Способ получения -замещенных сложных эфиров 1,2,3,6- тетрагидро-4пиридилметилкарбоновой кислоты

 

С А Н И--Е

ОП И

Своз Совекююх

Севавиаююттмеских

Р@аттублик

449485

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 02.09 71 (21) 1695720/186431 P )

/23»4 С 07 Й 29/38 (32) Приоритет 02.09,70 (31} P 2043455 (33) ФРГ

Опубликовано 05 11 74-БвллЕтень № 41 (53) уДК 547.822.1.07 (088. 8 ) Государственный комитет

Совета Министров СССР аа делам изобретений и атнрытий

Дата опубликования описания 18.07.75

Иностранцы

Герхард Вальтер, Рудольф Бауер Ганс-Хуго Хюбнер

1и Рольф Банхольцер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"К.Х.Берингер Зон" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ - hl -ЗАМЕЩЕННЫХ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ 1,2, 3,6-ТЕТРАГИДРО-4-ПИРИДИЛМЕТИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Г 2 с,Ъ, Id кольцо; 1 н $(— С вЂ” С вЂ” алкил

4 1 4

С - С вЂ” циклоалкил или фенил, причем э

20 если 3; и Я оба - фенил, то они в ортоположейии непосредственно или через кисло, родный мостик могут быть соединены друг

; с другом, их кислотнс -аддитивных или который может, четвертичных солей или их оптически активI

В где -С -С -алкил

1 1 8

Изобретение относится к способу получения g -замешенных сложных эфиров 1,2,3, 6-тетрагидро-4-ииридилметилкарбоновой кислоты, обладаюших биологической активностью. 5

Основанный на известной реакции алкилирования вторичных циклических аминов галоидпроизводнымн или альдегндами в присутствии муравьиной кислоты, предлагаемый способ получения К -замешенных сложных щ эфиров 1, 2, 3, 6-тетрагндро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы

2 быть замешен на CN, OH или фенил; ал кенил или алкинил с 3-4 атомами углерода., Р— один из радикалов общей формулы где 1 - ОН или алкилен, который вместе с образует пяти- или шестичленное

С вЂ” С вЂ” циклоалкил или фенил Ц

449485

1 6

10 б

Ю где 7. - ОН или галоид, последующей обработке фосгейом и отшеплении группы от полученного хлоркарбонильного соединения. где Я имеет вышеуказанное значение, алкилируют, например, алкилгалоидом обшей )0 формулы Х, где g - как указано выше; Х вЂ” галоид, или альдегидом в присутствии муравьиной кислоты.

Полученные свободные соединения можно перевести в их кислотно-аддитивные или четвертичные соли, используя неорганические и органические кислоты, например галоидводородную, серную, метансульфоновую, уксусную, винную, лимонную, малеиновую, илп авкилгалогениды, сложные эфиры серной или метансульфоновой кислоты.

Рацемические смеси разделяют на оптически активные антиподы известным образом, используя, например, г. -или Д вЂ” винную кислоту, Исходные вешества могут быть получены . звестными способами, например при восстановлении четвертичного пиридилкарбинола .)бшей формулы

L Раствор 15,65 г (0,05 моль) 4 (1- метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира 4 -фенилциклопентилуксусной ! кислоты в 40 мл абсолютного толуола постепенно прибавляют к раствору 5,25 г (0,053 моль) фосгена в 35 мл абсолютного толуола, выдерживают 48 час при комнатной температуре, при 60оС отго. няют растворитель в вакууме, экстрагируют остаток эфиром, фильтруют экстракт, промывают его 2 н.соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают

14,65 г (81%) 4-(1-хлоркарбонил-1,2, 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира

О(-фенилциклопентилуксусной кислоты, который нагревают с 70 мл воды, наблюдая выделение C0 . После перехода масла в раствор горячий водный раствор фильт. руют через уголь, упаривают досуха в вакууме и многократно перекристаллизовывают остаток из ацетонитрила в присутствии активировапного угля, Выхсд7,1 г (42,2%); т.пл.-162-164оС.

1, ПО+>Е

) де Й - замешенный алкил, (-например; галоид, боргидридом натрия, этерификации образующегося соединения обшей формулы ных антиподов заключается в том, что слож-. ный эфир обшей формулы

Пример 1. Гидрохлорид 4-(1,2,3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира

-фенилциклопентилуксусной кислоты.

Пример 2. Гидрохлорид 4- ({1.,й — оксиэтил)-1,2,3,6-тетрагидропирндил) .метилового эфира (Х вЂ” фенилциклопентилуксусной кислоты.

8,1 г (0,024 моль) гидрохлорида 4-(1, 2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира

Я -фенилциклопентилуксусной кислоты прибавляют к 3,73 r (0,03 моль) бромэтанола, 5,3 г (0,05 моль) карбоната натрия и 70 мл абсолютного ацетонитрила, нагре449485

Метансульфонат 4-(1-метил-1,2,3,6- тетрагидропиридил)-метилового эфира ксантен-9-карбоновой кислоты, т.пл 150152оС (бутанон);

Гидрохлорид 4- (1-метил- 1, 2, 3, 6-тетрагидропиридил)-л?етилового эфира

g -фенил- Я -метилмасляной кислоты, т.пл. 1 82-185оС (ацетонитрил);

Метаисульфонат 4- (1-метил-1, 2, 3, 6-тетрагидропирндил)-метилового эфира

9 фенилциклогексилуксусной кислоты, т.пл. 127-129оС (этилацетат) „.

Гидрохлорид 4-(1-этил-1,2, 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира c(-феиилциклогексилуксусной кислоты, т.пл. 168-170 С; т.пл. метобромида-202-204оС (разл. );

4- (1-Эти л-1, 2, 3, 6-тетра гид ропиридил )— л етилов?.?й эфир бензиловой кислоты, т.пл. °

109-11 1оС; т.пл.гидрохлорида-187-1 88оС: (ацетонитрил-л?ета??ол); 55! вают 3 час при перемешивании, отсасывают органические соли, отгоняют ацетонитрил и растворяют остаток в метиленхлориде.

Полученный раствор экстрагируют водным раствором соды, экстрагируют водную фазу; метиленхлоридом, объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и из концентрированного раствора эфирным растворол? соляной кислоты осаждают гидрохлорид, ; который перекристаллизовывают из смеси, Щл ацетон- эфир до постоянного значения тем перату ?ы плавления. Выход 6,4 г (69,9%); т.пл. 124-124,5 С, Аналогично примеру 2 получают:

Метансульфонат 4- (1-метил-1, 2, 3,6-, И, тетрагидропиридил)-метилового эфира (-фенилциклопентилуксусной кислоты, т.пл. 128-130оС (ацетон);

Гидрохлорид 4- (1-метил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира Q -цикло- 0 пентилфенилгликолевой кислоты, т.пл. 145-147оС (ацетон);

Гидрохлорид 4-(1-пропил-1,2,3,6-тетра гидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты, т.пл.; 187-189 С (спирт);

Гидрохлорид4=(1-изопропил-1,2,3,6тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты, т.пл. 155-157 С (ацетонитрил -эфир );

Гидрохлорид 4-(1-i ексил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-ме;илового эфира бензиловой кислоты, т.w. 146-148оС (ацетон);

Гидрохлорид 4-(1-аллил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метннового эфира бензило35 вой кислоты, т.пл. -132-134 С (ацеторэфир);

Тартрат 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира Я вЂ” бутил- 4р циклопентилуксусной кислоты,. т.пл: 103— 106 С (ацетонитрил);

Цитрат 4- (1-метил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира 4 -фенилмасля?loH кислоты, т.пл. 122-124 С (изопропа- 45 нол);

Гидрохлорид 4-(1-изопропил-1,2,3,6- — тетрагидропиридин)-метиловог о эфира ц — фенилциклопентилуксусной кислоты, r. пл. 143-3 45оС (этилацетат);

Гидрохлорид 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидроциридил)-метилового эфира бензиловой

6 кислоты, т,пл. 174-175"С; т.пл. метобромида-224-228 С;

Гидрохлорид .4- (1-метил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира 1-фениициклопентилкарбоновой кислоты, т.пл.

154-Х55 С (ацетонитрил-эфир);

Гидрохлорид 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира дифенилуксусной кислоты, т.пл. -142-143оС (аце тонитрил-эфир);

Гидрохлорид 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира д -фешмь-метилвалериановой кислоты, т.пл,.

125-127 С (втилацетат);

Гидрохлорид 4- (1-метил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира дициклопентилуксусной кислоты, т.пл. 147-148 С (ацетон-эфир );

Цитрат 4-(1-метил-1,2,3,6,-тетра-гндропиридил)-метилового эфира 2-фс-.. ?л В -мети лва лериановой кислоты, т. н и 1 4 2о

-144 С (разл.);

Метансульфонат 4- (1-(2-Ьен??лэтил)-l, 2, 3,6-тетрагидропиридил 1 -иетилово?о эфиры бензиловой кислоты, т,пл. 155-156оС (ацетонитрил);

Гидрохлорид 4-(1-этил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира гексагидробензиловой кислоты, т. пл. 168-1 70оС (ацетон - этилацетат).

Пример 3. Метобромид 4-(1-метил1, 2, 3,6-тетрагидропиридил-)-метилового эфира C(-фенилциклопентилуксусной кисло??,1

15,7 г (0,05 моль) 4-(1-л?етил-1,2,3, 449485

П р и м- е р 5, Гидрохлорид 4-(1 изо; бутил-1 2 3 б-тетрагидропиридил)-л.етилового эфира {Х -фенилциклопентилуксусной: кислоты.

5 Гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира с(-фенилциклопентилуксусной кислоты обрабатывают изобутилбромидом и получают целевой продукт, т,пл:о .-- .с.1 7 1-1 74 С (ацетонитрил - эфир), 10

6-тетрагидропиридил)-лгетилового эфира

O -фенилциклопентилуксусной кислоты и

7,13 r (0,075 моль): метилбромида в

50 мл ацетонитрила выдерживают 4 час при комнатной телгпературе, выпавшие кри»,. сталлы отсасывают и перекристаллизовывают из аце. онитрила до постоянного значения температуры плавления.

Вьгход 15,3 r (75;l;); т.пл. 185-187 С.

Аналогично примеру 3 из соответствую-, :hiего эфира и метилбромида получают метобромиды:

Пример 6. нитрат 4-(1-пропаргил«1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира 4 -фенилциклопентилуксусной кислоты.

К гидрохлориду 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридил)- метилового эфира Q -фенилциклопентилуксусной кислоты добавляют пропарI гилбро ..ид и вы,целяют целевой продукт, т.пл ..113-115 С (ацетон-эфир).

4- (1-Метил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридил )метилового эфира 4 -циклопентилфенилгли-. колевой кислоты, т.пл. 200-203оС (ацето-. нитрил);

4-(1 Этил-1,2,3,6 тетрагидропиридил)метилоього эфира бензиловой кислоты, т.пл. 145-147 С (ацетонитрил);

4- (1-А ллиус-1,2, 3, 6-тетРагидРопиРидил)-. (2-цианэтил )-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридил)метилового эфира бензиловой киапоты, т.пл. 153-155оС (ацетонитрил);

4- (1-Метил-1, 2, 3, 6-тетрагидропирид л)- Гидрохлорид 4- (1, 2, 3, 6-тетраги пири25 метил вого эф ра 1-ф .-. лци л илк р - дил)-метилового эфира ц -фенилциклопен-:, новой кислоты, т.пл. 184-186 С (ацетонитилуксусной кислоты обрабатывают 2-циан« грил); этилхлоридом и получают целевой продукт, 4-(1-Этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)- 30 т.пл. 54-156 С (ацетон-эфир). метилового эфира гексагцдробензиловой кислоты, т.пл. 177-179 С (ацетонитрил- . П р и м. е р 8. Гидрохлорид 4-(1-бенэфир); эил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридил)-метило4 (1-Метил-1 2 3 6 тетрагидроп ) . .вого эфиРа(:(-фенилциклопентилУКСУсной метилового эунра дициклопентилуксусной кислоты, т.пл. 216-218 С (ацетонитрил); пиридил)-метилового эфира Я -фенилцикло

4-(1-Изопропил-1,2,3,6-тетрагидро- пентилуксусной кислоты обрабатывают пиридил)-метилового эфира бензиловой бензилбромйдом и выделяют целевое вешекислоты, т.an. 146-148оС (ацетонитрил- 4p ство, т.an.185-187оС (ацетонитрил). этилацетат). Пример 9 Гидрохлорид 4-(1 2 3

6-тетрагидропиридил)-метилового эфира (+)

П р и м e p 4 Метобромид 4-(1 - или (-) - И - фенилциклопентилуксусной

Р

-метил-1,2,3,6,-TeyparHapoaHpHgBn)-мети- кнслоТы лового эфира Я -фенилциклогексилуксус 1 4 ° 5 Mo ) paa®Mama 4-(1 2,3, 76 r (02

6-тетрагидропиридил)-метилового эфира ной кислоты.

0 -фенилциклопентилуксусной кислоты и

16,37 г (0,05 моль) 4-(1-метил-1,2, 38 2 г (О 25 г, моль) винной кислоты раст3,6-тетрагидропиридил)-метилового эф"ра воряют в 400 во яют в мл горячего спирта, охлажс(-фенилциклогексилуксусной кислоты и дают, перекристаллиэовывают кристаллы

7,13 r (0,075 моль) метилбромида в

250 мл ацетона выдерживают 3 час при затем иэ чистого метанола до постоянного комнатной температуре и образовавшиеся, значения темпе с значения температуры плавления и удель.—: кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанол — эфир в присутствии активировай:,.: б Выход 36,7 r; T.an.160 162оС.

t ного угля. С

Выход 16,8 r (79,6%,); т.пл. 200-202 С. р) = +28 (с = 5 урц:0), 3

448485

СН О-С вЂ” В

li

О кольцо;

СН О вЂ” С вЂ” R

И

Из маточного раствора через основанйе с D (-) — винной кислотой получают тарб трат левоврашаюшего основания, который перекристаллизовывают из метанола до получения постоянного значения температуры .. 5I

i плавления и удельного врашения. Выход 24r; т.пл . 160-162оС; (g) =-28о (с=5, ДМСО) .

С помошью концентрированного аммиака из обоих тартратов выделяют энантиомерные основания, которые обычным образом переводят в гидрохлорид, и получают гидрохлориды 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира (+) — 4 -фенилциклопентил-. уксусной кислоты, т.пл. 121,5-123,5оС (ацетон-эфир); с() = + 30,5о с=5; спирт); и 4-(1.,2,3-6-тетрагидропиридил)-метилового эфира (-) — 4 — фенилциклопентилуксусной кислоты, т.пл,, 120-."

-122 С (ацетон-эфир); (25 = + 30оС (с = 5; спирт).

ll р и м е р 10. Метансульфонат 4(1-метил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридил )«метилового эфира (+) — с(-фенилциклопен- 25 тилусусной кислоты .

6 г (0,02 моль,1 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропириднл)-метилового эфира (+) — Q — фенилциклопентилуксусной кислоты, 2,5 г (0,054 моль) муравьиной кислоты 30 и 0,8 г параформальдегида нагревают

30 мин на кипящей водяной бане, охлаждают, обрабатывают концентрированным аммиаком и экстрагируют основание эфиром.

При сгушении высушенного безводным суль-.35. фатом натрия экстракта получают 6,4 г (85" . . ) 4- (1-метил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира (+) — Ц вЂ” фенин» циклопентилуксусной кислоты, который переводят в метансульфонат с помошью метан- 4 о

У сульфоновой кислоты. т.пл. 139-141 С (ацетон);, (+) - + 25 С (с = 5; спирт).

Соответствуюшим образом из левоврашаю- 45 шего нороснования получают л1етансульфо-! нат 4-(1-л етил-1,2, 3,6-тетрагидропиридил). -метилового эфира (-) - Я вЂ” фенилцикло пентилуксусной кислоты.

Предмет изобретения (пособ получения N -замешенных слож - 55 ных эфиров 1, 2, 3,6-тетрагидро-4-пиридилл1етилкарбоновой кислоты обшей формулы

R) где Я - С вЂ” С - алкил который может

1 1 8

I быть замешен на Cg, ОН или фенил; алкенил или алкинил с 3-4 атомами углерода;

), - один из радикалов обшей формулы г 2 Г

- — С вЂ” В 1 с В

1 СбН5 85 где %, -ОН или алкилен, который вместе

2 с образует пяти- или шестичленное

R u g -С -С вЂ”.алкил, С

3 4 1 4

С. " циклоалкил или фенил;

Р -С вЂ” С - циклоалкил или фенил, 5 5 6 причем если (и F(оба — фенил, то

4 они в орто-положении непосредственно или через кислородный мостик могут быть соединены друг с другом, их кислотно-аддитивных или четвертичных солей или их оптически активных антиподов, о т л ич а ю ш и и с я тем, что сложный эфир обшей формулы где ймеет вышеуказанные значения, алкилируют, например, алкилгалоидом обшей формулы R Х, где К вЂ” как указано выше, Х вЂ” галоид, или альдегидом в присутствии муравьиной кислоты, с последуюшим разделением в случае необходимости на оптически активные антиподы и выделением целевых продуктов в виде основания, кислотно-аддитивных солей или четвертичных аммониевых соединений известными приемами.