (трет-бутил) -3 - окси-2- метилфтали мидии, 3-трет-бутил - 5-этил-3-окси — 2- метилфталимидин, 3-трет-бутил-З-окси-2-метилфталимидин, З-трет-бутил-4,5-диметокси-Ç-окси-2 - метилфталимидин или

3-трет-бутил - 3-окси-2-метил-5- или -6-нитрофталимидин.

6) При применении описанного в примере

1 (б) способа замещают 3-трет-бутил-5-хлор-3окси-2-фенилфталимидин соответствующими соединениями примера 2(а).

Получают следующие соединения формулы (П):

3-трет-бутил-3-окси-5-метоксифталид, 3-трет-бутил-5-хлор-З-оксифталид, 3-трет-бутил-7-хлор-3-оксифталид, З-трет-бертил-5-фтор-З-оксифталид, 3-трет- б утил-З-окси-5-фенилфталид, 3-трет-бутил-5 - диметиламино - 3 - оксифталид, 3-трет-бутил-3-окси-6-метоксифталид, 3-трет-бутил-5-метил-3-оксифталид, 3-трет-бутил-5,6-дихлор-3-оксифталид, 3,5-бис-(трет-бутил)-3-оксифталид, З-трет-бутил-5-этил-З-оксифталид, 3-трет- б утил-3-окси фтал ид, 3-трет-бутил-4,5-диметокси-З-оксифталид или

3-трет-бутил-3-окси-5- или -6-нитрофталид. в) При применении описанного в примере

1 (в) способа заменяют этиламин метиламином и 3-трет-бутил-5-хлор-3-оксифталимид соответствующими соединениями примера 2(б).

Получают следующие соединения формулы (I):

3-трет-бутил - окси-5 - метокси-2-метилфталимидин, т. пл. 165 — 166,5 С;

3-трет-бутил - 5-хлор-3-окси-метилфталимидин, т. пл. 192 С;

3-трет-бутил - 7-хлор-3-окси-2 - метилфталимидин, т. пл. 202,5 — 203,5 С;

3-трет - бутил-5-фтор-3-окси-2 - метилфталимидин, т. пл. 165 — 167 С;

6

3-трет-бутил-3 - окси-2-метил-5 - фенилфталнмпдпн. т. пл. 202 — 203 С;

3-трет-бутил-5-диметиламино - 3-окси - 2-метилфталпмидин. т. пл. 178 — 183 С;

3-трет-6утил — окси-6-метокси - 2-метилфталимпдин, т. пл. 140,5 — 141,5 С;

3-трет - б тпл — 2,5-диметпл - 3-оксифталимидин, т. пл. 167 — 169 С;

З-трет-бутил-5,6 - дихлор — 3-оксп-2 - метилфталимидпн, т. пл. 195,5 — 196.5 С;

3,5-бис- (трет-б тил) -3 — окси-2 - метилфтали м идин, т. пл. 182,5 — 183.5 С;

3-трет-бутил-5 - этил -3-окси - 2-метилфталимидпн, т. пл. 136 — 137 Г:

3-трет - бутпл-3-окси — 2 - метилфталимидин, т. пл. 166,8 — 167 С;

3-трет-б тил - 4,5-диметокси-Ç-окси-2-метилфталимидин, т. пл. 150 — 151,5 С;

3-трет- бутил-3-оксп - 2-метил-5- или -6-нитрофталимидн, т. пл. 210 — 212 C.

Пример 3. а) При применении описанного в примере

1 (а) способа заменяют 4-хлор-бензанилид

Х-мстилбензамидом и триметилацитилхлорид следующими соединениями: а) 2-2-пентаметиленпротаноилхлоридом или

6) 2,3-гексаметиленпропаноилхлоридом.

Получают соответственно следующие соединения: а) 3- 1,1- (циклопентаметилен) - этил) -3-окси-2-метилфталимидин, 6) 3- (1,1 - (цик,чогексаметилен) -этил) -3-окси-2-метилфталимидин.

Применяя описанный в примере 1(а) способ, заменяют 4-хлорбензанилид 4-хлор-N-метплбензамидом, а триметилацетилхлорид следующими соединениями: в) 2,2-диметил-4-пентоилхлоридом или

r) метакрилоилхлоридом.

Получают следующие соединения: в) 3- (l, l-диметил-3 - бутанил) -5 - хлор-3-окси-2-металфталимидин, г) 3-окси-3 — изопропенил-5 - хлор-2-метилфталимидин;

6) Применяя описанный в примере 1 (б) способ, заменяют 3-трет-бутил-5-хлор-3-окси2-фенилфталимпдпн соответствующими соединениями примера 3(а).

Пол .чают следующие соединения формулы (II):

3- f1,1 — (цпклопентаметилен)этил)-3 - оксифталид, 3-(1,1 - (циклогексаметилен)этил)-3 - оксифталид, 3 - (1,1 - дпметпл-3-6 тенпл) -5 - хлор-3-окспфталид или 3-окси-3-изопропенил-5-vëîðôòàлид. в) Применяя описанный в примере 1(в) способ. за. теняют этиламин метиламином, а

3-трет-бутпл-5-хлор-3-окспфталид заменяют соответствующими соединениями примера

З(б).

Получают следующие соединения формулы (1):

3- (1,1- (циклопентаметилен) этил) - 3-окси-2метилфталимидин с т. пл. 145,5 — 146,5 С, 3 - (1,1-(циклогексаметилен) этил)-3-окси-2метилфталимидин с т. пл. 145,8 — 146,5 С, 3- (1,1-диметил-3-бутенил) -5 — хлор-3-окси-2метилфталимидин с т. пл. 138 — 140 С или

3-окси-3-изопропенил - 5-хлор-2-метилфталимидин с т. пл. 175 — 177 С.

490286

8 з) 3-трет - бутил-3-окси-2-фенилфталимидин с т, пл, 165 — 165,5 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных фталимидина формулы (I) Пример 4.

Применяя описанный в примере 1(в) способ, 3-трет-бутил-5-хлор-3-окси-фталид заменяют З-трет-бутил-3-оксифталидом, а этиламин заменяют: а) аллиламином, б) бензиламином, в) этаноламином, г) N-метилкарбамоилоксиэтиламином или д) карбэтоксиметиламином.

Получают следующие соединения формулы (1): а) 2-аллил — 3-трет-бутил - 3-оксифталимидин с т. пл. 126 — 127 С, б) 2-бензил-3-трет - бутил-3- оксифталимидин с т. пл. 172,5 — 173 С, в) 2-(2-оксиэтил)-3 - трет-бутил-3-оксифталимидин с т. пл. 121 — 124 С, r) 3-трет - бутил-3-окси — 2-((N-метил)-карбамоилоксиэтил) -фталн мидии с т. пл. 98 С (с разложением) или д) 3-трет - бутил-2-карбэтоксиметил-3-оксифталимидн с т. пл. 140 — 141 С.

Прим ер 5.

Применяя описанный в примере 1(в) способ зменяют, во-первых, этиламин: а) пропиламином, б) аллил амином, в) анилином.

Получают; а) 3-трет - бутил-5-хлор — 3-окси - 2-пропилфталимидин с т. пл. 129 — 131 С, б) 2-аллил-3-трет - бутил-5 - хлор-3-оксифталимидин с т. пл. 125 — 126,5 С, в) 3-трет-бутил-5 - хлор -3-окси - 2-фенилфталимидин с т. пл. 198,5 — 200,5 С.

Во-вторых. 3-трет-бутил-5-хлор-3-оксифталид заменяют: г) 3-трет-бутил-3 - окси-5-метоксифталидом, д) З-трет-бутил-3-окси-5-метилфталидом.

Получают:

r) 3-трет-бутил - 2-этил-5 - метокси-3-оксифталимидин с т. пл. 180 — 182 С, д) 3-трет - бутил - 2-этил - 3-окси-5-метилфталнмидин с т. пл. 143 — 144 С.

В третьих, 3-трет-бутил-5-хлор-3-оксифталид заменяют 3-трет-бутил-3-оксифталидом. а эталамин заменяют: е) пропиламином, ж) изопропиламином, з) апилином.

Получают: е) 3-трет-бутил - 3-окси-2- пропилфталимидин с т. пл. 134 — 135,5 С, ж) 3-трет — бутил-3-окси-2 - изопропилфталимидпн с т. пл. 160 — 161,5 С, 10

Ri 0

R н. Н00

15 где R,— водород, алкокси с 1 — 4 углеродными атомами, фтор, хлор или трифторметил;

20 R> — водород, алкил или алкокси, каждый с 1 — 4 атомами углерода, фтор, хлор, трифторметил, нитро, или амино;

Rg — водород, алкил или алкокси, каждый с 1 — 4 атомами углерода, фтор, хлор, трифторметил, нитро, амино, диалкиламино, где каждый алкил независимо друг от друга содержит 1 — 4 атома углерода, или фенил;

R4 — водород, алкил или алкокси, каждый с 1 — 4 атомами углерода, или трифторЗ0 метил, или Ri и Rq, Кq и Кз или Кз и R4 вместе означают метилендиоксигруппу;

Rs — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода, фенил, аллил, бензил, 2-оксиэтил, N-метилкарбамоилоксиэтил или карбэтоксиметил, 0-группу

Кв

I — С вЂ” R„

Кв где Rq u Кт независимо друг от друга означают метил или этил, или вместе образуют !

5 — CH>-цепь с 4 — 6 атомами углерода; R8— метил, винил или аллил или Q означает группу формулы — С (СЕХ)з = Rg

50 где Rg означает алкилиденовую группу с 1 — 4 атомами углерода, при условии, что

1) нс более чем 2 из заместителей Ri — R4 имеют другое значение, чем водород;

2) если один из заместителей Ri u Rg озна55 чает фтор или хлор, то другой не должен означать фтор или хлор;

3) только один из заместителей Ri и Кз или Rg и R4 означает алкокси;

4) две трифторметилгруппы не должны на60 ходиться у соседних углеродных атомов;

5) только один из заместителей Rg и R3 означает нитро или амино;

6) если заместители R — Rq означают водород, то Q не должен означать трет-бутил, 05 отличающийся тем, что соединения об490286

10 где Ri — R4 и Q имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галогенангидридом неорганической кислоты в инертном органическом растворителе с последующей обработкой полученного продукта амином общей формулы R5NH, где R5 имеет указанное значение; и выделением целевого продукта известными приемами. щей формулы (II) Ri 0

P з

0 1!

Составитель И. Бочарова

Техред P. Юсипова

Корректор Л. Орлова

Редактор Л. Герасимова

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

Заказ 1138/3 Изд. 1ч" 324 Тираж 575

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4i 5