Производные 2-аминопиридинов, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные вещества

 

Изобретение относится к новым производным 2-аминопиридина общей формулы (I)

в котором А обозначает радикал

в котором R₁, R₂ и R₃ означают водород, галоген, ОН, алкил или алкокси и другие,

или радикал

в котором R₈ означает водород, Х означает радикал –(СН₂)m-Q, m - целое число от 0 до 6, Y означает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь или другие, R₁₀ - водород или алкил, или к их солям. Соединения формулы (I) обладают ингибиторной активностью по отношению к NO-синтазам и могут найти применение в медицине. 3 c. и 8 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Производные 2-аминопиридина общей формулы (I)

в которой А обозначает

радикал

в котором R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга обозначают атом водорода, галоген, группу ОН, нормальные или разветвленные радикалы алкил, арилалкокси или алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, радикал -NR₅R₆, или же R₁ и R₂, или R₂ и R₃ вместе образуют цикл метилендиокси; и R₅ и R₆ независимо обозначают атом водорода, нормальный или разветвленный C₁-С₆-алкильный радикал или ароматический цикл, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, группы ОН и нормального или разветвленного алкильного радикала с 1-6 атомами углерода;

или радикал

в котором R₈ обозначает атом водорода;

Х обозначает радикал -(CH₂)_m-Q-, - (CH₂)_m-CH=CH-Q-, - (CH₂)_m-C (=W)-Q-, -(CH₂)_m-NR₁₁-C(=W)-Q-, -(CH₂)_m-NR₁₁-C(=W)-NR₁₂-Q-, -(СН₂)_m-CH=CH-C(=W)-Q, где Q обозначает связь или пиперазин, W обозначает атом кислорода; m является целым числом от 0 до 6;

Y обозначает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь, каждая из которых может быть линейной или разветвленной и может содержать до 10 атомов углерода и быть замещенной радикалом NR₁₃R₁₄, или Y обозначает радикал - (CH₂)_n-NR₁₃-(СН₂)_р-, где n и р являются целыми числами от 0 до 6;

R₁₀ обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;

R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄ независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный C₁-С₆-алкильный радикал;

при условии, что группа -X-Y- не является простой связью, нормальным или разветвленным алкиленовым радикалом или одним из радикалов -О-, -S-, -NH- или -NH-CO-NH-алкилен; а также при условии, что когда А является фенильным радикалом, группа -X-Y- не может быть -NH-CO-NH-, и когда А обозначает 3,4,5-триалкоксифенил, то группа -X-Y- не является -CO-NH-CH₂-группой,

или соли соединений общей формулы (I).

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А обозначает радикал

в котором R₁, R₂ и R₃ независимо обозначают атом водорода, группу ОН, нормальные или разветвленные радикалы алкил или алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -NR₅R₆, или R₁ и R₂, или R₂ и R₃ вместе образуют цикл метилендиокси;

R₅ и R₆ независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный C₁-С₆-алкильный радикал, предпочтительно атом водорода или радикалы метил или этил;

радикал 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил или 4-(диметил-амино)фенил;

или также радикал

в котором R₈ обозначает атом водорода;

Х обозначает радикал -NH-CO- или -CO-Q-, где Q обозначает радикал пиперазина;

Y обозначает радикал -(CH₂)_n-NR₁₃-(СН₂)_р-, в котором R₁₃ обозначает атом водорода или нормальный или разветвленный C₁-С₆-алкильный радикал, а n и р являются целыми числами от 0 до 6, или же Y обозначает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь, каждая из которых является линейной или разветвленной и может содержать до 10 атомов углерода;

R₁₀ обозначает атом водорода или радикал метил.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно представляет собой одно из следующих соединений:

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гид-роксифенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гид-роксифенил]-4-метил-2-пиридинбутановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинбутановой кислоты;

гидрохлорид 1-[4-(2-амино-5-пиридинил)-3-бутинил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;

гидрохлорид 1-[4-(2-амино-5-пиридинил)бутил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;

гидрохлорид 1-[2-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)этил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;

гидрохлорид 1-[4-(2-амино-6-пиридинил)-3-бутинил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2-гидрокси-5-метоксибензамида;

N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,6-дигидроксибензамид;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигид-роксибензамида;

гидрохлорид 5-амино-N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-2-гидроксибензамида;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-метилбензамида ;

N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-(1-метилэтил)бензамид;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2-гидрокси-4,6-димeтoкcибeнзaмидa;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксибензамида;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридингептановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридингексановой кислоты;

гидрохлорид 6-амино-N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридинацетамида;

гидрохлорид амида -aмино-N-[4-(диметиламино)фенил]-5-(6-амино-2-пиридинил)-4-пентиновой кислоты;

гидрохлорид амида ,6-диамино-N-[4-(диметиламино)фенил]-2-пиридинилпентановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридингексановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридингептановой кислоты;

гидрохлорид амида N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

гидрохлорид {[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-амино}-N-[(4-диметиламино)фенил]ацетамида;

гидрохлорид 6-амино-N-[3-(4-гидрокси-З-метоксифенил)-2-пропенил]-4-метил-2-пиридин-бутан амина;

гидрохлорид 6-амино-N-[4-хлор-2-(фениламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентанамида;

гидрохлорид N-[6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-1,3-бензодиоксол-5-ацетамида;

фумарат N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амина;

фумарат N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-N-[(Е)-3-фенил-2-пропенил)амина;

фумарат амида (Е)-N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-пропеновой кислоты;

2-({[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]амино}метил)-4-метоксифенол;

N-[2-(бензилокси)-4,5-диметоксибензил]-4-[6-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-метил-2-пиридинил]-1-бутанамин;

6-(4-{[2-(бензилокси)-4,5-диметоксибензил]амино}бутил)-4-метил-2-пиридинамин;

2-({[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]амино}метил)-4,5-диметоксифенол;

фумарат амида N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоновой кислоты.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что оно представляет собой одно из следующих соединений:

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинбутановой кислоты;

гидрохлорид 1-[2-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)этил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2-гидрокси-5-метоксибензамида;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигид-роксибензамида;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-метилбензамида;

N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-(1-метилэтил)бензамид;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридингексановой кислоты;

гидрохлорид амида N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

гидрохлорид {[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-амино}-N-[(4-диметиламино)фенил]ацетамида;

гидрохлорид 6-амино-N-[3-(4-гидрокси-З-метоксифенил)-2-пропенил]-4-метил-2-пиридин-бутанамина.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что оно представляет собой одно из следующих соединений:

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-(1-метилэтил)бензамид;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

гидрохлорид {[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-амино}-N-[(4-диметиламино)фенил]ацетамида;

гидрохлорид 6-амино-N-[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]-4-метил-2-пиридинбутанамина;

2-({[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]амино}метил)-4,5-диметоксифенол.

6. Соединения общих формул (II) и (III)

в которых А обозначает

радикал

в котором R₁, R₂ и R₃ независимо обозначают атом водорода, галоген, группу ОН или SH, нормальные или разветвленные радикалы алкил, аралкокси или алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, радикал -NR₅R₆, или же R₁ и R₂, или R₂ и R₃ вместе образуют цикл метилендиокси; и R₅ и R₆ независимо обозначают атом водорода, нормальный или разветвленный C₁ - С₆-алкильный радикал или ароматический цикл, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, группы ОН и нормального или разветвленного алкильного радикала с 1-6 атомами углерода;

или радикал

в котором R₆ обозначает атом водорода;

Х обозначает радикал -(CH₂)_m-Q-, -(CH₂)_m-CH=CH-Q-, - (CH₂)_m-C(=W) -Q-, -(CH₂)_m-NR₁₁-C(=W)-Q-, -(CH₂)_m-NR₁₁-C(=W)-NR₁₂-Q-, -(CH₂)_m-CH=CH-C(=W)-Q, где Q обозначает связь или пиперазин; W обозначает атом кислорода; m является целым числом от 0 до 6;

Y обозначает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь, каждая из которых может быть линейной или разветвленной и может содержать до 10 атомов углерода и быть замещенной радикалом NR₁₃R₁₄, или Y обозначает радикал - (CH₂)_n-NR₁₃-(СН₂)_р-, где n и p являются целыми числами от 0 до 6;

R₁₀ обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;

R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄ независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный C₁- С₆-алкильный радикал;

Y' обозначает нормальную или разветвленную алкильную цепь с 1-8 атомами углерода;

при условии, что группа -X-Y- не является простой связью, нормальным или разветвленным алкиленовым радикалом или одним из радикалов -О-, -S-, -NH- или -NH-CO-NH-алкилен;

а также при условии, что когда А является фенильным радикалом, группа -X-Y- не может быть -NH-CO-NH-;

а также, кроме того, при условии (только для соединения общей формулы (III)), что когда А является фенильным радикалом, фенильным радикалом, замещенным одним или несколькими атомами галогена, или нафтильным радикалом, Х не может быть -NH-CO- или -CO-Q', в котором Q' является радикалом пиперазина.

7. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении NO-синтазы и в отношении перекисного окисления липидов.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении NO-синтазы и в отношении перекисного окисления липидов, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение по пп.1-5 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения.

9. Соединение общей формулы (I) по одному из пп.1-5 или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, используемые для производства лекарственных средств, предназначенных для ингибирования NO-синтазы.

10. Соединение общей формулы (I) по одному из пп.1-5 или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, используемые для производства лекарственных средств, предназначенных для ингибирования перекисного окисления липидов.

11. Соединение общей формулы (I) по одному из пп.1-5 или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, используемые для производства лекарственных средств, обладающих одновременно способностью ингибировать NO-синтазу и ингибировать перекисное окисление липидов.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77