Оксоциклические соединения мочевины, фармацевтическая композиция, способ лечения

 

Изобретение относится к 4-оксоциклическим соединениям мочевины общей формулы (I), где X, Y, R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, А и L, такие, как определено в формуле изобретения. Также описана фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способ лечения аритмии и сердечной фибрилляции. Технический результат - получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве терапевтического средства для лечения аритмии и сердечной фибрилляции. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а

Формула изобретения

1. Оксоциклические соединения мочевины общей формулы

в которой Х представляет насыщенный или ненасыщенный 5-, 6- или 7-членный, карбоцикл;

R выбирают из группы, состоящей из ковалентной связи, атома кислорода, карбонильной группы, предпочтительно ковалентной связи; или R отсутствует;

Y представляет замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный, предпочтительно 5-членный, гетероцикл или карбоцикл, предпочтительно гетероцикл, или Y отсутствует;

и когда R отсутствует, Х и Y являются конденсированными кольцевыми системами; и когда R представляет ковалентную связь, Х и Y представляют кольцевые системы, соединенные через ковалентную связь; и, когда Y отсутствует, R представляет ковалентную связь и Х соединен с L через R;

R₁, R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, ОН, и алкильной группы, или любой из R₁, R₂ и R₃ отсутствуют, причем предпочтительны хлор, фтор, бром, СН₃ и ОН;

L выбирают из группы, состоящей из алкиламино и алкилимино, где атом азота группы связан с атомом азота, находящимся в 1 положении 4-оксоциклической кольцевой части мочевины;

R₄ выбирают из группы, состоящей из алкильной и алкенильной группы;

А представляет замещенную насыщенную с прямой цепью или разветвленную (С₁-С₈)гетероалкильную группу, или замещенный или незамещенный, насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, предпочтительно 6-членный гетероцикл, и наиболее предпочтительно гетероцикл, содержащий два атома азота; и

R₅ представляет незамещенную (C₁)- или (С₂) алкильную группу, предпочтительно (C₁) алкильную группу,

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

2. Оксоциклические соединения мочевины по п.1, где R представляет кислород.

3. Оксоциклические соединения мочевины по п.1, где R представляет карбонильную группу.

4. Оксоциклические соединения мочевины по п.1, где R отсутствует.

5. Оксоциклические соединения мочевины по п.1, где А представляет C₁-C₈ гетороалкильную группу.

6. Соединение по п.1, где R представляет собой ковалентную связь и присоединен к Х в положении 1 группы Х и к Y в положении 5 группы Y.

7. Соединение по п.1, где Y представляет 5-членный гетероцикл, предпочтительно кислородсодержащий гетероцикл, где Y связан с углеродсодержащим концом L в положении 2 группы Y.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где гетероатом в Y представляет собой кислород, находящийся в 1 положении указанного гетероцикла.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где один из R₁, R₂ или R₃ представляет хлор, фтор или бром, а два из R₁, R₂ или R₃ отсутствуют.

10. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из группы, включающей

1-[[(5-хлор-2-гидроксифенил)метилен]амино]-3-[2-(1-пиперидинил)этил]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

3-[[(5-хлор-2-гидроксифенил)метилен]амино]-3-[3-(4-метилпиперидинил)пропил]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

3-[3-(диметиламино)пропил]-1-[[(2-гидрокси-1-нафталенил)метилен]амино]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

3-[3-(диметиламино)пропил]-1-[[(2-хинолинил)метилен]амино]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

3-[3-(диметиламино)пропил]-1-[(2-нафталенил)метилен]амино]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид:

1-[[[5-(4-бромфенил)2-оксазолил]метилен]амино]-3-[3-(диметиламино)пропил]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

1-[[(2,4-дихлорфенил)метилен]амино]-3-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2,4-имидазолидендиона дигирохлорид;

1-[[[5-(циклогекс-1-енил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-(3-диметиламинопропил)-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

3-(3-диметиламинопропил)-1-[[(2-флуоренил)метилен]амино]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

1-[[[5-(циклогексил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-(диметиламинопропил)-2,4-имидазолидендион;

1-[[[5-(1-циклогексен-1-ил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидендиона дигидрохлорид;

3-[2-(диметиламино)этил]-1-[[(2-нафталин)метилен]амино]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

1-[[[3-(4-хлорфенокси)фенил]метилен]амино]-3-[2-(диметиламино)этил]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

1-[[[3-(4-хлорфенокси)фенил]метилен]амино]-3-[3-(N,N-диметиламино)пропил]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

1-[[[3-(4-хлорфенокси)фенил]метилен]амино]-3-(4-диметиламинобутил)-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

1-[[[3-(4-хлорфенокси)фенил]метилен]амино]-3-[2-(4-метил-1-пиперазинил)этил]-2,4-имидазолидендиона дигидрохлорид;

1-[[[3-(4-хлорфенокси)фенил]метилен]амино]-3-[2-(1-пиперидинил)этил]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

1-[[3-(3,4-дихлорфенокси)фенил]метилен]амино]-3-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2,4-имидазолидендиона дигидрохлорид;

1-[[[3-(4-хлорфенокси)фенил]метилен]амино]-3-[6-(4-метил-1-пиперазинил)гексил]-2,4-имидазолидендиона дигидрохлорид;

1-[[[3-(4-хлорфенокси)фенил]метилен]амино]-3-[3-(4-метилпиперазинил)пропил]-2,4-имидазолидендиона дигидрохлорид;

1-[[(3-бензоил-2,4-дихлорфенил)метилен]амино]-3-[3-(диметиламино)пропил]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

1-[[(3-бензоил-2,4-дихлорфенил)метилен]амино-3-[3-[(4-метилпиперазинил)пропил]-2,4-имидазолидендиона дигидрохлорид;

1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метил]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидендиона дигидрохлорид;

3-(3-диметиламинопропил)-1-[[[5-(4-метилпропил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

3-[3-(диметиламинопропил)-1-[[[5-(4-нитрофенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

3-(3-(диметиламино)пропил)-1-[[(5-фенилфуранил)метилен]амино]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

3-[3-[бис-(1-метилэтил)амино]пропил]-1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[3-[4-(2-метилэтил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидендиона дигидрохлорид;

1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(N-метил-N-фенилметиламино)бутил]-2,4-имидазолидендиона гидрохлорид;

1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил]бутил]-2,4-имидазолидендиона дигидрохлорид;

(Е,Е)-1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-2-бутен]-2, 4-имидазолидендиона дигидрохлорид;

1,1-диметилэтиловый эфир (L)-N-[1-[4-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-диоксо-3-имидазолидинил]бутил]пролина.

11. Соединение по любому из пп.1-9, где атом азота А, не связанный с R₄, является замещенным, и заместители выбраны из группы, состоящей из метильной, гидроксиэтильной, алкильной, арильной, гетероциклической, арилалкильной, меркаптоэтильной и метансульфонильной групп.

12. Фармацевтическая композиция для лечения аритмии и фибрилляции, отличающаяся тем, что она включает безопасное и эффективное количество от 15 до 90% оксоциклического соединения мочевины по п.1 или смеси таких соединений и от 10 до 85% фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из 0-2% коригентов, 0-50% сорастворителей, 0-5% буферов, 0-2% поверхностно-активных агентов, 0-2% консервантов, 0-5% подслащивающих агентов, 0-5% загустителей, 0-75% наполнителей, 0,5-2% смазывающих агентов, 1-5% глидантов, 4-15% разрыхлителей и 1-10% связующих веществ.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые эксципиенты выбирают из группы, состоящей из полимеров, смол, пластификаторов, наполнителей, связующих веществ, смазок, глидантов, разрыхлителей, растворителей, сорастворителей, буферных систем, поверхностно-активных веществ, консервантов, подслащивающих веществ, коригентов, фармацевтических красителей или пигментов и загущающих веществ.

14. Способ лечения человека или других млекопитающих, страдающих сердечными аритмиями и/или сердечной фибрилляцией, отличающийся тем, что он включает введение упомянутому человеку или другому млекопитающему безопасного и эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 или фармацевтической композиции по п.12.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154