Способ получения ы,-фуранидил-или n,- пиранидилпроизводных 5-замещенных урацилов или 6-азаурацилов

ОПИ САНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЪСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

r +Зф i

Зависимое от авт. свидетельства ¹

Заявлено 23. IX.1968 (№ 1275030/23-4) с присоединением заявки ¹

Приоритет

Опубликовано ОЗ.XI I.1970. Вюллс "спь ¹ 36

Кл. 12р, 7/01

,.у комитет по делам.ЧПЬ, С 07d 51/30

УД 1, 547.854.4.07 (088.8) изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Дата опубликования описания 19.111.1971

Авторы изобретения, С. А. Гиллер, Р. А. Жук, М. Ю. Лидак, А. Э. Берзинь, И, Н. Гецова, К. Я. Пец и Э. И. Брук

Заявитель Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской ССР

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N -ФУРАНИДИЛ-ИЛИ N

ПИРАНИДИЛПРОИЗВОДНЫХ 5-ЗАМЕЩЕННЪ|Х УРАЦИЛОВ

ИЛИ 6-АЗАУРАЦИЛОВ

Изобретение относится к новому способу получения производных Ni-фурапндил- или

N -пиранидилпроизводных 5-замещенных урацилов, представляющих интерес как потенциальные антиметаболиты нуклеинозого обмена.

Известен способ получения N -фуранидилили N -пиранидилпроизводных 5-замсщснных урацилов методом Хильберта-Джонсона, т. с. путем взаимодействия урацила с х.торокпстио фосфора и последующей обработки образовавшегося 2,4-дихлорпиримидина мстилатом натрия. Полученный 2,4-диметокс|ширимидин взаимодействует с 2-хлорфуранидином, давая

Ni-(2 -фуранидил) -2-оксо-4- метоксипиримидина, который после гидролиза образует целевой продукт — N - (2 -фуранидил) -урацил.

С целью упрощения технологического процесса и повышения выхода целевого продукта, предлагается новый способ получения N,-фуранидил- или N>-пиранидилпроизво1ных 5-замещенных урацплов илп 6-азаурапилов, заключающийся в том, что 5-замещенный урацил или 6-азаурацил оорабатыва.от гексаметилдисилазаном в присутствии каталитп чеcêè. количеств триметилхлорсилана прп температуре 150 †1 С, затем дают реагировать образующимся 2,4-бис-триметилсилильным производным с 2-хлофуранидином или 2-хлорпиранидином, иногда в присутствии безводного органического растворителя, желательно при температуре 60 — 40 С, и подвергают гидролизу образующийся Х1- (2 -фура штдил- или 2 ппраштдил) -2-оксо-4 — триметилсилплоксиппримпдпн. Целевые продукты выделяот извест5 ными приемами.

Пример 1. Реакционную смесь из 5,6 г (0,05 .поль) урацила, 25 л.г гексаметилдисилазана и 0,5 чл тримстилхлорсилана нагревают прп 150 †1 С 2 час (до полного растворения

10 урацила). Отогнав избыток гсксамстилдисилазана В вакуl ме прп тсмперат рс бани не выше

60 С, охладив реакционную смесь до — 20 С в токе сухого азота, при интенсивном перемешивании постепенно добавляют 4,26 г (3,6лл, 15 0,04 иго.lь) 2-хлорфуранидина. Т.мпсратуру поднимают до — 10 С, выдерживают 5 час и добавляют 10 ял этанола. Выпавший осадок отсасывают, втпс шивают и эк:трагируют

60 л л хлороформа. Нсрастворившаяся в хло20 роформе часть (2.9 г,52% от взятого в реак цпю) представляет собой урацил. Упариванис хлороформного раствора дает 3 г (33% от теории, считая на взятый в реакцию урацил)

Nt- (2 -фура идил) -урацила, белое крпсталли25 ческое вещество, т. пл. 102 — 104 С (этапол).

Найдено, ",с. С 52,18; Н 5,59; Х 15,72.

СЗН1оХ203.

Вычислено, %: С 52,74; Н 5,53; N 15,38.

В следующих примерах использу.от мстодп30 ку примера 1.

287952

Предмет изобретения

Составитель Л. Малышева

Корректор Л. А. Царькова! едактор T. Шарганова

11зд. ¹ 21" Заказ 530,15 Тирани 480 11од1шСИОС

11Н11ИПИ Когиитста по дсла1я изобретений и открытий при Совете Министров СССР й1осква, )К-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2

П р и м с р 2. Из 5,04 г (0,04 моль) тимина, 20 llR гскса мстилд IC0 il c13<1113, 0,5 .11л Tp H itCTHлхлорсилана и 5,6 г (4,7 л,г, 0,04 люгs) 2-хлорппранидпна при температуре (— 5) — 20 С получают 5,0 г (60о/о от теории, считая k13 исходный тимин) Ni- (21-ппранидил) -5-:icrtui рацила, белое кристаллическое, хро it. I гографичесКН чистое вещество, T. пл. 171 — 172 С (этанол) .

Найдено, %: С 57,35; Н 6,92; Х 13,03. 10

C„H,,O,N,.

Вычислено, %: С 57,13; Н 6,71; Х 13,32.

П р и м с р 3. Из 13 г (0,1 моль) 5-фторурацила, 60 л1л гексаметилдисилазана, 1,2 лл тримстилхлорсилана и 12,6 г (10,8 лл, 0,12 ноль} 15

2-хлорфуранидипH 11л сухого бензола при температуре (— 20) — (— 10 С) получают

13 2 г (66% от теории, считая на взятый в реакцию 5-фторурацил) (2 -фуранидил)-5фторурацила, белое кристалличсскос всщест- 20 во, т. пл. 164 — 166 С (этанол) .

Найдено, %: С 48,34; Н 4,73; N 14,27.

СзНЗОзХ2.

Вычислено, %: С 47,99; Н 4,50; Х 14,00.

П р и м ер 4. Исходя из 3,82 г (0,02 моль)

5-бромурацила, 10 лл гсксаметплдисилазана, 0,3 лл трпметплхлорсилана и 3 г (2,5 лл, 0,025 моль) 2-хлорпиранидина при температуре (— 10) — (— 25 С) получают 2,8 г (50,5% от теории, считая на исходный 5-бромурацил) Ni- 30 (2 -пиранидил) -5-бромурацила, белое кристаллическос вещество, т. пл. 197 — 199 С (этанол).

Найдено, %: С 38,93; Н 3,87; Х 10,22.

СаН110зХ зВ г. 35

Вычислено, %: С 39,25; Н 4,07; Х 10,18.

П р и м с р 5. Из 21 г (0,183 моль) 6-азаурацила, 200 лл гексаметилдисилазана, 10 лл тримстилхлорсилана получают 2,4-(1Hc- (трнмстилсилилокси)-б-азаурацил, копдспсируют его 40 без выдсления с 19,3 г (16,6 л1л, 0,183 моль)

2-хлорфуранидпна в 100 11л сухого бснзола при тсмпсратурс (— 20) — (— 15 С) за 7 «ас и оставляют на ночь при 20 С с после добавления !40 лл этанола и перемешивания в течение 0,5 час. В осадке получают 6,62 г исходного 6-азаурацила (31,4% от взятого в реакцию). Из фильтрата при упаривании сго в вакууме получают смесь Х1- (21-фура нидил) -базаурацила с б-азаурацилом. Целевой продукт 50 экстрагпруют 200 л1л кипящего чсгырсххлористого углерода, отделяют от нерастворив1пегося 6-азаурацила (7,2 г, 34% от взятого в реакцию). Из фпльтрата получают 9,3 г (27,3 -",о от теории, считая на взятый в реакцию 6-аза- 55 урацил) М1-(2 -пиранидил)-б-азаурацила т.пл.

123 †1 С (четырсххлористый углерод).

Найдено, %: С 45,81; Н 4,80; N 23,64.

С7Н91ч ЗОЗ.

Вычислено, %: С 45,90; Н 4,95; N 22,94.

Пример 6. Беря 5,08 г (0,04 люль) 5-iteтил-б-азаурацила, 20 лл гексаметилдисилазана и 1,0 лл триметилхлорсплана, получают

2,4-бис- (триметилсилилоксп) - 5 - метилпиримидин. Не выделяя, конденсируют его с 5,6 г (4,7 лл, 0,04 моль) 2-хлорпиранидипа при температуре (— О) — (— 20 С), получают 4,8 г (58% от теории, считая на исходный 5-метил6-азаурацил) N i- (2 -пиранидил) -5-метил-6азаурацила, белое кристаллическое вещество, т. пл 126 С. Очистка экстракцией не нужна.

Найдено, %: С 51,27; Н 6,01; Х 19,72.

СЗН1з1 зОз.

Вычислено, %: С 51,17; Н 6,20; Х 19,90.

Пример 7. Используя 5,76 г (0,03 моль)

5-бром-б-азаурацила, 63 л1,г гексаметилдисилазана, 3 лл триметилхлорсилана и раствор 3,5 г (3 лл 0,03 моль) 2-хлорфуранид1гиа в 20 мл сухого толуола, при температуре — 15 С получают 4,98 г (64% от теории, считая на взятый в реакцию 5-бром-6-азаурацил) Ni- (2 -фураницил)-5-бромурацила, т. пл. 213 — 215 С (этапол). Очистка экстракцпей не требуется, так как продукт не содержит примеси исходного основания.

Найдено, %: С 32, 45; Н 3,61; Х 16.60.

С7НЗ 2ОЗ.

Вычислено, %: С 32,08; Н 3,08; N 16,41.

1. Способ получения Х1-фуранидил-или

Х1-пиранидилпроизводных 5-замеш"!IIII tx урацилов или б-азаурацилов, включающий последовательно обработку полученного из урацила, пиримидинового производного 2-хлорфуранидином или 2-хлорпиранидином, идролиз и выделение полученного продукта известными приемами, отли«аюи1ийся тем, что, с цсль1о упрощения технологического процесса и повышения выхода продукта, урацил обрабатывают гексаметилдисилазаном в присутствии каталитичсских количеств грнметилхлорсилана и полученный 2,4-бис- (триметилсилилокси) -пиримидин непосредственно подвергают взаимодействию с 2-хлорфуранидином или 2-хлорпиранпдином, гидролизуя затем образовавшийся Х,-(2 -фуранндил- или 2 -пиранидил)-2-окс0-4-триметилсилплоксипиримидин.

2. Способ по и. 1, отли«а7ошийся тем, что процесс ведут в интервале температур от — 20 до —;40 С.