Способ получения альдегидов ряда прегнана или их производных

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

360770

Союз Соеетскит

Социалистически

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 08.XI I.1967 (№ 1201750/1452316/23-4) М. Кл. С 07с 169/34

Приоритет 09.XII.1966, № 17634/66, Швейцария

Опубликовано 28.XI.1972. Бюллетень № 36

Комитет по делам изобретений q открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6.07(088.8) — -. Ъ б,„-ЕСМЗНЛЯ. .11, 1,ЕЛА%

Дата опубликования описания 22.III.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Юлиус Шмидлин и Людвиг Эманн (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЬДЕГИДОВ РЯДА ПРЕГНАНА

ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

СНгоя

C-0

--R г ес ! Я с=О сн

Изобретение относится к способу получения новых альдегидов ряда прегнана,. которые могут быть использованы в качестве лечебных препаратов.

Гидролизом минеральной кислотой нитросоединен ий до альдегидов получены не описанные ранее стероидные соединения, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Предложенный способ получения альдегидов ряда прегнана или их производных формулы

F де R — атом водорода или фтор.а;

R — сложноэфирная оксигруппа;

R3 и R4 каждый свободная или этерифицированная в простой либо сложный эфир оксигруппа, или Кз вместе с R4 — кетопруппа, заключается в том, что 21-оксигруппу соединения формулы

10 где R> и R2 имеют указанные значения, переводят в сложноэфирную группу сульфокислоты, преимущественно, с помощью и-толуолсульфоновой кислоты, затем подвергают взаимодействию с третичным ароматическим осно15 ванием, на полученную четвертичную соль действуют ll"íèòðîçîäèàëêèëàíèëèíîì, преимущественно а-нитрозодиметиланилином, с последующим гидролизом полученного соединения разбавленным водным раствором мине20 ральной кислоты, например соляной в свободном виде или в виде гидрата, либо переводом его в эфиры известными приемами.

Сложноэтерифицированными оксигруппа ми служат производные органических карбоновых

25 кислот алифатического, алициклического, ароматического или гетероциклического ряда, особенно с 1 — 18 атомами углерода, например муравьиной, уксусной, пропионовой кислот л других, а также неорганических кислот, на3Î пример фосфорной или серной.

360770

Этерифицированными в простой эфир являются оксигруппами прежде всего оксигруппы, представляющие собой производные спиртов с

1 — 8 атомами углерода, такие как низшие алифатические алканолы, например этиловый спирт, моноциклические, арилнизшие алифатические спирты (бензиловый или гетероциклический) а-тетрагидропиранол или а-фуранол, так и этиленгликоль, пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Оксигруппы, этерифицированные в простые эфиры, являются производными алканолов с

1 — 3 атомами углерода.

Конечные продукты получают в зависимости от условий выделения в различной форме. Образовавшиеся альдегиды выделяются из безводных спиртов большей частью в форме полуацеталей, в присутствии те воды в форме соответствующих 21,21-диоксисоединений, которые теряют воду уже при стоянии над пятиокисью фосфора и превращаются в свободные альдегиды с окоашиванием в желтый цвет.

Воздействием ацилирующих средств, как галогенангидридов или ангидридов карбоновых кислот, например, ангидридом уксусной кислогы, предпочтительно, в присутствии сильной неорганической кислоты, например, серной кислоты, или органической сульфоновой кислоты, например п-толуолсульфокислоты, или третичного основания, как пиридина, как на свободные альдегиды, так и на полуацетали и

21,21-диоксисоединения, получают сложные эфиры 21,21-диацила.

Действием спиртов в присутствии кислого катализатора на свободные альдегиды, их полуацетали или соответствующие 21,21-диоксисоединения получают диацетали. Реакция обмена с многовалентными спиртами приводит к циклическим ацеталям. Для образования ацеталей подвергают реакции обмена свободные альдегиды, их полуацетали или

21,21-диоксисоединения со сложными эфирами о-муравьиной кислоты и спиртов.

При желании кислым или щелочным омылением перевести диацетали и ацетали в свободные альдегиды или 21,21-диоксисоединеН Я.

Пример 1. К раствору 2,33 г Л 4-6а, 9п-дифтор-16а-метил-11р, 21 - диокси-17сс-пропионокси-3,20-диоксопрегнадиена в 5,0 мл безводного пиридина при 0 — 3 С в течение

1 час прибавляют шестью порциями 1,80 г и-тозилбромида и оставляют на 60 час при

10 — 12 С. Реакционную смесь разбавляют затем смесью 7,5 мл метанола-эфира, фильтруют на нутчфильтре, промывают небольшим количеством эфира и сушат в вакууме. Таким образом, получают 2,45 г сырой пиридиниевой соли, которую употребляют без дальнейшей очистки для последующей реакции обмена с п-нитрозодиметиланилином.

2,25 г сырой пиридиниевой соли растворяют при слабом нагревании в 54 мл метанола и

45 л:л воды, раствор охлаждают до комнатной температуры, прибавляют по каплям 6мл метанола, 0,60 г и-нитрозодиметиланилина и затем 15 мл (0,2 моль) раствора бикарбоната калия. Через 72 час образовавшуюся кристаллическую суспензию фильтруют на нутчфильтре, продукт красно-коричневого цвета промывают небольшим количеством 50 /О-ного метанола и сушат в вакууме над хлоридом

1р кальция, Полученный сырой нитрон суспендируют с

20 мл 2 н. соляной кислоты, насыщенную эфиром, и встряхивают все в течение 4 час. Отфильтровывают слабо-желтые кристаллы, хо15 рошо промывают фильтровальную лепешку водой, насыщенной эфиром, и сушат над хлоридом кальция. Путем кристаллизации полученного таким образом сырого альдегида из метанола-воды получают Л 4-6а, 9а-дифтор16а-метил-11 р-о кси-17сс - п р о пиано кси-3,20,21триоксоп регнадиен в виде 21-метилгемиацеталя, т. пл. 222 — 224 С.

Пример 2. 1,265 г полученного Л " -6с.фтор-метил-11Р-окси - 17а - ацетокси-21,21-диэтокси-3,20-диоксопрегнадиена растворяют в

125мл тетрагидрофурана и прибавляют 375мл

2,66-молярной водной надхлорной кислоты. В течение 24 час раствор подвергают медленной чр дистилляции при уменьшенном давлении, причем непрерывно заменяют смесь тетрагидрофурана-воды. Затем разбавляют реакционный материал 500 мл воды и концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана, причем гидрат Л"-6к-фтор — 16а-метил-11 3-окси17а-ацетокси - 3,20,21- триоксопрегнадиена выпадает.

1,020 г полученного альдегидгидрата растворяют в 100 мл метанола и по прибавлении

40 0,1 лл уксусного эфира и 400 лл воды раствор концентрируют в вакууме до 50 мл. Таким образом, получают Л 4-6а-фтор-16а-метил-11Рокси-17а-ацетокси-3,20,21 - триоксопрегнадиен, в виде 21-метилгемиацеталя, т. пл. 251 — 155 С

45 (с окрашиванием в желтый цвет и незначительным разложением).

Пример 3. На 1,210 г гидрата Л 4-6а,9адифтор-16а-метил-11Р-окси - 17а-пропионокси3,20,21-триоксопрегнадиена выливают 125 мл

1 /о-ного раствора хлористого водорода в метаноле, После перемешивания реакционной смеси в течение 24 час при комнатной температуре ее упаривают в вакууме, сырой диметилацеталь поглощается в метиленхлориде и раствор фильтруют через колонну из 25 г окиси алюминия (активность II). Остатки от упаренных тонкослойно-хроматографически объединенных элюатов метиленхлорида-эфира бр (1:3) собирают в тетрагидрофуране, раствор концентрируют до небольшого объема и потом осторожно прибавляют метанол. После отсасывания и высушивания получают Л 4-6а, 9а-дифтор-16и-метил - 11р-окси-17а-пропионокси-21,21-диметокси-3,20-диоксопрегн адиен, 360770

Предмет изобретения н- " .3

С=О 2 сн где К вЂ” атом водорода или фтора;

;Н20И

С= О

-R2

НО

Составитель Г. Жукова

Техред А. Евдонов

Корректор О. Тюрина

Редактор Т. Рыбалова

Заказ 533/7 Изд. № 1810 Тираж 406 Подписное

ПНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Я(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения альдегидов ряда прегнана или их производных формулы

R — сложноэфирная оксигруппа;

Кз и R4 — каждый представляет собой свободную или этерифицированную в простой либо сложный эфир оксигруппу, или R> вместе с

R4 — кетогруппа, отличающийся тем, что

21-оксигруппу соединения формулы где Ri и К2 имеют указанные значения, переводят в сложноэфирную группу сульфокислоты, затем подвергают взаимодействию с третичным ароматическим основанием, на полученную четвертичную соль действуют и-нитрозодиалкиланилином, с последующим гидролизом полученного соединения разбавленным водным раствором минеральной кислоты и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрата, либо переводом его в ацетали или эфиры известными приемами, 2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что для этерификации 21-оксигруппы применяют и-толуолсульфоновую кислоту.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве и-нитрозодиалкиланилина применяют п-нитрозодиметиланилин.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве разбавленного раствора минеральной кислоты применяют разбавленный раствор соляной кислоты.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве этерифицирующего агента для получения ацеталей применяют спирты в присутствии кислого катализатора, например метиловый спирт.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве этерифицирующего агента для получения сложных эфиров применяют ангидриды

30 или галоидангидриды карбоновых кислот в присутствии сильной неорганической кислоты или органической сульфокислоты, например п-толуолсульфокислоты.