Сссропубликовано 28.xi 1.1972. бюллетень n° 5за 1973дата опубликования описания 30.viii.1973удк 547.6is9.6.07(c.s8.8)

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 16.Х1.197 О (№ 14892 50/234) М. Кл. С 07с 169 2!2

Приоритет 17.Х1Л969, № 877495, США

Комитет по делам

Опубликовано 28.Х11.1972. Бюллетень ¹ 5 за 1973

УДК 547.689.6.07 (Ы8.8) изобретений и открытий при Совете Министров

Дата опубликования описания 30 VIII.1973

Автор изобретения

Иностранец

Александр Лоренс Джонсон (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Е. И.Дю Пон де Немур энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЬ1Х ЭФИРОВ 19 -НОР-СТЕРОИДОВ

Изобретение относится к спосооу получения сложных эфиров 19-нор-стероидов, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения сложных эфиров более низших карбоновых кислот 17р-(ацетата 5 и пропионата) б,б-дифтор-17а-этинил-19-нортестостерон.а.

Предлагаемый способ получения сложных эфиров 19-нор-стероидов общей формулы 1

ОСОВ е

С вЂ” CE3 где К, -- метил, этил, тт-пропил или изопропил;

R» — алкил, алкоксил или циклоалкоксил, содержащий 4 — 15 атомов углерода, или циклоалкил с 6- — 11 атомами углерода;

R> — водород, метил или трифторметил, заключается в том, что соединение общей формулы II

10 где К, и Кз и.„еют вышеуказанные значения, подвергают этерификации с выделением целевого продукта известными приемами.

Для получения соединения формулы I, где

Ке — алкил или циклоалкил, исходное .соеди15 пение формулы II этерифицируют с помощью соответствующего ангидрида карбоновой кислоты в присутствии катализатора, преимущественно и-толуолсульфоновой кислоты или

4-(N,Õ-диметиламнно) -пирндшта, предпочтн20 тельно при 20 — 30 С.

С целью получения соединения формулы 1, где К. — алкокснл или циклоалкоксил, соединение формулы 11 этерифицируют с помощью соответствующего алкильного или цнкло25 алкильного эфира хлормуравьиной кислоты в присутствии третичного амина преимущественно при 0 — 30 С.

36506 7

15

)>

Полученные высшие сложные эфиры 17-ркарбоновых кислот б,б-дифтор-17а-этинил-19нор-тестостерона t еще некоторых соответствующих 19-нор-стероидов обладают высокой физиологической активностью.

П,р и и е р 1. 0,50 г б,б-дифтор-17а-этинил19-нор-тестостерона, 0,1 г моногидрата а-толуолсульфоновой кислоты, 2 мл ангидрида энантовой кислоты и 10 мл бензола перемешивают при 25 С в течение 24 час, после чего избыток ангидрида и и-толуолсульфоновую кислоту удаляют с помощью водного раствора пиридина в течение 28 час. Слой бензола промывают

10 /ю-ным раствором гидроокиси,натрия (ЗХ10 мл), высушивают над Маз804 и упаривают досуха. Получают неочищенный эфир, часть которого (0,58 г) очищают хроматографически в тонком слое на силикагеле, вымывая смесью 5 об. ю ю ацетона: хлороформ. После экстракции ацетоном и испарения получают 0,53 г б,б-дифтор-17п-этинил-17р-энантоилокси-19-нор-тестостерона в виде масла. ИКопектр (см †): 3315 (С=СН), 3030 (С=С), 1720 (ОСОС91-1 з), 1690 (С=С вЂ” С=О) и 1260 (ОСОСюН .-) .

Найдено: мол. вес 446, 2632 (масс-спектр высокой разрешающей способности).

Сз7Нзю1- O.

Вычислено: мол. вес 446, 2632.

Пример 2. Повторяя процесс, описанный в,примере 1, но используя ангидрид валериановой кислоты, получают б,б-дифтор-17сс-этинил-17р-валерилокси-19-нор-тестостерон в виде масла.

ИК-спектр (см — ): 3315 (С=СН), 1740 (ОСОС.,Hg), 1690 (С = С вЂ” С = О) и 1260 (ОСОС4Н9) .

Найдено, /,: С 72,04; Н 7,91. Мол, вес

418,2329.

СзюНзз1 >Оз.

Вычислено, /ю. С 71,74; Н 7,71. Мол, вес

418,2319.

Пример 3. di-G,á-дифтор-1313-этил-17мэтинил-17jI-энантоилоксигон-4-эн-Ç-,он синтезируют следующим образом.

13 8 г dl-18-метил-19-нор-тестостерона, 120 мл ангидрида уксусной кислоты, 60 мл ацетнлхлорида и 6 мл пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 2 час; летучие продукты удаляют и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 17,8 г

dl-3j),17j> - диацетокси-1Зр - этилгон - 4,6-диена, т. пл. 147 — 149 С.

Найдено, /ю. С 73,99; Н 8,70. Мол. вес 372.

Сзз1-1ззО .

Вычислено, /,: С 74,16; Н 8,66. Мол. вес

372,49.

10 г гонадиена в 100 мл тетрагидрофурана обрабатывают при 0 С 4,17 -- холодного боргидрида натрия в 150 мл этанола, после чего смесь размешивают в течение 16 час и выливают в 500 мл ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество (8,4 г) отфильтровывают и кристаллизуют из водного метанола. Получа20

65 ют dl-3j)-окси-17р-ацетокси - 13р-этилгон-5-ен, т. пл. 138 — 160 С.

Найдено, /ю. С 76,05; Н 9,76. Мол. вес 332.

С21 Н3203.

Вычислено, /ю. .С 75,86; Н 9,70. Мол. вес

332,47.

Полученный продукт нагревают с обратным холодильником вместе с 20 мл ангидрида уксусной кислоты и 20 мл пиридина в течение

2 час, после чего выливают на 350 г льда. Перекристаллизацией из метанола выделяют dl319,17р - диацетокси — 13j-этилгон-5-ен, т. пл

144 5 — 145 5ОС.

Найдено, ю/ю. С 73,40; Н 9,18.

С23Н3404.

Вычислено, /ю. С 73,76; Н 9,15.

7,2 г диацетата в 80 мл метиленхлорида медленно добавляют к 4,G7 г охлажденного (до

0 С) нитрознлтетрафторбората в 120 мл диметилового эфира этиленгликоля во .время медленного прибавления 6,37 г нитрозилфторида. Смесь оставляют на ночь и затем выливают в 500 мл,рассола, который далее подвергают экстр акции метилен хлоридом (2>(100 мл). Органический слой высушивают над Маз$0 и растворитель упаривают. При этом получают 10,47 г dl-3j),17jI-диацетокси5п-фторнитрнмин-13jI-этилгонана, который в

30 мл бензола пропускают через 100 г нейтральной окиси алюминия (степень активности

III; содержание воды б /ю), причем вымывание производят 500 мл бензола. Стероид подвергают повторной хроматографической обработке, используя гексаи, смесь гексан-бензол (3: 1 по объему) и бензол, Получают 6,94 г dl-Зр,17рднацетоксн-5сс-фтор-13 -этилгонан-6-она с точкой плавления после перекристаллизации из смеси ацетон — гексан 150 — 154 C.

Найдено, %. С 67,82; Н 8,00.

С2зНззОз Г.

Вычислено, ю/ю. С 67,62; Н 8,14.

3,2 г полученного кетона в 40 мл метиленхлорида и 1 мл воды встряхивают с 80 г четырехфтористой серы при 25 С в течение 10 час, затем обрабатывают 225 мл метиленхлорида, промывают водой, 5 /ю-ным кислым углекислым натрием, рассолом и далее сушат над

4gS0;. Растворитель упаривают и продукт подвергают хроматографии на колонне с флоризилом, причем вымывание производят гексаном и смесью ацетон-гексан (5 /ю по объему). Средние погоны сооирают вместе и освобождают от растворителя, после чего остаток перекрнсталлизовывают из 10 мл ацетона и

25 мл гексана. Получают 2,61 г dl-Зр,17р-диацетокси-5а„б,б-трифтор-13р-этилгонана, т. пл.

169,5 — -171,5 С.

Найдено, ю/ю. С 64,37; Н 8,00.

С Н 1;О:.

Вычислено, ю/ю. С 64,17; Н 7,73.

2,45 г полученного трифтордиацетата в 25мл метанола и 3 мл концентрированой соляной кислоты пагревают с обратным холодильником 1 час. Затем прибавляют воду и смесь охлаждают и отфильтровывают. После кристаллизации из водного ацетона получают dl-Зр, 17Р-диокси-5а,6,6-трифтор-13Р-этилгонан, т. пл. (с разл.) 95 С. Выход 98%.

Найдено, %: С 65,55; Н 8,66.

СиЬ2gF8O2.

Вычислено, : С 65,89; Н 8,49.

2,52 г диола в 50 мл ацетона перемешивают в течение 30 мин с 6 мл 8 н. раствора хромовой кислоты и разбавляют горячей водой. Получают осадок диона, который после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан дает бесцветные кристаллы й-5а,G,б-трифтор-13Р-этилгона-3,17-диона, т. пл. 189 — 190 С. Выход

90%.

Найдено, %: С 67,7; Н 7,61.

C„H„F8О2.

Вычислено, %: С 66,65; Н 7,36.

3,8 г полученного диона в бензоле адсорбируют в колонне с 250 г нейтральной окиси алюминия (степень активности I II) и через

30 мин вымывают 1 л бензола. Затем растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют из 90 мл смеси ацетон — гексан. Получают

2,87 г 6,6-дифтор-13р-этилган-4-ен-3,17-диона, т. пл. 171 — 172 С.

Найдено, %. С 72,50; Н 8,18.

C >g H24F2O2

Вычислено, %: С 70,78; Н 7,50.

2,5 г полученного продукта нагревают с обратным холодильником (с отделением воды) вместе с 7,5 мл этиленгликоля, 2,5 г дигидрата щавелевой кислоты и 100 мл .бензола. После 6,5 час смесь экстрагируют 50 мл раствора кислого углекислого натрия и 50 мл воды и продукт экстрации сушат над Na2SO<. Получают dl-6,6-дифтор-13 -этил-З,З-этилендиоксигон-4-ен-17-он, т. пл. 186 — 193 С.

Найдено, %: С 68,86; Н 7,93.

С2!Н28Р203.

Вычислено, : С 68,83; Н 7,70.

Строение подтверждено ифракрасным анализом и реакция проверена хроматографически в тонком слое (при использовании смеси циклогексан-этилацетат) .

Монокеталь в 20 мл диметилацетамида при непрерывном размешивании и в отсутствии воды обрабатывают 1 г комплексного ацетилидэтилендиамина лития, причем ацетилен вводят в течение 2 час. Смесь разлагают ледяной водой, вливают в рассол и экстрагируют бензолом (4ХЗО мл), причем экстракты промывают водой (Na2SO4). Бензол выпаривают. получают Й-6,6-дифтор-13!I-этил-17р-окси-17аэтинил-З,З-этилендиоксигон-4-ен.

Вышеприведенн ый неочищенный кеталь размешивают с 25 мл 90%-ной уксусной кислоты в течение 3 час и выливают в 50 мл воды.

CMecb экстрагируют метиленхлоридом (ЗХ20 м г), экстракты высушивают и растворитель удаляют испарением. Продукт очищают хроматографически в тонком слое на силикагеле, причем для этого используют смесь циклогексан-этилацетат (1: 3). Выделяют продукт осаждением с помощью 500 мл ацетона.

Перекристаллизацией из смеси циклогексан6 этилацетат получают dl-6,6-дифтор-13р-этил17Р-окси-17а-этинилгон-4-ен-Ç-он, т. пл. 163—

164 С.

Найдено,,%: С 72,14; Н 7,43.

5 С2> H28F202.

Вычислено, %: С 72,39; H 7,52.

Порядок выполнения, описанный в примере

1, повторяют, причем используют 0,19 г вышеупомянутого кетона. Продукт очищают с по10 мощью окиси алюминия (степень активности

III) и вымывают гексаном и бензолом. Из бензольного раствора выделяют 0,16 г 6,6-дифтср1Зр-этил - 17а-этинил-17р - энан тоилоксигон-4ен-3-она в виде бесцветного сиропа.

15 ИК-спектр: 3320 (С=СН); 1740 (ОСОК), 1690 (3 — С = 0) .

Найдено, %: С 73,42; Н 8,68. Мол. вес 460.

С28H880 F2.

Вычислено, %: С 73,01; Н 8,32. Мол. вес

20 460,5.

Пример 4. 0,334 г 6,6-дифтор-17а-этинил! 9-нор-тестостерона в 10 мл бензола и 2 мл пиридина обрабатывают 0,253 г адамантилметилового эфира хлормуравьиной кислоты. Пос25 ле размешивания в течение 48 час при комн атной температуре смесь нагревают с обратным холодильником 15 час, затем выливают в

50 мл воды и экстрагируют бензолом (ЗА!0 мл). Экстракты промывают 10%-ной

30 соляной кислотой и водой и сушат над (Na2SO<), после чего бензол выпаривают. Получают 0,5232 г остатка, который фракционируют хроматографически в тонком слое на силикагеле в смеси 5% ацетона — хлороформ.

35 ИК-спектр второй (из пяти) фракций: 3300 (С=— СН), 1740 (ОСО2К) и 1690 (3 — СО). Это позволяет идентифицировать продукт как 17радаманаилметилкарбонат 6,6-дифтор-17а-этин ил-19-нор-тестостерона.

40 Пример 5. Повторяют процесс, о писанный в примере 1, но используют ангидрид декановой кислоты. После хроматографической очистки на окиси кремния (причем употребляют смесь этилацетата с циклогексаном (1: 6)

45 в качестве растворителя для элюирования) получают 6,6-дифтор-17а-этинил-17Р-деканоилокси-19-нор-тестостерон.

ИК-спектр 3315 (С=СН), 1725, 1270 (OCOCg H1g) и 1695 (3 — С = О) .

50 Найдено, %: С 73,44; Н 9,09.

СЗОН42Р2ОЗ.

Вычислено, %: С 73,73; H 8,66.

Это соединение можно также приготовить следующим образом.

55 0,348 г (1 ммоль) G,б-дифтор-17а-этинил-19нор-тестостерона, 10 мл бензола, 1 мл ангидрида декановой кислоты и 0,402 г (3 ммоль)

4-(N,N-диметиламино) -пиридина,размешивают в течение ночи при 25 С. Избыток ангидрида

60 гидролизуют в течение 48 час при 25 С 6 мл

50%-ного водного раствора пиридина. Бензольный слой промывают поочередно 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия, 10%ным водным раствором соляной кислоты, 5%ным водным раствором кислого углекислого

36В067

R, 10

С=- M

Н,Составитель Г. Жукова

Техред А. Камышникова

Корректор A. Степанова

Редактор 3. Горбунова

Заказ 2341/4 Изд. № 572 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР й!осква, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

7 натрия, после чего сушат над МааЯО, отфильтровывают и выпаривают. Получают 0,52 г неочищенного продукта. Сравнивания ИК- и

ЯМР-спектры, данные тонкослойной хроматографии на ьпластинах из силикагеля с использованием смесей 5% ацетона: хлороформ (Rf

0,82) и 10% этилацетата: циклогексан (Rf

0,22) полученного неочищенного вещества с продуктом, синтезированным в примере 1, устанавливают, что выход б,б-дифтор-17а-этинил-1713 - деканоилокси -19- нор - тестостерона больше 95%.

Повторяя процесс, описанный в примере 3, но используя 13Р-пропиловый аналог 19-нортестостерона, получают соответствующий б,бдифтор-13Р - пропил-17и-этинил-17Р-энантоилоксигон-4-е»-3-он, в то время как употребление ангидридов декановой, пальмитиновой, адамантиновой или валеровой кислоты дает сооТветствующие сложные эфиры, н|апример 17Рдеканоилокси-, гексадеканоилокси-, адамантоилокси- и 17р-валерилокси-б,б-дифтор-13Рэтил-17а-эти нилгон-4-ен-3-он. Используя метилацетилидметилацетилен лития (или соответствующий реагент Гриньяра) удалось получить на стадии 11 примера 3 б,б-дифтор-17а(пропинил или перфторпропинил) -17(-энантоилокси-18-метил-эстр-4-ен -3-он.

Предмет изобретения

1. Способ получения сложных эфиров 19нор-стероидов общей формулы I осок где Ri — метил, этил, н-пропил или изопропил;

Кв — алкил, алкоксил или циклоалкоксил, содержащий 4 — 15 атомов углерода, или циклоалкил с б — 11 атомами углерода;

5 Ка — водород, метил или трифторметил, отличающиггся тем, что соединение общей формулы II где К; ч Яз имеют вышеуказанные значения, подиергагот этерификации с выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, ог.гичающийся тем, что для получения соединения формулы 1, где

Кв — алкил или циклоалкил, соедигген ие формулы ll этерифицируют с помощью соответствующего ангидрида карбоновой кислоты в присутствии катализатора, преимущественно и-толуолсульфоновой кислоты или 4-(N,N-диметиламино) -.пиридина.

3. С пособ по п, 1, отличающийся тем, что для получения соединения формулы I, где R2— алкоксил или циклоалкоксил, соединение формулы II этерифицируют с помощью соответствующего алкильного или циклоалкильного эфира хлормуравьиной кислоты в присутствии третичного амина.

4. Способ по п. 2, отгичающийся тем, что реакцию этерификации проводят при 20 — 30 С, 5, Способ по п. 3, отличающийся тем, что реакцию этерификации проводят при 0 — 30 С.