Способ получения 1,4-дигидро1,4-этено-изохинолин-3(2н)-онов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

< > 45040 9 оовв воеетекик

Соцнвлиетнческик

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07т1 35/14 (22) Заявлено 22.10.71 (21) 1709505 23-4 (32) Приоритет 22.10.70 (31) 50214/70 (33) Великобритания

Опубликовано 15.11.74. Бюллетень № 42

Государственный комитет

Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547.833.07 (088.8) Дата опубликования описания 09,07.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Рене Денейер (Бельгия) Иностранная фирма

«УЦБ, СА» (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДР0-1,4-ЭТЕНОИЗОХИ НОЛ И Н-3(2Н)-ОНОВ

К,у0

1 я

В5 %6

15

=0

В2 — R!

К5

25 где Кь Кь Кз, Кв значения, имеют вышеуказанные

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных веществ.

Известен способ получения бензогетеробициклических соединений, например 2-метил5,6-бензо-2-азабицикло(2,2,2,)-окт-7-ен-3-она и его метилированных производных в положениях, 1, 4, 7, 8, заключающийся в том, что

1,3-циклогексадиен-5-ин подвергают взаимодействию с замещенным или нсзамещенным

N-метилпиридином.

Однако известный способ дает возможность получать лишь N-алкилированные производные, а выход целевых продуктов составляет лишь 4 — 13%.

Описывается способ получения 1,4-дигидро1,4-этеноизохинолин-3 (2H) -онов общей формулы

"де К1 R2 Кз, R4 и Кв — водород, алкил, оксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкильные группы которых содержат от 1 до 4 атомов углерода, алкенил с С2 — С4, арил или аралкил; R< — водород, алкил с С1 — С4, алкоксил с С вЂ” С4, галоген, трифторметил, который является более общим

5 и дает возможность получать новые целевые продукты с большим выходом.

Способ заключается в том, что замещенный малеиновый ангидрид общей формулы где R4 и Кв имеют вышеуказанные значения, вводят в реакцию Дильса-Альдера с замещенным изохинолин-З.оном общей формулы

4504(Е

60 полученное при этом соединение гидролизуют и гидролизованный продукт подвергают окисляющему декарбоксилированию. Целевой продукт выделяют или, если R — водород, алкилируют известным способом.

Окисляющее декарбоксилирование можно осуществлять известными способами, например с помощью тетраацетата свинца в присутствии пиридина и бензола, или анодным окислением с помощью электродов из полированной платины.

Если R является водородом, то целевой продукт можно алкилировать по атому азота классическим способом. Лучше осуществлять алкилирование в неполярной среде, такой, как ксилол.

Пример 1. Смесь, состоящую из 10 г (0,690 моль) 3-оксиизохинолина (таутомерная форма изохинолин 3(2Н) -она), 70 мл бензола, 14 г (0,1428 моль) малеинового ангидрида и

7 мл диметилформамида (в качестве вспомогательного средства растворения) нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин в атмосфере азота.

Ангидрид 1,4-дигидро-1,4-этаноизохинолин3(2Н)-он-9,10-дикарбоновой кислоты в виде кристаллов фильтруют и промывают эфиром.

Получают таким образом 12 r (выход около

70%) этого продукта, плавящегося с разложением при 296 С, мол. вес. 243.

Вычислено, %: С 64,2; Н 3,71; М 5,70.

С13Н9МО4.

Найдено, %: С 64,7; Н 3,95; N 5,72.

Упомянутый ангидрид затем гидролизуют растворением в диметилформамиде и добавкой воды до наступления кристаллизации. Полученная кислота определяется с помощью инфракрасной спектрометрии и стократного анализа.

Однако не обязательно выделять кислоту для осуществления последующего декарбоксилирования, но можно действовать следующим образом.

В химический стакан емкостью 1000 мл вводят 10 г ангидрида (0,041 моль) в виде суспензии и 80 мл воды, содержащей 7,5 мл триэтиламина, и постепенно добавляют около

600 мл пиридина до полного растворения, вводят стакан в термостат с температурой 20 С и устанавливают в нем механическую мешалку для обеспечения перемешивания смеси. Два кольцевых сетчатых электрода из полированной платины закрепляют в жидкой смеси.

Анод имеет высоту 5 см и диаметр 5 см; катод — высоту 5 см и диаметр 2,5 см. Начинают электролиз при силе тока 0,8 А и напряжении 50 — 80 В. Через 35 — 50 ч сила тока падает ниже 0,2 А.

В этот момент останавливают электролиз и выпаривают растворители под вакуумом. Извлекают осадок 600 мл бензола, промываюг

его сначала подкисленной, затем простой водой, потом водным раствором карбоната натрия, и, наконец, еще раз, водой, после чего

50 сушат и выпаривают. Затем осадок кристалл изуит в этаноле.

Получают 2,2 г требуемого продукта, а именно, 1,4-дигидро-1,4-этеноизохинолин3 (2Н) -он. Выход 31,2% от теоретического.

Т. пл. 228 — 229 С, мол. вес 171.

Найдено, %: С 76,14; Н 5,30; N 8,13.

С„Н9ИО.

Вычислено, %: С 77,2; Н 5,26; N 8,19.

П р им ер 2. Действуя точно так же, как в примере 1, но исходя из N-метилизохинолин-3(2Н)-она и малеинового ангидрида для получения продукта Дильса-Альдера, получают анодным окислением с выходом 35% N ìåòèë1,4-дигидро-1,4 - этеноизохинолин - 3(2Н) -он, т. пл. 100 — 101, лит. т. пл. 98 — 100 С, мол. вес

185.

Найдено, %: С 76,9; Н 5,88; N 7,30.

C H NO.

Вычислено, %: С 7,84; Н 5,94; N 7,57.

П р» м е р 3. Метилированием с метилиодидом 1,4-дигидро-1,4-этеноизохинолин-3 (2Н)она, полученным в примере 1 в щелочной среде, получают с выходом 80% соединение примера 2, N-метил-1,4-дигидро-1,4-этеноизохинолин-3 (211) -он.

В горячую суспензию, состоящую из 2 г

1,4-дигидро-1,4-этеноизохинолин-3- (2Н) -она в

100 мл сухого толуола, добавляют 0,30 г гидрида натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин.

Охлаждают и добавляют 3 г метилиодида.

Перемешивают в течение /4 ч при обычной температуре, затем постепенно нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.

Охлаждают, промывают водой и выпаривают досуха. Осадок затем кристаллизуется из эфира.

Получают с выходом 80% N-метил-1,4-дигидро-1,4-этеноизохинолин-3 (2Н) -он, т. пл.

100 †1 С.

Точно аким образом получают из соединения примера 1

N-этил-1,4-дигидро-1,4 - этеноизохинолин-3(2Н)-он, т. пл. 66 — 67 С, мол. вес 199.

Вычислено, %: С 78,4; Н 6,53; N 7,04.

С!зН1зХО

Найдено, %: С 78,9; Н 6,52; N 6,85.

М-аллил-1,4-дигидро - 1,4 — этеноизохинолин3(2Н)-он, т. кип. 135 — 136 С (11 мм рт. ст.), мол. вес 211.

Вычислено, %: С 79,6; Н 6,16; N 6,63.

С 4Н зХО.

Найдено, %: С 78,3; Н 6,05; N 6,50.

N-бензил-1,4-дигидро-1,4 — этеноизохинолин3(2Н)-он, т. пл. 86 С, мол. вес 261.

Вычислено, %: С 82,7; Н 5,74; N 5,36.

СдН>sNO.

Найдено, %: С 82,1; Н 5,68; N 5,38.

N- (2-оксиэтил) -1,4-дигидро-1,4 - этеноизохинолин-3 (2Н) -он, т. кип. 160 С (0,001 мм рт. ст.}, т. пл. 83 С (бензол), мол. вес 215.

Вычислено, %: С 72,5; N 6,51; Н 6,04.

С з11иКО9.

450406

Предмет изобретения

pi — м

10

1.О0Н

COOH.

40

Составитель Г. Мосина

Техред О. Гуменюк Корректор H. Стельмах

Редактор Т. Девятко

Заказ 786/12 Изд. № 1140 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Найдено, %: С 72,6; N 6 52; Н 6,17.

N- (2-диэтиламиноэтил) - 1,4 - дигидро-1,4этеноизохинолин-3 (2H) -он, который очищают хроматографией на кремнеземе и вымыванием в бензоле. Этот продукт отличается своим масс-спектром и своими продуктами деструкции.

Пример 4. Действуя точно так же, как описано в примере 2, но используя N-метилизохинолин-3(2Н)-он с фенолмалеиновой кислотой, получают N-метил-9-фенил-1,4-дигидро1,4-этеноизохинолин-3(2Н)-он, т. пл. 148—

149 С, мол. вес 26!.

Вычислено, %: С 82,7; Н 5,74; N 5,36.

С1аН1вNO.

Найдено, %: С 826; Н 583; N 534.

Пример 5.

А. Нагревают в течение 0,5 ч до кипения

24 г ангидрида 1,4-дигидро-1,4-этаноизохинолин-3- (2H) -он 9,10-дикарбоновой кислоты, полученного точно так же, как в примере 1, со

100 мл воды. Продукт растворяется, затем дикислота выпадает в осадок. Охлаждают, фильтруют и промывают водой. Сушат при

70 С под вакуумом, так как дикислота кристаллизуется в водной среде с молекулой воды. Получают 22 г соответствующей кислоты, плавящейся при 162 — 163 С, формулы

Б. 17,3 г Вышеуказанной дикислоты растворяют в 125 мл бензола и 125 мл пиридина.

При обычной температуре добавляют 36 г тетраацетата свинца и перемешивают в течение трех дней. Затем обрабатывают раствором

10%-ной азотной кислоты в избытке, после чего экстрагируют хлороформом, отфильтровывают хлороформенный экстракт на гифлоцеле и промывают разбавленным раствором карбоната натрия, затем трижды — водой. Сушат и выпаривают. Осадок кристаллизуется в этаноле. Получают 9 г 1,4-дигидро-1,4-этеноизохинолин-3 (2Н) -она, т. пл. 227 С.

Способ получения 1,4-дигидро-1,4-этеноизохинолин-3 (2Н) -онов общей формулы

2 g

=О где R> R>, R3, R4 и Кв — водород, алкил, оксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ди15 алкиламиноалкил, алкильные группы которых содержат от 1 до 4 атомов углерода, алкенил с С вЂ” С4, арил или аралкил; Rs — водород, алкил с Ci — С4, алкоксил с С вЂ” С4, галоген, трифторметил, 20 отлич а ющи йся тем, что замещенньш малеиновый ангидрид общей формулы

30 где R. u Кв имеют вышеуказанные значения, вводят в реакцию Дильса-Альдера с замещенным изохинолин-3-оном общей формулы где R, Rq, Rq, Кв имеют вышеуказанные значения, полученное при этом соединение гидролизу45 ют и гидролизованный продукт подвергают окисляющему декарбоксилированию и целевой продукт выделяют или, если R< — водород, алкилируют известным способом.