Производные пиперидина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

 

Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы (I) где Х представляет группу Ar представляет фенил, однозамещенный или двузамещенный атомом галогена или (С₁-С₃)алкилом, R₁ представляет атом хлора, атом брома, (С₁-С₃)алкил или трифторметил, R₂ представляет группу -CR₃R₄СОNR₅R₆, R₃ и R₄ представляют одинаковые радикалы, выбранные из метила, этила, н-пропила или н-бутила, или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода образуют (С₃-С₆)циклоалкил, R₅ и R₆ представляют водород, (С₁-С₃)алкил или вместе с атомом азота образуют 4-морфолинил, или их солям, сольватам или гидратам. Соединения формулы (I) имеют сродство и селективность к человеческим NK₁ рецепторам и могут быть использованы для лечения патологий, в которые вовлечены вещество Р и человеческие рецепторы. 13 c. и 14 з.п.ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а

Формула изобретения

1. Производные пиперидина формулы

где Х представляет собой группу R₂-N<, группу R₂-CH<;

1-С₃)алкилом;

R₁ представляет собой атом хлора, атом брома, (С₁-С₃)алкил или трифторметил;

R₂ представляет собой группу -СR₃R₄СОNR₅R₆;

R₃ и R₄ представляют собой одинаковый радикал, выбранный из метила, этила, н-пропила или н-бутила; или, альтернативно, ₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₆)циклоалкил;

R₅ и R₆, каждый независимо, представляет собой водород, (С₁-С₃)алкил; или, альтернативно, R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-морфолинил,

и их соли неорганических или органических кислот и их сольваты и/или гидраты.

2. Соединение по п.1, где Аr представляет собой 3,4-дихлорфенил или 3,4-диметилфенил.

3. Соединение по п.1 или 2, где заместители R₁ представляют собой атом хлора, метил, этил или трифторметил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Х представляет собой группу R₂-N<, где R₂ представляет собой группу -CR₃R₄CONR₅R₆.

5. Соединение по п.4, где R₃ и R₄ каждый представляют собой метил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил.

6. Соединение по любому из пп.1-3, где Х представляет собой группу R₂-CH<, где R₂ представляет собой группу -СR₃R₄СОNR₅R₆.

7. Соединение по п.6, где R₃ и R₄ каждый представляют собой метил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклопропил.

8. Соединение по п.4 или 6, где R₅ и R₆ каждый представляют собой водород или метил.

9. Соединение по п.1 формулы

где R’₁ представляет собой атом хлора, метил, этил или трифторметил;

R’₃ и R’₄ каждый представляют собой метил или, альтернативно, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил;

R’₅ и R’₆, каждый представляют собой водород или метил;

и его соли неорганических или органических кислот и их сольваты и/или гидраты.

10. Соединение по п.1 формулы

где R’₁ представляет собой атом хлора, метил, этил или трифторметил;

R’₃ и R’₄ каждый представляют собой метил или, альтернативно, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклопропил;

R’₅ и R’₆ каждый представляют собой водород или метил,

и его соли неорганических или органических кислот и их сольваты и/или гидраты.

11. Соединение по любому из пп.1-10 формулы (I), (I’) или (I”) в оптически чистой форме.

12. 3-[2-[4-(1-Карбамоил-1-метилэтил)-1-пиперидил]этил]-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]пиперидин, (-) изомер, его соли и их сольваты и/или гидраты.

13. 3-[2-[4-(1-N,N-диметилкарбамоил-1-метилэтил)-1-пиперидил]этил]-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]пиперидин, (-) изомер, его соли и их сольваты и/или гидраты.

14. 3-[2-[4-(1-Карбамоил-1-метилэтил)-1-пиперидил]этил]-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-(3,5-диэтилфенил)ацетил]пиперидин, (-) изомер, его соли и их сольваты и/или гидраты.

15. 3-[2-[4-(1-Карбамоил-1-метилэтил)-1-пиперидил]этил]-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетил]пиперидин, (+) изомер, его соли и их сольваты и/или гидраты.

16. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-15, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что

1а) соединение формулы

где Ar является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, а Е представляет собой водород или O-защитную группу, обрабатывают функциональным производным кислоты формулы

где R₁ является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, с получением соединения формулы

2а) возможно, если E представляет собой защитную группу, ее удаляют действием кислоты или основания с получением спирта формулы

3а) спирт, полученный на стадии (1а) или на стадии (2а), формулы (IV; Е=Н), обрабатывают соединением формулы

Y-SO₂-Cl (V)

где Y представляет собой метильную, фенильную, толильную или трифторметильную группу, с получением соединения формулы

4а) соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Х является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15;

5а) возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

17. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-15, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что

1b) соединение формулы

где Аr является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, а Е представляет собой водород или O-защитную группу, обрабатывают функциональным производным кислоты формулы

где R₁ является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, с получением соединения формулы

возможно, если Е представляет собой защитную группу, ее удаляют действием кислоты или основания с получением спирта формулы

2b) полученное таким образом соединение формулы (IV, Е=Н) окисляют, чтобы получить соединение формулы

3b) соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Х является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, в присутствии кислоты с последующим восстановлением образовавшейся промежуточной иминиевой соли с помощью восстановителя;

4b) возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

18. Стереоспецифический способ получения соединений формулы (I) по пп.1-15, имеющих (S)-конфигурацию, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что

1d) (S) изомер соединения формулы

где Аr является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, обрабатывают функциональным производным кислоты формулы

где R₁ является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, с получением соединения формулы

2d) соединение формулы (IV*) окисляют с получением соединения формулы

3d) соединение формулы (VIII*) подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Х является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, в присутствии кислоты с последующим восстановлением образовавшейся промежуточной иминиевой соли с помощью восстановителя;

4d) возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

19. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-15, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы

где Аr является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15;

Y представляет собой метильную, фенильную, толильную или трифторметильную группу;

R₁ представляет собой атом хлора, атом брома, (С₁-С₃)алкил или трифторметил,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Х является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, и, возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

20. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-15, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы

где Аr и R₁ являются такими, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, подвергают взаимодействию с соединением формулы:

где X является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, в присутствии кислоты с последующим восстановлением образовавшейся промежуточной иминиевой соли с помощью восстановителя, возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

21. Стереоспецифический способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-15, имеющих (S) конфигурацию, их солей и их сольватов и/или гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы

где Ar и R₁ являются такими, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Х является таким, как определено для соединения формулы (I) в пп.1-15, в присутствии кислоты с последующим восстановлением образовавшейся промежуточной иминиевой соли с помощью восстановителя, и, возможно, полученное таким образом соединение превращают в одну из его солей неорганической или органической кислоты.

22. Соединение формулы

где Х представляет собой группу R₂-N<, группу R₂-CH<;

2 представляет собой группу -СR₃R₄СОNR₅R₆;

R₃ и R₄ представляют собой одинаковый радикал, выбранный из метила, этила, н-пропила или н-бутила; или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₆)циклоалкил;

R₅ и R₆ каждый независимо представляют собой водород, (С₁-С₃)алкил; или, альтернативно, R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-морфолинил,

и его соли неорганических или органических кислот.

23. Фармацевтическая композиция, имеющая средство и селективность к человеческим NK₁ рецепторам, содержащая в качестве активного начала соединение по любому из пп.1-15 или одну из его фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и/или гидратов.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, содержащая 0,1 - 1000 мг активного начала в стандартной лекарственной форме, где активное начало смешано по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом.

25. Соединение по любому из пп.1-15 или одна из его фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и/или гидратов для приготовления медицинских продуктов, предназначенных для лечения любой патологии, в которую вовлечены вещество Р и человеческие рецепторы NK₁.

26. Соединение по п.25 для приготовления медицинских продуктов, предназначенных для лечения патологий дыхательной, желудочно-кишечной, мочевой, иммунной или сердечно-сосудистой системы либо центральной нервной системы, а также боли, мигрени, воспалений, тошноты и рвоты и кожных заболеваний.

27. Соединение по п.26 для приготовления медицинских продуктов, предназначенных для лечения обструктивного хронического бронхита, астмы, недержания мочи, синдрома раздраженной толстой кишки, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, депрессии и тревоги.

Приоритет по пунктам и признакам:

08.02.2000 - по п.1;

10.02.1999 - по п.2 в части признака "Аr представляет собой 3,4-дихлорфенил";

08.02.2000 - по п.2 в части признака "Аr представляет собой 3,4-диметилфенил";

10.02.1999 - по пп.3-6 и 8 в части признака "Аr представляет собой 3,4-дихлорфенил";

08.02.2000 - в отношении всех остальных признаков пп.3-8 и 8;

10.02.1999 - по п.7 в части признаков "Аr представляет собой 3,4-дихлорфенил и R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил;

08.02.2000 - в отношении всех остальных признаков п.7;

10.02.1999 - по п.9;

08.02.2000 - по п.10 в части признака "R₃’ и R₄’ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил";

10.02.1999 - в отношении всех остальных признаков п.10;

п.11 имеет приоритеты в соответствии с тем, как описано для признаков пп.1-10;

10.02.1999 - по п.12;

07.04.1999 - по п.13-14;

08.02.2000 – по п.15;

пп.16-21 имеют приоритеты в соответствии с тем, как указано для признаков пп.1-15;

08.02.2000 - по п.22;

п.23 имеет приоритеты в соответствии с тем, как указано для признаков пп.1-15;

08.02.2000 - по п.24;

пп.25-26 имеют приоритеты в соответствии с тем, как указано для признаков пп.1-15.

08.02.2000 - по п.27.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:Санофи-Авентис (FR)

Извещение опубликовано: 20.02.2006        БИ: 05/2006

---