Трийодиды четвертичных азотистых оснований и их водорастворимая композиция
Сущность изобретения: создание новых химических соединений - трийодидов четвертичных азотистых оснований, содержащих четвертичный основный азот и связанный с ним гипервалентнотрийодид-анион формул I, II, III, IV, где R1, R2, R3, R4, R8, R9 - водород, С1-С6алкил; R7 = -(CH)n12 - (при n12 = 2-4); -(CH2)n14-O-(CH2)n15 - (при n14 = 0-4; n15 = 0-4); -(CH2)n16-S-(CH2)n17 - (при n16 = 0-4; n17 = 0-4); (при n18 = 0-4; n19 = 0-4; R20 = водород, C1-C6алкил);
(при n20 = 0-4; n21 = 0-4; R21, R22 = водород, X- = I, I3; C1-C6алкил); R10, R11, R12 = водород, C1-C6алкил; n1, n2 = 3-4; X = I, I3. Указанные соединения используют для изготовления водорастворимой композиции, обладающей антимикробным действием, при следующем соотношении компонентов, мас.%: трийодид четвертичного азотистого основания - 1-40, добавочный агент - остальное. В качестве добавочного агента используют поверхностно-активное вещество. Новые трийодиды четвертичных азотистых оснований обладают антимикробной активностью и пригодны для перорального или парентерального использования. 2 с.п. ф-лы, 2 табл.
f) 0,4-0,6% йодный комплекс с дезинфицирующим действием. Содержание активного йода около 800-1200 ч., вязкость около 25-35 сП, измеренная при t= 20oC в химическом стакане Форда с 4-миллиметровым соплом (патент США N 4466959, МКИ А 61 К 33/18; НКИ 424-150, заявитель Henkel Kommanditgesellschaft aufAktien (ФРГ), заявл. 20.08.82, опубл. 21.08.84, конвенц. приор.: ФРГ, заявка N 32009328,15.03.82). Недостатком известного состава является то, что он содержит большое количество компонентов и используется только в качестве дезинфектанта. Наиболее близкими химическими соединениями того же назначения к заявленным трийодидам четвертичных азотистых оснований в группе изобретений по совокупности признаков являются согласно техническому решению к патенту РФ "Антимикробный лечебный препарат" (описание изобретения к патенту РФ N 2033164, МПК6 А 61 К 33/18//(А 61 К 33/18, 31:00, 31:79), 1992), трийодиды 1,2,3- триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробным действием. В описании данного изобретения не отражена структурная формула соединений, но признак "трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия" может быть выражен следующей структурной формулой:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299769.gif)
где R, R1, R2 = H, alk. Недостатком известного химического соединения является то, что значительно сужено количество членов класса трийодидoв четвертичных азотистых оснований, охарактеризованы только трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия. Указанные соединения нерастворимы в воде. Наиболее близкой композицией того же назначения к заявленной композиции по совокупности признаков является водорастворимая инъекционная форма, содержащая трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия и поливинилпирролидон (ТУ 9351-001- 001362-РП-94). Препарат вводят подкожно, внутривенно и внутримышечно при диспепсиях молодняка, маститах и эндометритах коров (патент РФ N 2033164, МПК А 61 К 33/18//(А 61 К 33/18, 31:00, 31:79). Недостатком известной водорастворимой инъекционной формы является то, что сужена область ее применения. Единый технический результат, который может быть получен при осуществлении группы изобретений: создание новых членов класса трийодидов четвертичных азотистых оснований, каждый из которых должен обладать антимикробным действием. Указанный технический результат при осуществлении группы изобретений по объекту вещество, полученное химическим путем (химическое соединение), достигается новым соединением - трийодиды четвертичных азотистых оснований общей формулы:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299770.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299771.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299772.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299773.gif)
где R1, R2, R3, R4; R8, R9 - водород, C1-C6алкил;
R7=-(CH) n12 - (при n12 = 2-4);
-(CH2) n14 - O-(CH2)n15 - при n14-0-4, n15=0-4);
-(CH2)n16 -S-(CH2)n17 (при n16-0-4, n17= 0-4);
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299774.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299775.gif)
R10, R11, R12 = водород, C1-C6алкил;
n1, n2=3-4
X-= 1, 13. Указанный единый технический результат при осуществлении группы изобретений по объекту композиция достигается тем, что водорастворимая композиция содержит трийодид четвертичного азотистого основания и добавочный агент - вспомогательное вещество поверхностно-активного характера. Особенность заключается в том, что в качестве трийодидов четвертичных азотистых оснований используют соединения общей формулы:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299776.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299777.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299778.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299779.gif)
где значения R1-R12, n1, n2, X- указаны выше,
при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Tрийодид четвертичного азотистого основания - 1-40
Добавочный агент - Oстальное
В данном изобретении охватываются соединения, содержащие четырехзамещенный азот в составе органического катиона и биологически активный анион I3- (трийодид-анион), связанные между собой электростатическими силами. Катион азота, находящийся во внутренней сфере, гипервалентно связан с анионом внешней сферы (с трийодид-анионом). Указанные части соединений в составе трийодидов четвертичных азотистых оснований обладают общим свойством, ответственным за функциональное родство - биологическую активность, обусловленную наличием четырехзамещенного азота и связанного с ним трийодид-аниона. Заявленная группа изобретений соответствует требованию единства изобретения, поскольку группа однообъектных изобретений образует единый изобретательский замысел, причем один из заявленных объектов группы - вещество, полученное химическим путем (химическое соединение) - трийодиды четвертичных азотистых оснований, предназначено для изготовления другого заявленного объекта группы - водорастворимой композиции. Отличием предлагаемого изобретения от прототипа является следующее. Проведенный анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленной группы изобретений, как для объекта вещество, полученное химическим путем, так и для объекта композиция, позволил установить, что не обнаружено аналогов как для вещества, полученного химическим путем, так и для композиции заявленной группы изобретений. Перечень выявленных аналогов-прототипов как для вещества, полученного химическим путем, так и для композиции, как наиболее близких по совокупности признаков аналогов, позволил выявить совокупность существенных по отношению к предлагаемому техническому результату отличительных признаков для каждого из заявленных объектов группы, изложенных в формуле изобретения. Созданы новые химические соединения, содержащие четырехзамещенный основный азот в составе органического катиона и гипервалентно связанный с ним трийодид-анион (I3-) - трийодиды четвертичных азотистых оснований. Предлагаемые химические соединения используют для изготовления антимикробной водорастворимой композиции в качестве активного начала. Таким образом, каждый из объектов группы изобретений соответствует условию "новизна". Доказательством соответствия рассматриваемого изобретения условию "изобретательский уровень" может служить следующее. Предлагаемые новые химические соединения - трийодиды четвертичных азотистых оснований - увеличивают количество членов класса указанных оснований. Биологическая активность трийодидов четвертичных азотистых оснований, как новое техническое свойство, обусловлена наличием структуры (фармакоформы)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299780.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8644.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299781.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299782.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299783.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299784.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299785.gif)
где значения R1-R12, n2, n2 указаны выше. Предлагаемые соединения получают из органических соединений, имеющих в своей структуре четвертичный основный азот, путем присоединения к нему гипервалентно связанного аниона в форме I3- одним из ниже изложенных методов. Метод А. Замена аниона в четвертичных аммониевых солях. К нагретому до 50-60oC раствору 0,01 м четвертичной аммониевой соли в 20-30 мл этанола добавляют при перемешивании 10-10,5 мл водного раствора, содержащего 2,0-2,08 г йодистого калия (или эквивалентное количество дигидрата йодистого натрия) и 2,5-2,58 г (0,01 м) кристаллического йода. После охлаждения смесь разбавляют равным количеством воды. Выпавший трийодид четвертичного аммония отфильтровывают, промывают, сушат. Метод Б. Йодирование йодидов четвертичных азотистых оснований. К 0,01 м йодида четвертичного азотистого основания, растворенного при нагревании до 50-70oC в 20-30 мл этанола, добавляют при перемешивании 2,5-2,58 г (0,01 м) кристаллического йода. В случае получения бис-трийодидов четвертичного аммония используют двойное количество кристаллического йода. Смесь кипятят 5-10 мин с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 20 мл воды, фильтруют и сушат. Примеры синтезированных трийодидов четвертичных азотистых оснований приведены в табл. 1. Обоснованием выбранных пределов является следующее. Метод А. При нагревании раствора четвертичной аммониевой соли менее 50oC не пойдет реакция. Нагревание указанного раствора более 60oC приводит к перерасходу энергии. При расходе этанола менее 20 мл не растворяются исходные компоненты, при расходе этанола более 30 мл снижается выход готового продукта. При добавлении водного раствора йодистого калия менее 10 мл не хватит воды на растворение йода. При добавлении указанного раствора более 10,5 мл излишек раствора отразится на концентрации этанола, т.е. на выходе конечного продукта. Количество йодистого калия, равное 2-2,08 г, получено исходя из уравнения реакции получения трийодидов четвертичных азотистых оснований. Метод Б. При нагревании раствора йодида четвертичного азотистого основания в этаноле менее 50oC не пойдет реакция йодирования. Нагревание указанного раствора более 70oC приводит к перерасходу энергии. При расходе этанола менее 20 мл не полностью растворяются исходные компоненты. При расходе этанола более 30 мл снижается выход конечного продукта. Количество кристаллического йода, равное 2,5-2,58 г, рассчитано исходя из уравнения реакции получения трийодидов четвертичных азотистых оснований йодированием йодидов четвертичных азотистых оснований. При кипячении менее 5 мин реакция пройдет не до конца. Кипячение смеси более 10 мин приводит к перераcходу энергии. Пример 1. К нагретому до 55oC раствору 0,01 моля йодида тетраметиламмония в 25 мл этанола добавляют при перемешивании 10 мл водного раствора, содержащего 2 г йодистого калия и 2,5 г кристаллического йода. Перемешивают 30 мин. После охлаждения смесь разбавляют равным количеством воды. Выпавший трийодид тетраметиламмония отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50oC. Строение полученного соединения доказывается известной методикой синтеза, подтверждено элементным анализом. Найдено, %: I 81,9; С 10,1; Н 2,1; N 3,4. Вычислено, %: I 83,8; С 10,5; H 2,6; N 3,1. Строение также подтверждено молекулярной массой, равной 455, ИК-спектр малоинформационен из-за высокого содержания йода (см. табл. 1). Соединение характеризуется одновременным содержанием в его молекуле атома азота с положительным зарядом, четырех метильных групп и трийодид-аниона I3-. Пример 2. К 0,01 моля йодида N-метилата уротропина, растворенного при нагревании до 60oC в 20 мл этанола, добавляют при перемешивании 2,5 г (0,01 моль) кристаллического йода. Смесь кипятят 5-10 мин с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 20 мл воды, фильтруют, сушат. Строение полученного соединения (трийодметилат уротропина) подтверждено элементным анализом. Найдено, %: I 73,8; С 17,4; Н 2,9; N 11,1. Вычислено, %: I 75,0; С 17,2; H 3,0; N 11,5. Строение также подтверждено молекулярной массой, равной 508. ИК-спектр малоинформационен из-за высокого содержания йода (см. табл. 1). Соединение характеризуется одновременным содержанием в его молекуле атома азота с положительным зарядом, а также наличием еще трех атомов азота без заряда, соединенных метильными мостиками; дополнительной метильной группой около заряженного атома азота; содержанием трийодид-аниона I3-. Изучение антимикробного действия предлагаемых соединений, указанных в табл. 1, проводили методом десятикратных серийных разведений в физрастворе с последующим высевом в соответствующие питательные среды (Ливицкий В.И. с соавт. Клиническая лабораторная диагностика. 1998, N 1, c. 44). В качестве тест-объектов использованы следующие микроорганизмы, занимающие различное систематическое положение согласно определителя Берги: грамположительные кокки - St. aureus-209р; грамотрицательные палочки - Е.coli-88; спорообразующие палочки - Cl.difficile-4938 и грибы - С.albicans-674. Результаты испытаний приведены в табл. 2. Приведенные в табл. 2 данные показывают, что предлагаемые соединения по антимикробной активности не уступают широко применяемым антибиотикам. Некоторую биологическую активность при воспалительных процессах, сопровождающих, например, сифилис, оказывают применявшиеся ранее (перорально и внутривенно) соли йодистоводородной кислоты - йодиды: йодистый калий и йодистый натрий, что объясняется наличием в организме йодид-оксидаз, переводящих анион йода (I-) в биологически активную форму - катион йода (I+), которая и оказывает терапевтическое действие (Мохнач В.О. Теоретические основы биологического действия галоидных соединений.- Л.: Наука, 1968). Предлагаемые трийодиды четвертичных азотистых оснований позволяют вводить в организм йод непосредственно в его биологически активной форме, усиливая тем самым его действие, одновременно снижая токсичность. Трийодиды четвертичных азотистых оснований нерастворимы в воде. Значительный размер органического катиона в них способствует стабилизации соединения в целом, но ухудшает растворимость предлагаемых соединений. Производные органических трийодидов - слабые поверхностно-активные вещества (ПАВ) за счет различий гидрофобности и гидрофильности катиона и аниона. Для повышения растворимости использованы ПАВ, например твины, в присутствии которых происходит растворение за счет образования кластерных комплексов. Для получения водорастворимой композиции трийодидов четвертичных азотистых оснований смешивают добавочный агент (ПАВ) в количестве 60-99 мас.% с одним из трийодидов четвертичных азотистых оснований в количестве 1-40 мас.% и автоклавируют при температуре 100-150oC и давлении 1-1,5 атм в течение 0,5-1,5 ч. Возможно получение водорастворимой композиции без автоклавирования, когда смесь указанных выше компонентов растворяют в хлороформе до полного растворения, после чего хлороформ отгоняют. Полученную массу измельчают. Получают порошок от светло-желтого до красновато-желтого цвета. Для приготовления раствора порошок растворяют в кипяченой, дистиллированной воде или в физрастворе. ПАВ служит для стабилизации водного раствора, предотвращая выпадение в осадок четвертичных азотистых оснований, а также для пролонгирования их действия. Обоснованием выбранных пределов является следующее. Если трийодида четвертичного азотистого основания берут менее 1 мас.% для получения водорастворимой композиции, то снижается биологическая активность последней. Если предлагаемых соединений (одного из них) берут более 40 мас. %, то выпадает темный осадок. Возможность осуществления изобретения по объекту композиция подтверждается следующими сведениями. Пример 1. Берут 1 мас. % кристаллического трийодида тетраметиламмония и 99 мас.% поливинилпирролидона (ПВП) (фармакопейная статья 42-1194-78), смешивают и автоклавируют при температуре 100-150oC и давлении 1-1,5 атм в течение 0,5-1,5 ч. Полученный кристаллический порошок светло-желтого цвета расфасовывают в герметичные емкости. Полученная водорастворимая композиция обладает антимикробной активностью. Пример 2. Берут 40 мас. % кристаллического трийодметилата уротропина и 60 мас.% ПВП, смешивают и растворяют до полного растворения в хлороформе, хлороформ отгоняют. Полученный порошок красновато-желтого цвета расфасовывают в герметичные емкости. Полученная водорастворимая композиция обладает антимикробной активностью. Доказательством соответствия заявляемого изобретения условию "промышленная применимость" может служить следующее. При использовании заявленной группы изобретений выполнена следующая совокупность условий:
а) средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для использования в качестве биологически активного вещества в медицине и ветеринарии, для борьбы с инфекционными заболеваниями человека и животных;
б) для заявленной группы изобретений в том виде, как она охарактеризована в независимых пунктах изложенной формулы изобретения, подтверждена возможность их осуществления с помощью вышеописанных в заявке средств и методов. Заявляемое изобретение при его осуществлении обеспечивает достижение предусматриваемого в заявке единого технического решения, заключающегося в создании новых членов класса трийодидов четвертичных азотистых оснований, каждый из которых должен обладать антимикробной активностью. Следовательно, заявленная группа изобретений соответствует условию "промышленная применимость".
Формула изобретения
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299786.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299787.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299788.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299789.gif)
где R1, R2, R3, R4, R8, R9 - водород, C1 - C6алкил;
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299790.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299791.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299792.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299793.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/29/299794.gif)
n1, n2 = 3 - 4;
X = I, I3. 2. Водорастворимая композиция, обладающая антимикробным действием, содержащая трийодид четвертичного азотистого основания и добавочный агент - вспомогательное вещество поверхностно-активного характера, отличающаяся тем, что в качестве трийодидов четвертичных азотистых оснований используют соединения по п.1 при следующем соотношении компонентов, мас.%: трийодид четвертичного азотистого основания 1 - 40; добавочный агент остальное.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4