Способ получения производных имидазола
( ИЗОБРЕТЕН ИЯ Сок-3 Советских Социалистических Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено27.11.73 (21)1783894/ Л971713123-4 (23) Приоритет 10.05.7" (32) 11.05.71 6967/71; 22.03.72 4250/ 72 (33) Швейцария (43) ублнковано 25.10.75.Бюллетень № 39 (51) М. Кл.С07 в 49/36 Гесударстееннмй неметет Сеаета Мнннетрев СССР га делам нзебретеннй н еткрмтнй (53) УДК 547.781.785 (088. 8) (45) Дата опубликования описания27.02.76. Иностранец Конрад Фитци (Швейцария) (72) Автор изобретения Иностранная фирма "Циба-Гейги. АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) "CI.ÇÑÎÁ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА Ra — C0 eG -Ю и — CH КH и к имеют приведенгде Изобретение касается способа получения новых производных имидазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами, в частности производных имидазола обшей формулы I в которой 1 — низший алкил циклоал1 Э кил или феннл, замешенный в соответствующем случае галогеном, низшим алкилом илн низшей «лкоксигруппой, одна иэ групп Ц и к . - фенил, замешенный в со3 ответствуюш м случае галогеном, низшим алкилом, окси-, низшей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой HJIH низшим алкилсульфонилом, а вторая - шестичленный гетероароматический остаток с 1-2 кольцевыми атомами азота, а также их Й -окисеи или солей. Применение известной реакции построения имидазольного цикла позволяет синтезировать новые активные соединения. Соединение формулы I получают обработкой амида обще;; формулы М ные значения аммиаком с выведением целевого про15 дукта в свободном виде или переводом в Н -окись или в соль известными приемами. Аммиак преимушествен "о применяк т в виде аммониевой соли карбоновой кислоты 20 или амида карбоновой кислоты. Реакцию осушествляют при повышенной температуре. Исходные вещества формул:.r Ц можно получить, напримс р, ацил ранение м 2-а ми25 н -1-окосо-1- 1 -2- к, -зтана галоген2 3 ангидридами, иапример хлорангидрипами Р кярбоновых кислот ипи соответствуюгцими ангидридами. Полученное соединение можно перевести в ® -окись известным приемом, в ча. стности обработкой Й -окиспяк шим средством, например перекисью водорсда или подходящей надкислотой, например надуксусной, или бенэолна карбоновой кислотой, такой как наибензойная кислота, 3- лор«надбензойной кислотой ипи мононадфталевой кислотой ипи органической надсульфо» кислотой. Полученную Ю -окись можно перевести в соединение формулы Х восстановлением, в частности обработкой водородом в присутствии катализатора, например никеля Ренея, причем в качестве растворителя применяют, например, низший алканоп, в особенности метаноп ипи этанол, или применяемым для восстановления И -окисей химическим восстановителем, например алюмогидрндом лития, трихлоридом фосфора или гидросульфитом натрия. Последний можно применять и в виде гидрата, например днгидрата. Согласно предлагаемому способу применяют исходные вещества и в виде солей. Получаемые по предлагаемому способу соединения обшей формулы I и их Й окиси можно перевести прн необходимости известным приелюм в их соли, например в кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. Подходящими дпя этого являются прежде всего такие кислоты, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, метансульфокнспота, этансульфокислота, Д -окси-этансульфокиспота, а также уксусная, яблочная, винная, лимонная, мсьлочная, шавепевая, янтарная, фумаровая, малеиновая, бенэойная, салициловая, фенилукс сная, миндальная или эмбоновая кислоты. Кислотно-аддитивные соли можно nol лучать известным приемом, например обработкой кислотой в присутствии подходящего растворителя. Пример ).. 5,6 r (0,02 0 моля) Я - (о(-(3-пиридилкарбоннл)-бензил пивала мида и 1 3, 1 г (О, 1 7 моля) ацетата аммония в 60 мл ледяной уксусной кислоты в течение 14 час кипятят с обратным холодильником, Затем коричневый раствор выливают в 120 мл концентрированного аммиака и 120 г льда и экст» рагируют этипацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают насьпценным раствором х:.. рида натрия до нейтрального состояния, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток кристаппизуют нз этипацетата, причем получают 21 «трет-бутил-4 (5)-фенип-5 (4)-(3-пириднп)-имидазол, т.пп. 1 88-1 89 Ñ. Аналогичным путем получают из Й б (4((З-пиридилкарбонип)»4-л етокснбенэил1., пиваламида с ацетатои аммония 2-трет.— бутил-4(5)-(1$ -метокснфенил)-5 (4)-(Зпиридил)-имидазол, т.пл. 202-204оС (иэ толуопа) и иэ И вЂ” (oC -(3-пири30 дилкарбонил)-4-метоксибенэил) — у. хлорбенэамида с ацетатом аммония 2-(Ихлорфенип)-4(5)-(И -метоксифенип)-5(4)» -(З-пиридил)-имидазол, т.пл. 200-203оС. Пример 2. К раствору 27 ° 8 r у (0,10 моля) 2-трет-бутил-4(5)-фенил-5 (4)- (3-пирндил) -им идазоп а в 900 мл ацетона прибавляют при 20 25"С 9,61 г (6,5 MJI, 0,10 моля) метансупьфокислоты и затем перемешивают приблизительно 15 час. Я0 Белые кристаллы фильтруют на нутче. После перекристаппиэацни нэ этанопа— простого эфира полученный З-трет.-бутил-4 (5)-фен ил-5 (4 )-(3-пиридил) -имидаэопл.етасупьфонат плавится при 238-240"С. « Предмет изобретения 1. Способ получения производных имиЗО дазола обшей формулы в которой R — низший «пкип, никло алкип или фенип, замешенный н соответствующем случае гапогеном, низшим апкипом ипи ниэгней алкоксигруппой, одна из групп 40 и k 3 — фенип, замешенный в соот ветствуюшем случае галогеном, низшим алкилом, окси-, низшей апкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой нпи низшим алкипсупьфонилом, а вторая - шестичпенный гетероа45 роматический остаток с 1 ипи 2 кольцевыми атомам и аз ота, а также их И -окисей или солей, отличающийся тем, чтообрабатывают амид обшей формулы c;cc co- a, 1 И;CH НН I где P. Д Р имеют приведенные значения, аммиаком, с выделением целевого про60 дукта в свободнсл виде или переводол по489330 Составитель Г. Жукова Редактор Т, Загребельная Техред А. Демьянова Корректор В. Микита Заказ 1102 Тираж 529 П одпнсн ое 0НИИПИ Государственнсвй комитета Совета Мййистров СССР, по делам изобретений н открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5 Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 лученного соединения в N -окись или в соль известными приемами, 2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что аммиак применяют в виде аммонневой соли органической карбоновой кислоты или амида карбоновой кислоты. Конвендионный приоритет по признакам: 11.05.71 при R — алкил, циклоал1 кил, содержашнй максимально 6 атомов углерода или фенил, неэамещенный или замешенный фтором, хлором или бромом, метилом, этилом, метоксн-или этоксигруппой; - фенил, неэамегенный или замешенный хлором, метнлоч, . "токсн-, этокси», I метилтно-, этнлтиогруппой метилсульфони"лом,этилсульфонилом или оксигруппцй; g,. - пиридин, пираэин; д 22.03.72 при g -"низший алкил, 1 циклоалкил, фепил, замешенный в соответ ствуюшем случае галогеном, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой; одна из групп Ф и R фенил, 10 замешенный в соответствуюшем случае галогеном, низшим алкилом, окси-, низ1 шей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруп пой и низшим алкилсульфонилом, е другая,шестичленный г тероароматический осте15 ток с 1-2 кольпевыми &toMRMH азота. 1 1
