Виблиотекл

406349

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ, Союз Советскик

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 17.Ч11!.1970 (№ 1476723/23-4)

Приоритет 18 Ч1П.1969, № 851044, США

Л!. Кл. С 07d 21/00

С 07с 17/12

С 07с 65/12

Государственный комитет

Совета Министров СССР ао делам иэооретений и открытий

Опубликовано 05.Х1.1973. Бюллетень № 45

УДК 547.587.11(088.8) Дата опубликования описания 24ХП.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Артур Штемпель (Соединенные Штаты Америки) и Джон Вестли (Англия) Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн Ля Рош и Ко АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 5-ГАЛОГЕНСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ сн сн (н 1.. Нан 4-".H5

О у l, бензоил, -С алканоил, группа

Изобретение относится к способу получения новых производных 5-галогенсалициловой кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагается основанный на известной реакции введения галогена в ароматическую систему способ получения производных 5-галогенсалициловой кислоты общей формулы 1

Н,С где R< — атом водорода, низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галогеном, нитро- или низшей алкилгруппой;

R2 — атом водорода, низший алкил, низший незамещенный или замещенный галогеном, нитро- или низшей алкилгруппой;

1х2 — галоген;

И

R4 — OH, О или =М вЂ” QII / или продуктов их дегидратации, где R4 — О, или солей, заключающийся в том, что соединение (антибиотик Х-537А) оощей форму5 лы 11

СОСЕ1 СН СН С2Н СН С2Н

Н,С н где R, R2 и R4 имеют указанные выше значения, или продукт его дегидратации, или соль обрабатывают галогенирующим средством с

15 последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

В качестве галогенирующего средства желательно применять бромирующее, хлорирующее

20 или йодирующее средство.

Исходное соединение формулы II, где R> и

Š— водород, R4 — кислород, целесообразно обрабатывать бромирующим средством, Под низшим алкилом в приведенных выше

25 формулах подразумевают неразветвленные или разветвленные углеводородные остатки с

1 — 7 атомами углерода, такие, как метил, этил, н-пропил, изопоопил, н-бутил, н-пентил, 406349 н-гексил, но предпочтительными являются группы с 1 — 4 атомами углерода.

Примером низшего алканоила являются ацилостатки низших алканкарбоновых кислот, содержащие предпочтительно 2 — 4 углеродных атома, например ацетил, пропинил, а галогенов — фтор, хлор, бром или йод.

Пример 1, К 1 34 г кристаллического антибиотика Х-537А в 25 мл сероуглерода прикапывают раствор 0,12 мл брома в 10 мл сероуглерода, после чего реакционную смесь выдерживают 12 час при пропускании азота с целью удаления сероуглерода. Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор после промывки водным раствором бисульфита натрия и затем насыщенным раствором карбоната натрия сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид — гексан получают бесцветные иглы натриевой соли 5бром-3-метил-б-{7-этил-3,5-диметил - 6-оксо-7(5-этил-3-метил-5- (5-этил-5-гидрокси-6 - метил2-тетрагидропиранил) - 2-тетрагидрофурил) -4гептенил)-салициловой кислоты, т. пл. 235 С; (а) и =+9,63 (1%, диметилсульфоксид) .

П р и мер 2. К раствору 1,53 r натриевой соли антибиотика Х-537А в 30 мл сероуглерода прикапывают в течение 10 мин раствор

0 14 мл брома в 10 мл сероуглерода при — 5 С, после чего в течение 2 час удаляют растворитель при пропускании азота при комнатной температуре. Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор после промывки водным раствором бисульфита натрия и затем насыщенным раствором карбоната натрия сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата, получая натриевую соль 5-бром-3-:метил-6-(7-этил "=-гпдрокси-3,5-диметил - б-оксо7- (5-этил-3-метил-5- (5-этил-5 — гидр окси-б-м етил-2-тетрагидропиранил) - 2 - тетрагидрофурил) -гептил) -салициловой кислоты, т. пл.

185 С; (а) D — 7,36 (1%, метанол).

Пример 3. Раствор 1,8 г кристаллического антибиотика Х-537А в 50 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывают 980 мл йодмонохлорида (свежедистиллированная фракция, кипящая при 97 — 99 С). Йодмонохлорид предварительно перемешивают с 5 мл уксусной кислоты и прибавляют к раствору медленно в течение 15 мин. Затем в течение 15 мин приливают:медленно 100 мл воды. Далее смесь экстрагируют эфиром, органическую фазу отделяют, промывают последовательно водными растворами бисульфита, бикарбоната и карбоната натрия и сушат над сульфатом натрия.

В результате концентрирования и кристаллизации получают натриевую соль 5-йод-3-метилб-(7-этил-4-гидрокси — 3,5-диметил-б-оксо-7- (5этил-2-метил-5- (5-этил - 5-гидрокси-6-метил-2тетр агидропир анил ) -2 — тетр агидрофурил) -гептил)-салициловой кислоты. После перекристаллизации из этилацетата т. пл. продукта

222,5 †2 С; (а) о = — 48,7 (1 %, хлороформ).

Этот же продукт можно получить по другому методу обработкой 1 ммоль кристаллического антибиотика Х-537А 1 ммоль йода и

3 ммоль морфолина. Взаимодействие обычно заканчивается через 5 дней. Хроматографиче10 ски очищенный продукт идентичен вышеуказанному продукту.

Пример 4. К охлажденному (до -3 С) раствору 6,12 г натриевой соли антибиотика

X-537A в 50 мл хлороформа и 3 мл тетра15 хлорметана прибавляют медленно 34 мл тетрахлорметана, насыщенного 10 ммоль хлора, и через 30 мин раствор фильтруют. Затем фильтрат обрабатывают насыщенным водным раствором карбоната натрия, органическую

20 фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют до малого объема, из которого после прибавления гексана получают кристаллический продукт. Кристаллический продукт дважды перекристаллизовывают из смесей мети25 ленхлорид — эфир и ацетон — гексан. Получают 5-хлор-З-метил-б-(7-этил-4-гидрокси-3,5-диметил-6-оксо-7- (5-этил — 3 - метил-5- (5-этил-5гидрокси-б-метил - 2 - тетрагидропиранил)-2тетрагидрофурил)-гептил)-салициловую кислоЗ0 ту, т. пл. 183 — 185 С; (а)в = — 44,31 (0,99%, хлороформ).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 5-галогенсалициловой кислоты общей формулы 1

С0031 СН СН С Н54 Н С

0Н В где Ri — атом водорода, низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галогеном, нитро- или низшей алкилгруппой;

50 К вЂ” атом водорода; низший алкил, низший алканоил, группа 11 М бензоил, не55 замещенный или замещенный галогеном, нитро- или низшей алкилгруппой;

Кз — галоген;

60 П

R4 ОН, О или =N ОН

П или продуктов их дегидратации, где R4 — О, или солей, отл ич а ющий с я тем, что соединение общей формулы II

406349

СООВ СН СНа СаН СН» ., В,О

ОН

Составитель Г. Коннова

Техред Т. Ускова

Корректор О. Тюрина

Редактор 3. Горбунова

Закал !259 Н Изд. М 332 Тираж 506 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, д. 2 где R>, R2 и R4 имеют указанные выше значения, или продукт его дегидратации, или соль обрабатывают галогенирующим средством с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве галогенирующего средства применяют бромирующее, хлорирующее или йодирующее средство.

3. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и ся тем, что исходное соединение формулы II, где Ri u

10 К вЂ” водород, R» — кислород, обрабатывают бромирующим средством.