Способ получения производных фузидовой кислоты

 

(11) 489316

Социалистических

Республик

М ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено05.10,73. (21), 1 960938/23-41 (23) Приоритет (32)

46351/71

30.08.73 (31) 40981773 (33) Великобритания (51) М. Кл.

С 07 с 169/54

Гасудерстеенный иамитет

Саеета Министрае СССР па делам изобретений н аткрытий (53) УДК547.689.6. .07 (088.8 ) (43) Опубликовано25.10.75,Бюллетень № 39 (45) Дата опубликования описания,10.03.76

Иностра нцы

Ьелф Фон Дэне (ФРГ) и Ваги Оли Гоцтфредсен, (Дания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирме

Лео Фармасьютикал Продакс Лтд А/С (Лйвенс Кемиске фабрик, прЮдуктионсактиесельскаб) (Дания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФУЗИДОВОЙ КИСЛОТЫ

ИНСНхСН,SO,H анси,соон ол.

ОЛс

R0

6 кО

М между С17 что рассматриваемые углеродные атомы соуказывают, 5,единены одинарной или двойной связью; в которых пунктирные линии и С 2G и между С24 и С-25

Изобретейие относится к способу получения новых соединений ряда фузидовой кис . лоты, представляюших собой произвсдные глицина и таурина и фузидовой кислоты и обладающих высокой физиологической активностью

Предлагаемый способ основан на реакции ацилирования аминокислот по азоту при по моши реакционноспособных производных кйс» . лот. В результате применения .известной

I реакции ацилирования к аминокислотам (гли

1 ,пину и таурину) и реакционноспособным про,изводным фузидовой кислоты. получены новые.

,производные последней, сбладаюшие ценными свойствами.

Предлагается способ получения и роизводных фузидовой кислоты обших формул

489316:

Я вЂ” водород или ацетильная группа, или их солей, заключаюшийся в том, что . соответствуюшую соль глицина или таурина подвергают реакции с производным фузидавой кислоты общей формулы

15 где В - водород или ацетильная группа; — СО- Y - радикал, способный реагировать с аминогруппой соответствующей амино-( кислоты. Полученные при этом соединения выделяют или в случае, когда Я - водород, подвергают. ацетилированию, или гидрируют, или получают соли и выделяют известными способами, 4

Радикал CO-У может быть радикалом ангидрида, смешанного ангидрида, хлорангидрида кислоты или радикалом, полученным по реакции свободной кислоты с карбодиимидом ,( или Й, И вЂ” карбонилдиимидазолом или по- З( добным функциональным соединением.

Реакцию проводя т преи мушес твен но в инертном растворителе, например диметилформамиде, тетрагидрофуране и т.п.

Исходные соединения формулы 1П можно й5 получать из известной фузидовой кислоты, ее 24,25-дигидро- и 17,20-24,25-тетрагидропроизводных или 3- ацетатов этих соединений известным методом, Дигидро- и тетрагидросоедипения можно получать каталитическим гидрированием соответствующих ненасы.ценных соединений формулы или Ц, а 3- ацетаты - ацетилированием сзответствуюших неацетилированных соединений. 45

Пример 1. Таурофузидат натрия.

К суспензии таурина (25 г) в диметилформамиде (400 мл) добавляют триэтиламин (28 мл) и после перемешивания в течение 30 мин при комнатной темпе-, 50

parype добавляют фузидовый ангидрид (51,6 r). После перемешивания в течение

70 час при комнатной температуре смесь разбавляют этилацетатом (1,2 л), водой (400 мл) и рН среды водной фазы доводят 55 до 2 добавлением 4 н. соляной кислоты при перемешивании. Водный слой отделяют., органическую фазу промывают водой (3 х х 200 мл), сушат и выпаривают в вакууме, Получают полукристалличесхий остаток, ко- 60 вторый состоит главным образом из фузидс вой кислоты, как это было показано тонкослойной хроматографией (система растворителя метиленхлорид:метанол 9:1;проявитель: . серная кислота 98%-ная).К объединенным водным фазам и промывным водам (около 1,6 л) добавляют хлористый натрий (60 г) и я бутанол (400 мл ), и смесь сильно встряхивают. Органический слой отделяют и водную фазу снова экстрагируют Ябутанолом (2 х, х 200 мл). Объединенные 3-бутанольные экстракты промывают насьнценным водным раствором хлористого натрия (3 х 100 мл), фильтруют и упаривают до объема около

200 мл при пониженном давлении. Образо вавшийся кристаллический осадок хлористого натрия отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха и в вакууме получают вязкое масло, которое растворяют в метаноле (200 мл), рН раствора доводят до 10,8 добавлением 5 н. водного раствора едкого натра при церемешивании. Смесьвыпариваютдо суха в вакууме. Остаток снова растворяют в

99%-ном этаноле (150 мл) и фильтруют через декалит для удаления нерастворившегося хлористого натрия. Фильтрат снова выпаривают в вакууме и получают желтое масло. Этот остаток растворяют в метаноле (35 мл), добавляют воду (3,6 моля) и после потирания палочкой начинается кристаллизация бесцветного вещества. После выдержки в холодильнике в течение ночи смесь .разбавляют охлажденным на льду ацетоном (140 мл), кристаллы отфильтровывают, про» мывают ацетоном, сушат и получают таурофузидат натрия с т.пл. 220-222 С. Быпао ривание маточной жидкости при пониженном давлении дает вторую порцию нужного продукта с г.пл. 216-218 С. Обе порции кристаллического таурофузидата натрия перекриоталлизовывают из смеси метанол-ацетон и получают чистое соединение с r.ïë, 224—

226 С;

= - 11 (с=0,5; в метаноле)

Найдено,%: С 55,64; Н 8,35; N 2,03;

S4,52: Н 0 8,56

C„H NO S 14а. ЗН О г

Вычислено,%: С 55,91; Н 8,39; Я 1,98, S4,52: H О 8,90

Пример 2, Таурс-24,25-дигидрофузидат натрия, К раствору таурофузидата натрия (3,54 i, в 96%-ном этаноле (50 мл) добавляют 5% палладия на сульфате бария (катализатор, 0,7 r) и взбалтывают в атмосфере водоро4893l6 аа в течение 3,5 час. Катализатор огфильт ровываюг, промывают 96%-ным эганолом и фильтраг выпариваюг досуха. К раствору остатка (4,6 мл) добавляюг воду (0,4 мл), затем ацетон (30 мл) и после потирания б палочкой начинается кристаллизация, После ! перемешивания в течение часа при комнат ной re eparype смесь разбавляют ацегоном (25 мл) и держат в холодильнике в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают, промыва- 0 юг ацетоном, сушат и получаюг тауро-24 25-дигидрофузидат натрия с г.пл. 198-202 С;

Юр - - 14 ; (с=0,5; в метаноле).

Найдено,%: С 56,70; Н 8,43; И 1,99;

54,63; Н 0 7,92.

С Н M0 Shia 3H 0

Вычислено,%: С 56,47„" Н 8,62 М2,00; 20

54,57: Н О 7,92

После выпаривания маточного расгвора при пониженном давлении получают вторую порцию требуемого соединения с r.ïë. 194200 С. р 25

Пример 3. Гликофузидовая кислота.

К суспензии глицина (15 г) в димегилформамиде (400 мл) добавляют триэтиламин (28 мл) и после перемешивания в течение З0

30 мин при комнатной температуре добавляюг фузидовый ангидрид (51,6 г). После.перемешивания в течение 70 час при комнат ной гемперагуре смесь разбавляк"т этилацетатом (1,2 л) и добавляют воду (400 мл). Зф рН водной фазы доводят до 2 добавлением

4 н. соляной кислогы при перемешивании.

Органическую фазу огдеаяюг, промываюг водой (3 х 200 мл) и упариваюг при пониженном давлении до объема около 250 мл. К 40 концеграту добавляют воду (200 мл) и рН водной фазы доводят до 7,5 добавлением прн перемешивании насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяют и органическую фазу промываюг 45 водой (2 х 100 мл), сушат и выпариваюг в вакууме, Полученный полукрисгаллический продукт, согласно тонкослойной хроматографии, состоит из смеси фузидовых кислоты и ангидрида. 50

Объединенные водные фазы и промывные воды смешивают с этилацегатом (400 мл) и рН водной фазы доводяг до 2 добавлением 4- н. соляной кислогы при перемешивании.

Органическую фазу огделяюг и водную фазу б снова эксграгируюг эгилацегатом (200 мл).

Объединенные органические эксгракты про мывзют водой (2 х 100 мл), сушат и упариваюг при пониженном давлении до объема около 100 мл. Выпавшее кристаллическое ® вещество отфильтровь,ваюг, промываюг эти-! лацетатом, сушат и получают гликофузидовую о ислогу с т.пл. 234-236 С. Упаривание

1 маточной жидкости дает вторую порцию трео буемого продукта с т.пл. 228-230 G.Ïåðåê1 ,,рисгаллизация из метанола-этилацвгата дает о аналитическую пробу с т.пл. 236-238 С;

f

20 о.

Найдено,%: С 68,91; H 9,04; IV2,51.

ЗЗ 51 7

Вычислено,%: С 69,08; Н 8,96;42,44, Пример 4. Глико-24,25-дигидро фузидовая кислота.

К раствору гликофузидовой кислогы (33,44 г) в 96%-ном этаноле (70 мл) добавляют 5% палладия на сульфате бария ,(катализатор, 0,7 г) и смесь взбалтывают в атмосфере водорода в течение 2,5 час.

Катализатор отфильгровываюг, промывают ,96%-ным эганолом, и фильтрат выпариваюг досуха. Осгаток крнсгаллнзуюг из эти лацегата и попучаюг требуемое соединение ! ,с т.пл. 215-217 С. Перекрисгаллизация из о меганола-эгилацетата повысила r.ïë. до

219-220 С; (<) = . 27 (c=0,5; в ме таноле).

Найдено,%: С 68,57; Н 9,23; Й2,39, 3" 53 7

Вычислено,%: С 68,84; Н 9,28; Й2,43.

Пример 5. Глико-17,20-24,25геграгидрофузидовая кислота, К расгвору гликофузидовой кислоты (2,87 г) в 96%-ном эганоле (50 мл) до бавляюг окись платины (0,3 r) и смесь взбалгываюг в атмосфере водорода в гечение часа. Катализатор с гфильтровываюг, промываюг 96%-ным этанолом, фильтрат вы паривают досуха в вакууме. Аморфный осга ток расгворяюг в меганоле (15 мл), добав-! ,ляюг этилацетат (90 мл) и смесь выпарива юг приблизительно до 15 мл при понижен, ном давлении. После погирания палочкой требуемое соединение крисгаллизуется. Крис таллический осадок огфильтровывают, промы;ваюг эгилацетатом и .сушаг, получаюг глнко .-1 7, 20-24,25-тетрагидрофузиловую кислоту, о-!

Ic г.пл. 205-209 С. Две перекрисгаллгзации из метанола-эгчлацетага повышают г.пл. до о 20

213-215 C; AC) (с=0,5; в метаноле).

Э

Найдено,%: С 68,37; H 9,58; Й 2,43.

33 55 7

Вычислено,%: С 68,60; Н 9,59; и 2,42, Пример 6. Тауро-17,20-24,25-тетрагигчофузидат натрия.

489

Раствор таурофузидата натрия (7,0 г) в

96%-ном этаноле (100 мл) взбалтьгают при комнатной температуре при 1 атм водорода в присутствии окиси платины (0,7 г), Через 90 мин псглощается 500 мл водорода и потребление водорода прекрашаегся.

Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Кристаллизация остатка из метанола-ацетона лает .требуемое соединение.

П р и м e p 7. 3-Лцетил-гликс 24,25-дигидрофузидовая кислота., Глико-24,25-дигидрофузидовую кислоту (2,88 г) растворяют в смеси уксусного ангидрида (3 мл) и пиридина (3 мл). После выстаивания в те,ение 1,5 чаг при комнатной температуре добавляют воду (60 мл) и смесь экстрагирук г этилацетатом (3 х 30 мл).

Объединенные экстракты промывают раз-, бавленной водной соляной кислотой для

20 удаления пиридш а, затем водой до нейтральной реакции. Органический слой сушат и выпаривают досуха в вакууме, из остатка требуемое соединение можно получить очист-, 25 кой на хроматографической колонке на сипикагеле, Пример 8. Сопряженные соединения таурина и 24,25-дигидро- и 17,20

-24,25-тетрагидрофузидовой кислоты и гх ф) натриевые соли, Аналогично примеру 1, íî заменяя фузидовый ангидрид на 24,25-дигидрофузидовый или 17,20-24,25-тетрагидрофузидовый ангидрид, получают требуемое соединение с 35 такой же точкой плавления и физическими свойствами, как в примерах 2 и 6.

Пример 9. Сопряженные соединения глицина и 24,25-дигидро- и 17,20-24,25-тетрагидрофузидовой кислоты.

Аналогично примеру 3, но заменяя фузидовый ангидрид на 24„25-дигидрофузидовый или 17,20-24,25 теграгидрофузидовый ангидрид, получают требуе <ое соединение с такой жэ точкой плавления и физическими свойствами, как в примерах 4 и 5.

Пример 10. 3-Ацегилтаурофузидат натрия.

3-Ацетилфузидовый ангидрид (11 г) до,бавляют к перемешиваемой суспензии гау рина (2,5 г) и триэтиламина (2,8 мл) в смеси диметилформамида (40 мл) и гексаметилфосфорного гриамида (40 мл). После перемешивация в течение 72 час при комнатной температуре добавляют этилацетат (240 мл) и воду (80 мл). рН смеси доводят до 2 добавлением 4 н. соляной кислоты. при перемешивании. Водную фазу отделяют, органическую фазу промывают водсй (3 х

16

8 х 40 мл), сушат и вьпларивают в вакууме и получают полукристаллический остаток, который, по данным тонкослойной хроматографии, состоит главным образом из 3-аце илфузидовой кислоты. Добавляют хлористый натрий (20 г) и К-бутанол (150 мл) к водной фазе, и смесь сильно встряхивают.

Органический слой отделяют и водную фазу снова эксграгируют li-бутанолоvf (2 х 75 Mn).

Объединенные И-бутанольные экстракты тшательно промывают водой, фильтруют, выпаривают досуха в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в метаноле (40 мл), нерастворимую соль отфильтровывают и рН ,фильтрата доводят до 10,8 добавлением

1 5 н. водного раствора едкого натра при перемешиваьчи, Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и получают желтоватое масло. Остаток растворяют в метаноле (5 мл), добавляют ацетон (75 мл) и из полученного таким образом раствора после потирания палочки о стенки колбы выпадают бесцветные кристаллы требуемого соединения, их отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат, Пример 11. Гликофузидат натрия, Раствор гликофу зидовой кислоты (57 4 r ) в метаноле (5 мл) осторожно нейтрализуют

2 н. раствором едкого патра (индикатор фенолфталеин) и смесь выпаривают в вакууме. Полученный аморфный остаток растворяют в метаноле (0,5 мл), добавляют ацетон (5 мл) и вызывают кристаллизацию потиранием о стенки. После стояния в течение часа при комнатной температуре добавляют еще ацетон (5 мл), кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат и лог учаюг требуемое соединение.

1 2, Глико-24,25-дигидроПример фузидат натрия, Аналогично примеру 11, но заменяя гли кофузидовую кислоту на глико-24,25-дягидрофузидовую кислоту, получают требуемое соединение.

Пример LЗ. Гликофузидат диэганоламмония.

К перемешиваемому раствору гликофузидовой кислоты. (287 мг) в метаноле (3 мл) добавляют 0,5 М раствор диэтаноламфна в

/ ацетоне i1 мл), смесь выпариваюг в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в ацетоне (5 мл), и после потирания палочкой о стенки колбы выпадает крисгалхшческий продукт. Кристаллы отф льгровываюг, проллываюг ацетоном, сушат и получаюь требуемое соединение с r.ïë. 179-180 С, о

489316

10 ! промывают ацетоном, сушат и получают требуемый продукт с т.пл .163-164 С. о

Найдено,%: С 65,00; Н 9,14; 84,10.

37 62 о 9

Вычислено,%: С 64,60; Н 9,23; Й 4,07.

Пример 14. Глико-24,25 - дигидро- 5 ,:фузидат дизтаноламмония.

Аналогично примеру 13, но заменяя гли,кофузидовую кислоту на глико-24,25-дигидрофузидовую кислоту, получают требуемое соединение с т.пл. 165-166 С. о

Найдено,Ъ С 64,46; Н 9,46; É4,05.

Н М 0 ° 05Н О

Вычислено,%: С 64,41; Н 9,50; Й 4,06.

Пример 15. Гликофузидат дициклогексиламмония. \

Дициклогексиламин (0,1 мл) добавляют

f к раствору гликофузидовой кислоты (287 мл) в метаноле (3 мл), смесь выпаривают при ,пониженном давлении. Остаток растворяют

1в ацетоне (5 мл) и после потирания палоч кой о стенки колбы выпадает кристаллический продукт. Кристаллы от рильтровывают, 25

ОЙНСН С00Н нисн,ен,so н

ОАс

ОАа

ИЛМ RO

k0 где R. - водород или ацетильная группа;

40 1- СО-У вЂ” радикал, способный реагировать с, аминогоуппой соотВетствуюшей аминокисло ты, и полученные при этом соединения или выделяют, или в случае, когда R — водород, 45 |подвергают ацетилированию, или гидрируют, ! или получают соли и выделяют известными способами.

2. Способ по п. 1 о т л и ч а юш и и с я тем, что гидрирование соответст50, вуюшпх ненасыщенных сопряженных соедине-! ний фузидовой кислоты формулы или П !

;осуществляют каталктически.

Приорите по признакам:

ОАс

g0 где пунктирные линии между С 17 и

С-20 и между С-24 и С25 указывают, что эти углеродные атомы соединены одинарной или двойной связью;

R. — водород или ацетильная группа, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соответствующую соль глицина или таурина подвергают реакции с производными фузидовой кислоты обшей формулы III

Найдено,%: С 70,06; Н 9,86; И3,53.

45 74 2 7 2

Вычислено,%: С 69,10; Н 9,91; Й 3,62.

П р н м е р 16. Глико-24,25-дигид рофузидат. дициклогексиламмония. ипиклогексиламин (0,1 мл) добавляют о ,при 35 С к перемешиваемому раствору глико-24,25-дигидрофузидовой кислоты (288 мг) в ацетоне (10 мл). Кристалличео кий продукт, выпавший из раствора, отфилы ровывают, промывают ацетоном, сушат и получают требуемое соединение с т,пл.

l175-176 С.

Найдено,Ъ: С 70,00; Н 10,09; М,3.46.

45 76 2 7 2

Вычислено,%: С 69,73; Н 10,14; Й3,61 °

Предмет изобретения

1. Способ получения производных фуз довой кислоты общих формул от 06.10.72 — получение гликофузидовой и таурофузидовой кислот и их 24,25-дигидропроизводных; от 30.08.73 — получение 17,20-24,25 -тетрагидропроизводных гликофузидо вой и (таурофузичовой кислот и их 3 perarcn.