Способ получения производных тиепина или их солей

Союз Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 24.Ч.1971 (№ 1663201/23-4)

Приоритет 26.V.1970, № 7798/70, Швейцария

М. Кл. С 07d 99/06

С 07С1 27/54

Гасударственный каьлитет

Савета Министрав СССР па делам иэабретений и открытий

УДК 547 891 1 07 (088 8) Опубликовано 05.VII.1973. Бюллетень № 29

Дата опубликования описания ЗО.Х.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Блаттнер и Вальтер Шиндлер (Швейцария) Заявитель

Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕПИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Br 2r

Я,1 К

С

Н i Н

C=C

2О

Изобретение касается получения новых производных тиепина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности в качестве физиологически активных веществ.

Использование известной реакции циклизации дибромидов с помощью аминов применительно к производн ым тиепина дало возможность получить новые производные общей формулы I

5, где — водород, неразветвленная алкилгруппа с 1 — 6 атомами углерода изопропил- и ал.лилгруппа.

Способ заключается в том, что соединение 25 общей формулы II подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111

N — Н

К

Н где R имеет вышеуказанные значения, в присутствии инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Полученные соединения могут быть переведены в соль при помощи неорганической или органической кислоты.

В качестве растворителей применяют углеводороды, такие как бензол или толуол, галогенуглеводороды, как хлороформ, низшие ал389663

15 канолы, как метанол или этанол, ацетон, метилэтилкетон или диэтилкетон, а также эфир или диоксан.

Пример. а) 23,2 г (0,05 моль) 10,11-бис- (бромметил)2- (трифторметил) -дибензо- (b,f) -тиепина растворяют в 100 л л абсолютного бензола. Этот раствор прибавляют по каплям в течение

1 час при 40 С к раствору 40 г (примерно

0,9 моль) этиламина в 200 мл метанола.Реа«ционную смесь перемешивают еще 2 час при

50 С, после этого отгоняют растворители и избыточ ный этиламин. К остатку л рибавляют

100 л л воды и полученную суспензию экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над карбонатом калия и испаряют в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают чистый

2-этил -2,3-дигидро-5-(трифторметил) - IН - дибензо- (2,3: 6,7) -тиепино- (4,5-с) -пиррол с т. пл.

104 †1 С.

8,68 г (0,025 моль) полученного основания растворяют в 25 мл абсолютного ацетона и прибавляют 2,40 г (0,025 моль) метансульфоновой кислоты, после чего выкристаллизовывается метансульфонат. 2-Этил-2,3-дигидро-5(трифторметил) -IН-дибензо- (2,3: 6,7) - тиепино- (4,5-с) - пирролметансульфонат перекристаллизовывают из этанола.

Исходное вещество — 10,11 - бис — (бромметил)-2-(трифторметил)-дибензо - (b,f) - тиепин получают следующим образом. б) 224,0 г (0,725 моль) (о-(а,а,а-трифтор-птолилтио) -фенил) -уксусной кислоты растворяют в 200 мл абсолютного этанол а и прибавляют 100 мл 6,5 н. этанольной соляной кислоты.

Реакционную смесь кипятят 5 час с обратным холодильником, растворитель выпаривают t> вакууме и маслянистый остаток растворяют в эфире. Эфирный раствор экстрагируют водой, насыщенном раствором бикарбоната н атрия и опять водой. Эфирную фазу сушат над сульфатом магния, растворитель испаряют в .вакууме и маслянистый остаток дистиллируют в глубоком ва кууме.

Чистый сложный этиловый эфир (о-(c.,à,èтрифтор-и-толилтио) -фенил) -уксусной кислоты кипятят при 132 — 135 С и 0,01 мм рт. ст.; n o

1,5415. в) 234 г (0,69 моль) полученного по л. б сложного эфира растворяют в 200 мл диэтилкарбон ата и раствор, приливают по каплям при 100 С в течение 20 мин к раствору 16,3 г (0,71 моль) натрия в 800 мл диэтикарбоната.

Реакционную смесь перемешивают 1 час при

100 С, после чего отгоняют этанол (максимальная температура 125 С). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в 1 л ледяной воды и подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 3. Органическую фазу растворяют в простом эфире, промывают водой до нейтральной реакции и после сушки над сульфатом магния ее испаряют в вакууме. Полученный остаток (287 г) 20

55 бО

65 состоит из сложного диэтилового эфира (о- (а,a,а-трифтор-п-толилтио) - фенил) -малоновой кислоты, который перерабатывают далее как сырой продукт. г) 285 г (0,69 моль) сырого сложного диэтилового эфира (о- (n,а,аа-трифтор-п-толилтио)фенил) -малоновой кислоты растворяют в

800 мл абсолютного этанола и раствор;прибавляют по каплям в течение 30 мин прч комнатной температуре в раствор 15,9 г (0,69 моль) натрия в 800 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь дополнительно перемешивают 1 час при комнатной температуре.

После этого приливают в течение 30 мин по каплям 147,0 г (1,03 моль) метил йодида. Затем реакционную смесь кипятят 6 час с обратным холодильником.

Далее к реакционной смеси, содер>кащей сложный этиловый эфир метил- (о- (а,а,а-трифтор-п-толилтио) -фенил J ìàëîíîâîé кислоты, добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 84 г (1,50 моль) гидроокиси калия в

690 мл воды. Смесь ки пятят 20 час с обратным холодильником, из реакционной смеси отгоняют этанол в течение 3 час, остаток охлаждают, вливают в 2л ледяной воды и три>кды экстрагируют бензолом. Щелочную водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой (рН 1) и экстрагируют два>кды эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Полученный остаток дистиллируют в глубоком ваку уме. Чистую î- (cc,à,ññ-трифтор-и-толилтио) -гидратроповую;кислоту кипятят при 155 — 160 С (0,01 л м рт. ст.). д) 187 г (0,574 моль) о- (а,а,а-трифтор-птолилтио)-гидратроповой кислоты вносят примерно в 700 мл безводной фтористоводородной кислоты и растворяют. Смесь перемешивают 12 час при комнатной температуре, затем выпаривают фтористоводородную кислоту при 25 — 30 С. Полученный остаток растворяют в бензоле и экстрагируют водой и 2 н. раствором карбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и ее испаряют в вакууме досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из пептана. Чистый

11-метил-8- (трифторметил) - дибензо- (Ы)-тиепин-10(11 Н)-он плавится при 107 †1 С, е) 57 г (0,185 моль) 11-метил-8-(трифторметил) -дибензо- (Ы) - тиепин-10 (11) - она растворяют в 200 мл абсолютного бензола и раствор прибавляют по капл ям в течение 2 час при температуре от — 5 до 0 С в све>кеприготовленный раствор Гриньяра из 8,8 г (0,37 моль) магния и 62,5 г (0,37 моль) метилиодида в

500 мл эфира. Смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре и 12 час при 45 — 50 С.

После охлаждения содержимое колбы выливают в раствор 100 г хлористого аммония в

1 л ледяной .воды и экстрагируют эфиром.

Эфирные фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Полученный сырой 10,11-дигидро-10,11-диметил38966i3

8- (трифторметил) - дибензо- (Ы) -тиепин-10-ол представляет собой вязкое масло. ж) 50,8 г (0,157 моль) сыроro 10,11-дигидро-10,11-диметил-8- (трифторметил) - дибензо(Ы)-тиепин-10-ола нагревают в вакууме 6 час до 190 С. Сырой |продукт растворяют в простом эфире и очищают хроматографией на

700 г силикагеля нейтрального (крупность зерен 0,05 — 0,2 мм, Мерк) при элюировании петролейным эфиром. Элюированный продукт (42,5 г) растворяют в 400 мл абсолютного этанола и после внесения 80 г гидроокиси калия кипятят 12 час с обратным холодильником. Затем ббльшую часть этанола упаривают в вакууме, о статок;взбалтьпвают с эфиром и водой. Эфирные фазы промывают до нейтральной реакции водой, сушат над сульфатом магния, и раствовитель упаривают в вакууме.

Полученный маслянистый остаток дистиллируют в глубоком вакууме. Чистый 10,11-диметил-2-(трифторметил)-дибензо- (Ы) - тиепин кипятят при 125 — 130 С (0,01 мм рт. ст.). з) 9,81 г (0,03 моль) 10,11-диметил-2-(трифторметил) -дибензо- (Ы) -тиепина растворяют в 100 мл абсолютного тетрахлорметана. I( этому раствору прибавл яют 11,2 г (0,063 моль)

N-бромсукцинимида и 0,1 г дибензоилперекиси. При перемешивании и облучении ультрафиолетовой лам|пой смесь н агревают до кипения. После 30 мин реакция взаимодействия закончена (сукцинимид плавится наверху на тетрахлорметане), смесь охлаждают до комнатной температуры. Сукцинимид отфильтровывают, его вымывают тетрахлорметаном и фильтраты взбалтывают разбавленными растворами бикарбоната натрия. После этого органические фазы промывают водой до,нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и растворитесь испаряют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного эфира. Чистый 10,11- бис(бромметил) — 2 - (трифторметил) - дибензо(b,f)-тиепин плавится при 144 — 146 С.

Используя то же количество 10,11 - бис(бромметил) - 2 - (трифторметил) - дибензо(b,f)-тиепина и соединения, приведенное ниже, аналогично получают следующие соединения.

Из 35,0 г (1,1 моль) метиламина — 2-метил2,3-дигидро-5- (трифторметил) - IН - дибензо(2,3: 6,7)-тиепино-(4,5-с)-пиррол с т. пл. 70—

72 С.

Из 65,0 г (1,1 моль) н- пропиламина — 2-ипропил-2,3-дигидро - 5-(трифторметил)-1Н-дибензо- (2,3: 6,7) -тиепино-(4,5-с)-пиррол с т. пл.

102 С. Основание растворяют в ацетоне и прибавляют эфирную соляную кислоту, причем осаждается гидрохлорид, который перекристаллизовывают из абсолютного этанола (сложного этилового эфира уксусной ки слоты) . Получают чистый 2-н-,пропил-2,3-дигидро -5- (трифторметил) - IН- дибензо-(2,3:

: 6,7)-тиепи но- (4,5-ic) - пирролгидрохлорид-1/3 гид рат. Т. пл. 212 — 214 С.

Из 65,0 г (1,1 моль) изопропиламина — маслянистый 2-изопро пил-2,3-дигидро-5- (трифторметил) -1Н-дибензо- (2,3: 6,7) - тиепино- (4,5-с)пиррол, который эфирной соляной кислотой переводят в гидрохлорид. После перекристаллизации из ацетона и эфира получают чистый

10 2-изопропил -2,3 - дигидро - 5 - (трифторметил)IН - дибензо - (2,3:6,7) - тиепино - (4,5-с) - пирролгидрохлорид, т. пл .175 †1 С.

Из 65,0 г (0,9 моль) н-бутиламина — маслянистый 2-н-бутил - 2,3 - дигидро-5-(трифторме15 тил) - I Н-дибензо - (2,3: 6,7) - тиепино - (4,5-с)пирролгидрохлорид, т. пл. 178 †1 С.

Из 55,0 г (0,9 моль) аллиламина — 2-этил2,3-дигидро-5- (трифторметил ) - 1Н вЂ” дибензо(2,3: 6,7) -тиепино- (4,5-с) -пир рол, т. пл. 87—

20 89 С; т. пл. гидрохлорида 185 — 190 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных тиепина

25 общей формулы I

1

Ю,, нс сч

C=C

35 где R — водород, неразветвленная алкилгруппа с 1 — 6 атомами углерода, изопропили аллилгруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение формуляры II

45 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111

N — H.К

55 где R имеет вышеуказанные значения, в присутствии инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль

60 известными приемами.