Способ получения эфиров n-ацил-а-аминокислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕ.ПЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Кл. 12q, 6!01

Заявлено 17.VII.1967 (№ 1172651/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 04.V11.1969. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 11.XII.1969

МПК С 07с

УДК 547.964.4.07(088.8) Комитет по делам изобретений н открытий при Совете Министров

СССР

Авторы изобретения

С. В. Рогожин, Ю. А. Давидович и В. В. Коршак

Институт элементоорганических соединений AH СССР

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ N-АЦИЛ-а-АМИНОКИСЛОТ

Известен способ получения эфиров N-ацилированных аминокислот путем обработки аминокислот хлорангидридом кислоты с последующей этерификацией полученной ациламинокислоты в среде растворителя.

Предложен способ получения эфиров Nацил-,а-аминокислот взаимодействием аминокислоты с ортоэфиром карбоновой кислоты в среде растворителя при температуре 90—

120- С. Продолжительность (а также температура реакции) определяется природой аминокислоты и используемого растворителя и изменяется от нескольких минут до часа. В качестве среды были испытаны диметилацетамид, диметилформамид, диэтиламид трифторуксусной кислоты, диметилтрифторацетамид, этоксиэтилтрифторацетат, пиридин и др. Следует отметить, что в отсутствии растворителей реакция практически не идет даже при кипячении аминокислоты в течение длительного времени в избытке ортоэфира.

Реакция одинаково хорошо протекает прп использовании разных ортоэфиров, таких как метилэтилортоацетат, этилортоформиат и этилортокарбонат с различными аминокислотами (глицин, алании, валин, лейцин, L-пролин и др.).

Таким образом, реакция имеет общий характер, что открывает широкие возможности практического использования ее для синтеза разнообразных исходных соединений при получении полипептидов известного строения н для анализа смесей аминокислот.

Так, осуществленная реакция этилортокар5 боната с аланином и валином позволяет при изменении радикалов в ортоэфире угольной кислоты получать разнообразные алкоксикарбонил- и аралкоксикарбонил-замещенные эфиры с.-аминокислот.

10 Распространение этой реакции на ортоэфиры N-замещенных а-аминокислот дает возможность получить в одну стадию активные эфиры — замещенные дипептиды, которые без выделения из раствора могут быть использо15 ваны для дальнейшего синтеза пептидов. Применение ортоэфиров аминокислот позволяет получать эфир дипептида в одну стадию.

По предложенному способу можно получить галогенацилированные эфиры аминокислот.

20 В связи с быстрым развитием газо-хроматографических методов анализа аминокислот особенно важным становится быстрое превращение аминокислот или их смеси в смесь летучих производных с количественным выходом. По предложенному способу можно быстро получить эфиры ациламинокислот, в том числе легколетучие эфиры — трифторацетиламинокислоты.

П р им е р 1. Конденсация D, L-аланпна с этилортоацетатом в N,N-диметилацетамиде, 247314

В четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, барботером для ввода инертного газа (аргона) и дефлегматором с головкой для регулирования отбора флегмы, помещают 8,9 г (0,1 моль) D, 1-аланина, 24,3 г (0,15 моль) этилортоацетата и 15 мл диметилацетамида. Суспензию нагревают при перемешивании в токе инертного газа. При температуре около 120 С жидкость в колбе закипает и начинает отгоняться этиловый спирт (т. кип. 78 С, по 1,3620). При этом наблюдается быстрое растворение аминокислоты, заканчивающееся через 15 — 20 мин. Нагревание и перемешивание продолжают до прекращения выделения спирта. Всего отгоняется 8,9 г (97О/о от теоретического) этилового спирта. Оставшийся в колбе прозрачный практически бесцветный раствор подвергают фракционной перегонке в вакууме. После удаления растворителя собирают фракцию этилового эфира N-ацетил-D, 1 -аланина, т. кип.

101 — 102 С (1 лм рт, ст.).

Вычислено, : С 52,79; Н 8,23; N 8,80.

С,Н,зло,.

Найдено, /О. С 52,52, 52,74; Н 8,78, 7,99;

N 8,81.

В ИК-спектре полученного соединения присутствуют две полосы поглощения 1660 и

1545 сл >, харктерные для амидной группы, и полоса поглощения в области 1740 см, отвечающая валентным колебаниям сложноэфирного карбонила.

Пример 2. Конденсация D, 1 -валина с этилортоацетатом в N,N-диэтилтрифторацетамиде.

В четырехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром, барботером для ввода инертного газа и обратным холодильником, смешивают 3,13 г (0,267 моль) Р, I -валина, 7,6 г (0,040 моль) этилорторацетата и 10 мл диэтилтрифторацетамида, и полученную суспензию нагревают при перемешивании в токе аргона. При достижении в колбе температуры порядка 106 С начинается заметное растворение аминокислоты, которое завершается через

30 мин. Раствор перемешивают при нагревании еще полчаса, а затем подвергают фракционной перегонке в вакууме, После удаления всех легколетучих веществ (этанола, растворителя) собирают фракцию с т. кип. 105—

106 С (1 мм рт. Ст.), которую анализируют.

По литературным данным температура кипения этилового эфира ацетилвалина 114 С при

2 лм рт. ст.

Вычислено, %. С 57,77; Н 9,08; N 7,48, СзН иКОз.

Найдено, : С 52,72, 57,70; Н 9,27, 9,25;

N 7,85.

В ИК-спектре имеются полосы поглощения

1665 сл > (амид I); 1550 см < (амид II);

1740 сл (валентные колебания сложноэфирного карбонила); 3300 см (валентные колебания NH); 1170 и 1200 см > (валентные колебания, С вЂ” О). Кроме того, в спектре имеется

65 ряд полос, характерных для валентных и реформационных колебаний С вЂ” Н и углеводородного скелета.

Пример 3. Конденсация D, 1.-лейцина с этилортоацетатом в N,N-диметилацетамиде.

Аналогично вышеописанному нагревают

3,22 г (0,0246 моль) D, 1 -лейцина, 8,10 г (0,05 моль) этилорторацетата и 15 мл диметилацетамида. При достижении в колбе температуры порядка 110 С вся аминокислота полностью растворяется в течение 20 мин. Прозрачный бесцветный раствор перемешивают при нагревании еще 15 мин, а затем перегоняют в вакууме. После удаления .низкокипящих веществ (спирта, избытка этилортоацетата, растворителя) отгоняют фракцию с т. кип. 120 С при 2 мм рт. ст. По литературным данным температура кипения этилового эфира ацетилD,I -лейцина равна 118 С (2 мм рт. Ст.).

Вычислено, % . .С 59,85; Н 9,45.

С оНюИОз.

Найдено, %. .С 60,19, 60,21; Н 9,02, 9,11.

Пример 4. Конденсация D L-валина с этилортокарбонатом в N,N-диэтилтрифторацетам иде.

В четырехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром, барботером для ввода инертного газа и обратным холодильником, нагревают 3,13 г (0,0267 моль) D, I -валина, 10,27 г (0,0534 моль) этилортокарбоната и

12,5 лл диэтилтрифторацетамида. Для инициирования реакции смесь нагревают до 117 С, после чего начинается быстрое растворение аминокислоты, которое. длится примерно полчаса. Раствор перемешивают при нагревании еще 20 мин, а затем перегоняют в вакууме.

После удаления низкокипящих веществ (этилового спирта, растворителя) собирают фракцию с т. кип. 97 — 98 С при 1 мм рт. ст.

Вычислено, Д,: С 5530 Н 8,75; N 6,44.

С юНиКОз.

Найдено, %. С 55,34; Н 8,81; N 6,04.

Пример 5, Конденсация D, L-аланина с этилортокарбон атом в пиридине.

Аналогично вышеописанному нагревают

2,2 г (0,0247 моль) D, L-аланина, 9,47 г (0,0494 моль) этилортокарбоната и 10 мл пиридина, Температура смеси в процессе реакции не поднимается выше 110 С. По мере нагревания происходит медленое растворение аминокислоты, которое полностью заканчивается через 4 час. Полученный прозрачный раствор окрашен в оранжевый цвет. После фракционной перегонки в вакууме получают прозрачное бесцветное вещество с т. кип. 110—

111 С при 2 мм рг. Ст.

Вычислено, %.. С 50,78; Н 7,92; N 7,41.

C,Н,-NO,.

Найдено, % . .С 50,68, 50,55; Н 7,71, 7,90„

N 7,41..

Пример 6. Конденсация L-пролина с этилортоацетатом в присутствии N,N-диметилацетамида.

В четырехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром, барботером для ввода

247314

60 инертного газа и обратным холодильником, смешивают 5,04 г (0,0435 моль) 1 -пролина, 10,6 г (0,066 моль) этилового эфира ортоуксусной кислоты и 25 мл свежеперегнанного N,Nдиметилацетамида, Полученную суспензию нагревают при перемешивании в токе сухого аргона, При достижении в реакционной колбе температуры порядка 115 С происходит мгновенное растворение аминокислоты. Раствор перемешивают при нагревании до 110 С еще

5 мин, а затем охлаждают в токе аргона, Вся реакция с начала нагревания и до завершения длится 30 мин. Прозрачный слегка окрашенный в оранжевый цвет раствор подвергают фракционной перегонке в вакууме, но предварительно определяют его оптическую активность. Реакционная смесь вращает плоскость поляризации (при длине волны 589 ллк) на угол, равный минус 516 .

После удаления всех низкокипящих веществ (этанола, растворителя) взвешивают остаток, который представляет собой неочищенный продукт реакции. Выход N-ацетилпролина в расчете на этиловый эфир) 7,95 г (97 /о от теоретического). Для очистки продукт подвергают фракционной перегонке в вакууме при остаточном давлении 1 мм рт. ст, При этом собирают фракцию с т. кип. 101 — 102 С (1 мм рт. Ст.), которую взвешивают и анализируют.

По литературным данным температура кипения этилового эфира N-ацетилпролина 155 С при 13 мм рт. ст.

Вычислено, /о. С 58,36; Н 8,15; N 7,56.

CgH >;NOa.

Найдено, /о. С 58,30; Н 8,26; N 7,80.

Выход 5,68 г (71,5 /о от теоретического).

В ИК-спектре полученного продукта имеются полосы поглощения, характерные для амидной группы (1660 см >) и для валентных колебаний сложноэфирной карбонильной группы (1740 см >), Практически отсутствует полоса поглощения в области валентных колебаний

N — Н. Удельный угол вращения плоскости поляризации для полученного продукта при длине .волны 589 ммк равен минус 90 (1О/о-ный раствор в этаноле).

П ример 7, Конденсацию D,L-аланпна с этилортоацетатом.

В четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, барботером для ввода инертного газа и насадкой с нисходящим холодильником, загружают 2,20 г (0,0247 моль)

D, 1 -аланина и 20,0 г (0,123 моль) этилортоацетата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании в токе инертного газа.

Температуру реакционной смеси подедрживают в течение 1 час на уровне 125 — 127 С. Однако никаких признаков реакции не наблюдается. Аминокислота не растворяется и не происходит отгонки спирта. Поэтому, не прекращая нагревания и перемешивания, к реакционной смеси в течение 90 мин добавляют не5

Зо

6 сколькими порциями 10,0 мл N,N-pzaremaацетамида. По мере прибавления растворителя происходит постепенное растворение аланина и отгоняется этиловый спирт. Через 2 час ,после начала внесения растворителя вся аминокислота растворяется. Всего отгоняется

10,2 г (95>/р от теоретического) этанола. Полученный в результате реакции прозрачный бесцветный раствор, подвергают фракционной перегонке в вакууме аналогично тому, как это описано в примере 1.

Пример 8. Конденсация D, L-триптофана с этилортокарбонатом в N,N-диметилацетамиде.

В четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, барботером для ввода инертного газа и обратным холодильником, помещают 3,20 г (0,0157 моль) D,1-триптофана, 6,32 г (0,033 лоль) этилортокарбоната и

12 мл N,N-диметилацетамида. Полученную суспензию нагревают при перемешивании в токе инертного газа. При достижени 115 С весь триптофан в течение 5 мин растворяется. Раствор нагревают при перемешивании еще

10 мин и затем охлаждают в токе сухого аргона. Раствор прозрачный светло-оранжевого цвета. Для удаления нпзкокипящих веществ (этилового спирта, избытка этилортоацетата и диметилацетамида) реакционную смесь перегоняют в вакууме при остаточном давлении

7 мм рт. ст. и температуре в бане 100 — 120 С.

Б кубовой колбочке остается 4,0 г прозрачного очень вязкого вещества, окрашенного в оранжевый цвет. Это вещество подвергают фракционной перегонке в высоком вакууме при остаточном давлении 10 мм рт. ст. на пламени горелки. Собирают фракцию с т. кип.

250 — 260 С (10 > мл рт. ст,).

Вычислено, /о. С 63,16; Н 6,58; N 9,21.

С16Н20Х203.

Найдено, о/о . .С 63,16; Н 6,64; N 9,82.

Выход продукта 2,0 г (42О/о от теоретического) в расчете íà N-этоксикарбонилэтиловый эфир триптофана. Сравнительно низкий выход упомянутого производного обусловливается

его исключительно высокой температурой кипения и вязкостью, в результате чего трудно избежать больших потерь при перегонке.

ИК-спектр полученного продукта соответствует предполагаемому строению вещества.

Предмет изобретения

1. Способ получения эфиров N-ацил-а-аминокислот на основе аминокислот в среде растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, аминокислоту обрабатывают ортоэфиром карбоновой кислоты при тем пературе 90 †1 С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве среды применяют полярный растворитель.