Способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5- тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность
Способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, включает смешивание 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона с морфолином, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение целевого продукта в виде кристаллического порошка. Кроме того, в реакционную смесь дополнительно вводят хлорацетат щелочного металла. Хлорацетат щелочного металла и морфолин смешивают в молярном соотношении 1:1:(1,0-1,1) соответственно. Способ обеспечивает повышение чистоты, активности и выхода целевого продукта. 1 табл.
Изобретение относится к технологии производства гетероциклических веществ, в частности к технологии производства морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, используемого в медицине и ветеринарии.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому техническому результату к заявляемому является способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, приведенный в описании к патенту Украины N 1988 от 22.12.86, опубл. 20.12.94 г. М.Кл.4 A 61 K 31/41, включающий смешивание тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола с морфолином, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение продукта в виде кристаллического порошка. В качестве тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, который смешивают с морфолином в молярном соотношении 1:1. Получение морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-тиоацетата известным способом сопровождается загрязнением целевого продукта непрореагировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил- 5-тиоуксусной кислотой, что обусловлено летучестью морфолина, образованием ассоциатов. Использование загрязненного препарата может вызвать при пероральном приеме образование язвы желудка и двенадцатиперстной кишки за счет того, что 3-метил-1,2,4-триазолил-5- тиоуксусная кислота обладает ульцирогенным действием. В основу изобретения поставлена задача усовершенствования способа получения морфолина 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, в котором путем использования новой совокупности исходных веществ в новом соотношении исключается загрязнение целевого продукта 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислотой и за счет этого обеспечивается повышение чистоты и активности целевого продукта, а также повышается выход целевого продукта. Поставленная задача решается тем, что в известном способе получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, включающем смешивание тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола с морфолином, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение целевого продукта в виде кристаллического порошка, согласно предлагаемому изобретению, новым является то, что в реакционную смесь дополнительно вводят хлорацетат щелочного металла, а в качестве замещенного 3-метил-1,2,4-триазола используют 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион, при этом 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион, хлорацетат щелочного металла и морфолин смешивают в молярном соотношении 1:1 (1,0 - 1,1) соответственно. Между совокупностью существенных отличительных признаков заявляемого изобретения и достигаемым техническим результатом существует следующая причинно-следственная связь. Использование в качестве тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона и дополнительное введение в реакционную смесь хлорацетата щелочного металла при заявляемом соотношении компонентов в реакционной смеси обеспечивает создание условий протекания реакции образования целевого продукта, исключающих образование избыточной 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. Взаимодействие хлорацетата щелочного металла с 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тионом протекает только в присутствии щелочного агента и 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусная кислота образуется в эквивалентном по отношению к щелочному агенту количестве. Морфолин является щелочным агентом и, взаимодействуя с образовавшейся 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислотой, образует целевой продукт - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, не загрязненный 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислотой. Образование морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата из заявляемых исходных веществ идет по реакции
где M - щелочной металл (Na, K, Li). Заявляемое соотношение компонентов в реакционной смеси установлено экспериментально и обеспечивает максимальный выход целевого продукта, не загрязненного примесями побочных продуктов реакции. Способ осуществляют следующим образом. Заявляемое количество 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона смешивают с заявляемым количеством хлорацетата щелочного металла, смесь растворяют в этаноле при нагревании до кипения. К раствору прибавляют заявляемое количество морфолина, продолжая кипятить в течение 20-30 минут. Затем горячий раствор фильтруют, удаляя выпавший в осадок хлорид щелочного металла. Отфильтрованный раствор охлаждают до температуры 10oC, выпавший осадок отфильтровывают и сушат, получая целевой продукт - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат в виде белого кристаллического порошка с температурой плавления 148-150oC, растворимого в воде и в спирте. Заявляемый способ был испытан в лабораторных условиях. В качестве исходных веществ для реализации способа использовали: 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион (ТУ 6-09-12-2227-86); морфолин (ТУ 609-649-76); этанол; хлорацетат натрия; хлорацетат калия; хлорацетат лития. В двухгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, помещали 116,2 г (1 моль) 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона, 117,5 г (1 моль) хлорацетата натрия и 440 мл этанола. Смесь нагревали до кипения и добавляли 78,4 - 104,5 г (0,9 - 1,2 моля) морфолина. Кипятили 20 - 30 мин и фильтровали в горячем состоянии для отделения выпавшего в осадок хлорида натрия. Отфильтрованный раствор охлаждали до 10oC, выпавший осадок отфильтровывали и сушили, получая целевой продукт - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат в виде белого кристаллического порошка. В опытах контролировали следующие показатели: выход целевого продукта (в % от теоретически возможного определяли путем взвешивания на весах Мора с последующим расчетом); количество примесей (в %). Наличие примеси 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата контролировали хроматографическим методом в тонком слое сорбента на пластинах "Silufol" в системе растворителей этанол-гексан (5:1), Rf = 0,5. Количественное определение проводили титрометрическим методом. Результаты опытов приведены в таблице. В опытах NN 2-4 исходные вещества смешивали в заявляемом соотношении, а в опытах NN 1, 5 - в соотношениях, выходящих за заявляемые пределы. Были проведены также опыты по использованию в качестве хлорацетата щелочного металла хлорацетата калия и хлорацетата лития. Результаты этих опытов (выход целевого продукта и количество в нем примесей) аналогичны примерам, представленным в таблице для хлорацетата натрия, потому в таблице не приведены. Был также проведен опыт по получению морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата способом по прототипу (см. опыт N 6). Из таблицы видно, что наилучшие результаты получены при заявляемом соотношении компонентов в реакционной смеси (см. опыты NN 2-4): достигается максимальный выход целевого продукта (98%) с минимальным содержанием примесей (0,0-0,5%), что обеспечивает высокую активность целевого продукта. Снижение количества морфолина ниже заявляемого приводит к снижению выхода целевого продукта и увеличению содержания примесей в нем (см. опыт N 1). Увеличение количества морфолина выше заявляемого нецелесообразно, т.к. не приводит к повышению выхода целевого продукта (см. опыт N 5). По сравнению с известным способом (см. опыт N 6) заявляемый способ обеспечивает получение морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата с минимальным содержанием примесей, при этом обеспечивается высокий выход целевого продукта.Формула изобретения
Способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, включающий смешивание тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола с морфолином, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение целевого продукта в виде кристаллического порошка, отличающийся тем, что в реакционную смесь дополнительно вводят хлорацетат щелочного металла, а в качестве тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола используют 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион, при этом 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион, хлорацетат щелочного металла и морфолин смешивают в молярном соотношении 1:1:(1,0 - 1,1) соответственно.РИСУНКИ
Рисунок 1
Похожие патенты:
Способ получения мепикватхлорида // 2124507
Изобретение относится к улучшенному способу получения известного регулятора роста - мепикватхлорида, N,N-диметилпиперидинийхлорида
Изобретение относится к медицине, конкретно, к лекарственным средствам применяемым при лечении ишемической болезни сердца, и аритмий, ее осложняющих
Замещенные ароматические амиды тиокарбоновой кислоты и гербицидное средство, содержащее их // 2144029
Изобретение относится к новым производным тиокарбоновой кислоты, обладающим биологической активностью, в частности к замещенным ароматическим амидам тиокарбоновой кислоты и гербицидному средству, содержащему их
Изобретение относится к замещенным производным азолонам, являющимися эффективными противо-Helicobacter средствами, которые могут быть использованы в монотерапии с целью уничтожения Helicobacter pylori и родственных видов
Изобретение относится к циклическим амидам , замещенным в -положении различными арильными группами, их сельскохозяйственно пригодным солям и составам на их основе, и их использованию в качестве фунгицидов системного или избирательного действия
Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим ценными свойствами, в частности к новым производным сульфониламинокарбонилтриазолинона
Способ получения арилтриазолинона // 2119918
Изобретение относится к получению 1-арилтриазолинона формулы I, где R - низший алкил; Х - галоген, низший алкил, нитро, гидрокси, -NHSO2R', -Ni(SO2R')2, -N(R')SO2R'; R' - низший алкил; n - целое число от 0 до 3, обработкой арилтриазолидинона формулы II галогеноватистой кислотой или ее солью в среде трет-бутанол - вода при весовом соотношении (95-70):(5-30) соответственно
Способ получения 1,2,4-триазолона-5 // 2085556
Изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений
Способ получения арилтриазолинона // 2060994
Изобретение относится к органической химии, конкретно к диакрилатному производному триазолона формулы I которое может найти применение в качестве модификатора акрилатных фотополимеризующихся композиций и создания на их основе защитно-упрочняющих покрытий световодов
Производные бензоциклоалкилазолотиона // 2145321
Способы и промежуточные продукты для получения метиламидов -метоксииминокарбоновых кислот // 2146247
Изобретение относится к способу получения метиламидов - метоксииминокарбоновых кислот формулы I, где Y означает С-органический радикал, осуществляемому посредством реакции Пиннера взаимодействием ацилцианида формулы II со спиртом и последующим взаимодействием образовавшегося в реакции Пиннера сложного эфира формулы IV а) с гидроксиламином с получением оксима формулы V метилированием оксима формулы V до оксимового эфира формулы VI или б) сометилгидроксиламином с получением оксимового эфира формулы VI, с последующим взаимодействием оксимового эфира формулы VI с метиламином, отличающийся тем, что в реакции Пиннера применяют спирт формулы III R-OH, температура кипения которого выше 75°С
Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, в частности фунгицидной активностью, более конкретно к производным триазолила, способу их получения и фунгицидному средству
Изобретение относится к 2-[1',2',4'-триазол-3'-илоксиметилен] анилидам формулы I в которой индекс и заместители имеют следующее значение: n означает 0, 1, 2, 3 или 4, причем заместители R1 могут быть различными, если n больше 1; X означает прямую связь, O или NRa; Ra означает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или циклоалкенил; R1 означает нитро, циано, галоген, необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси или в случае, если n означает 2, дополнительно представляет собой связанный с двумя смежными атомами кольца необязательно замещенный мостик, содержащий три-четыре члена из группы, включающей 3 или 4 атома углерода, 1-3 атома углерода и 1 или 2 атома азота, кислорода и/или серы, причем этот мостик вместе с кольцом, с которым он связан, может образовывать частично ненасыщенный либо ароматический радикал; R2 означает водород, нитро, циано, галоген, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, C1-C4алкокси, C1-C4алкилтио или C1-C4алкоксикарбонил; R3 означает необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил; необязательно замещенный насыщенный или одно- либо двукратно ненасыщенный цикл, который наряду с атомами углерода может содержать от одного до трех гетероатомов в качестве членов цикла из числа следующих: кислород, серу и азот, или необязательно замещенный одно- либо двухядерный ароматический радикал, который наряду с атомами углерода может содержать в качестве членов цикла от одного до четырех атомов азота либо один или два атома азота и один атом кислорода или серы, либо один атом кислорода или серы; R4 означает водород, необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил; R5 означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или циклоалкенил или в случае, если X означает NRa, дополнительно представляет собой водород
Изобретение относится к новым соединениям триазола общей формулы (1), где А обозначает линейную или разветвленную С1-С18-алкиленовую группу, которая может включать по крайней мере одну группу, которую выбирают из О, S, CONH, COO, С3-С6-циклоалкилена или двойную или тройную связь; В обозначает радикал формулы (а), (в) или (с); R1 обозначает Н, NH2, С3-С6-циклоалкил или С1-С8-алкил, который не замещен или замещен OС1-С8-алкилом; R2 обозначает Н, ОН, С1-С8-алкил, С3-6-циклоалкил, CF3, CN, NR3R4, SR3 или CO2R3, где R3 обозначает Н или С1-С8-алкил, a R4 обозначает Н, С1-С8-алкил или COR3, где R3 обозначает С1-С8-алкил; Ar обозначает нафтил, фенил, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из С1-С8-алкила, CF3, CHF2, NO2, SR3, SO2R3, где R3 означает С1-С8-алкил; а также пиридил, пиримидил или триазинил, которые имеют от 1 до 3 заместителей, выбранных из С1-С8-алкила, С2-С6-алкенила, C2-C6-алкинила, галогена, CN, CF3, OR4, где R4 означает водород или С1-С8-алкил, CO2R3, где R3 означает С1-С8-алкил, фенил, который может быть замещен галогеном, алкокси- или феноксигруппой, C3-C6-циалоалкила, возможно конденсированного, фенилалкиламина или 5-членного ароматического гетероцикла с 1-2 атомами азота, который может быть сконденсирован с бензольным кольцом
Дифенильные гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения // 2175319
Изобретение относится к дифенильным гетероциклическим соединениям формулы 1, в которой Het обозначает фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (А) - (Н)
