Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и способы их получения

 

Изобретение относится к области органической химии и касается новых трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающих антимикробным и противоопухолевым действием, которые могут найти применение в медицине, а также способам их получения. Соединения обладают повышенной активностью. 3 с.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретения относятся к лекарственным препаратам, содержащим биологически активные ингредиенты, и способам их получения и могут быть использованы в медицине и ветеринарии для борьбы с инфекционными и онкологическими заболеваниями человека и животных.

Известен йодоформ СHI₃ - кристаллическое вещество желтого цвета, антисептического действия, применялся ранее для дезинфекции ран (Ахметов Н.С. Общая и неорганическая химия. М.: Высшая школа, 1981).

Недостатком известного химического соединения является неудобная форма применения в виде порошка и высокая токсичность при применении на раневых поверхностях, что может вызвать общее отравление.

Известно антимикробное средство - тетрациклин, широко применяемый антибиотик широкого спектра действия (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Т.2. М., Медицина, 1985).

Недостатком антибиотика является возникновение к нему устойчивости микроорганизмов, а также нефро- и гепатотоксичность.

Известен способ получения веществ, обладающих антимикробным и противоопухолевым действием, - антибиотиков, заключающийся в продуцировании этих веществ микроорганизмами с последующим выделением их из биомассы (Шемякин М. М. с соавт. Химия антибиотиков. М., АН СССР, 1961, 2 ч., с. 675).

Однако известный способ требует сложного оборудования, многокомпонентных питательных сред, строго стерильных условий, трудоемкого процесса выделения антибиотика из биомассы.

Наиболее близкими химическими соединениями того же назначения к заявленным трийодидам 1,2,3-замещенных бензимидазолия в группе изобретений по совокупности признаков являются, согласно техническому решению к патенту РФ "Трийодиды четвертичных азотистых оснований и их водорастворимая композиция" (описание изобретения к патенту РФ 2154053, 7 С 07 С 211/63, 209/74, С 07 D 295/037, 487/18, 487/04, 213/20, 215/10, А 61 К 31/14, А 61 Р 31/00).

Недостатком известного химического соединения является то, что значительно сужено количество членов класса трийодидов четвертичных азотистых оснований, не охватываются производные 1,2,3-замещенных бензимидазолия.

Наиболее близким к заявляемым способам получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия по совокупности признаков является способ получения трийодидов четвертичных азотистых оснований по патенту РФ 2154053 (см. выше).

Недостатком известного способа является невозможность получения данным способом трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия.

Задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является расширение выбора соединений, обладающих антимикробным и противоопухолевым действием, и способов их получения.

Единым техническим результатом, который может быть достигнут при осуществлении группы изобретений является создание новых членов класса трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, каждый из которых должен обладать антимикробным, в том числе противотуберкулезным, и противоопухолевым действием.

Указанный технический результат достигается тем, что для получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия бензимидазол или его 1,2-производные подвергают алкилированию посредством соответствующих йодистых алкилов в присутствии основания или диалкилсульфатов с последующим добавлением в реакционную смесь кристаллического йода.

Пункт 1. Сущность заявляемого изобретения - обладающие антимикробным и противоопухолевым действием вещества (химические соединения), полученные химическим путем, достигается новым соединением - трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия общей формулы: где R₁, R₃=Alk, Ph; R₂=Н, Аlk.

Номенклатура трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия отражена в: 1. Бенкс Дж. Названия органических соединений. М., Химия, 1980; 2. Васильева Н. В. Номенклатура IUPAC органических соединений. М., 1975; 3. Справочник химика. Т.2. Изд. "ХЛ". М.-Л. 1963.

Содержащийся в составе молекул трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия трийодид-анион I₃ ^- обеспечивает не только антимикробную активность заявляемых соединений, но и отсутствие к ним резистентности микроорганизмов.

Пункт 2. Сущность заявляемого изобретения - способа получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия (способ А) - состоит в том, что бензимидазол или его 1,2-производные вводят в реакцию с соответствующими йодистыми алкилами в присутствии основания с последующим добавлением в реакционную смесь кристаллического йода по схеме: где В^- - основание; R₁=Alk, Ph; R₂=H, Alk; R₃=Alk.

Предлагаемое техническое решение, способ получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, позволяет выбрать оптимальный вариант синтеза соединений по п. 1, как в плане заместителей в 1,2,3-положениях, так и исходных реагентов.

Пункт 3. Сущность заявляемого изобретения - способа получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия (способ Б) - состоит в том, что бензимидазол или его 1,2-производные вводят в реакцию с соответствующими диалкилсульфатами в присутствии основания с последующим добавлением в реакционную смесь кристаллического йода по схеме: где В^- - основание; R₁, R₃=Alk; Ph, R₂=Н, Alk.

Предлагаемое техническое решение, способ получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, предоставляет дополнительные возможности выбора оптимального варианта синтеза соединений по п.1, как в плане заместителей в 1,2,3-положениях, так и исходных реагентов.

В данном изобретении охватываются соединения, содержащие в качестве органического катиона производные 1,2,3-замещенных бензимидазолия и биологически активный анион I₃ ^- (трийодид-анион), связанные между собой электростатическими силами. Трийодид-анион, содержащийся в составе трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обеспечивает их биологическую, в частности антимикробную и противоопухолевую, активность, а также отсутствие к заявляемым соединениям резистентности микроорганизмов. Таким образом, предлагаемое техническое решение позволяет расширить выбор антимикробных агентов для борьбы с инфекционными заболеваниями человека и животных.

Проведенный заявителем анализ уровня техники позволил установить, что аналоги, характеризующиеся совокупностью признаков, тождественных всем признакам заявленных трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, способа получения А и способа получения Б предлагаемых соединений, отсутствуют. Следовательно, каждое из заявленных изобретений соответствует условию патентоспособности "новизна".

Результаты поиска решений в данной и смежных областях техники с целью выявления совпадающих с отличительными от прототипов признаков каждого заявленного изобретения, показали, что они не следуют явным образом из уровня техники. Из определенного заявителем уровня техники не выявлена известность влияния предусматриваемых существенными признаками каждого из заявляемых изобретений преобразований, на достижение указанного технического результата. Следовательно, каждое из заявленных изобретений соответствует условию патентоспособности "изобретательский уровень".

В настоящей заявке на выдачу патента соблюдено требование единства изобретений, поскольку вещества - трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия, способы А и Б предназначены для получения единого технического результата - получения новых членов класса трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающих антимикробным и противоопухолевым действием.

Заявленная группа изобретений соответствует требованию единства изобретения, поскольку группа однообъектных изобретений образует единый изобретательский замысел, причем два из заявленных объектов группы - способы получения, предназначены для изготовления третьего заявленного объекта группы - трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающих антимикробным и противоопухолевым действием. Предлагаемые химические соединения могут быть использованы для изготовления различных лекарственных, в том числе парентеральных форм для медицинских и ветеринарных целей.

Расширение функциональных возможностей средств антимикробного и противоопухолевого воздействия на живой организм диктуется особенностями высших организмов (например, индивидуальной чувствительностью), противопоказаниями используемых препаратов. Предлагаемые соединения исключают необходимость определения чувствительности патогенной микрофлоры, поскольку к ним отсутствует резистентность микроорганизмов. Это особенно важно в условиях ликвидации последствий массовых поражений.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующими сведениями. Структурная формула трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия: где R₁, R₃=Alk, Ph; R₃=H, Аlk.

Способы получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия в литературе не описаны. Предлагаемые соединения могут быть получены из бензимидазола и его производных одним из нижеследующих способов.

Способ А. Указанные соединения могут быть получены при взаимодействии бензимидазола и его производных с соответствующими йодистыми алкилами в присутствии основания с последующим добавлением в реакционную смесь кристаллического йода. Количественные пределы используемых реагентов определяются по уравнению соответствующих химических реакций по схеме:
где В^- = основание; R₁=Alk, Ph; R₂=H, Alk; R₃=Alk.

Способ Б. Указанные соединения могут быть получены путем алкилирования бензимидазола и его производных диалкилсульфатом с последующим добавлением в реакционную смесь кристаллического йода с йодидом калия. Количественные пределы используемых реагентов определяются по уравнению соответствующих химических реакций по схеме:

где В^- = основание; R₁=Alk, Ph; R₂=H, Alk; R₃=Alk.

Ниже приведены конкретные примеры получения предлагаемых соединений.

Пример 1 (способ А).

Трийодид 1,3-диметилбензимидазолия. К раствору 59 г (0,5 моля) бензимидазола в 300 мл этилового спирта добавляют 142 г (61,8 мл, 1 моль) йодистого метила, 68 г (0,5 моля) тригидрата ацетата натрия и кипятят реакционную смесь в течение 2-3 часов. Охлаждают и при интенсивном перемешивании вносят небольшими порциями 127 г (0,5 моля) кристаллического йода. Перемешивают до исчезновения кристаллов йода и осаждения продукта реакции. Разбавляют втрое водой и отфильтровывают продукт. Черные блестящие пластинки с т. пл. 143-144^oС. Выход 82%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, молекулярной массой и спектром ПМР. Найдено, %: N 5,20; I 47,10. С₉Н₁₁N₂I₃. Вычислено, %: N 5,3; I 48,1, М.м. 527,9. Спектр ПМР, ДМСО-d₆, . м. д. : 4,1 (6Н, с, 2 N-СН₃); 7,7 (2Н, м, Н_5,6); 8,0 (2Н, М, Н_4,7); 9,6 (1Н, с, H₂).

Пример 2 (способ А).

Трийодид 1,2,3-триметилбензимидазолия. Получают аналогично трийодиду 1,3-диметилбензимидазолия (пример 1) из 2-метилбензимидазола, йодистого метила, ацетата натрия и кристаллического йода при соотношении молей 1:2:1:1 соответственно. Темно-коричневое мелкокристаллическое вещество с т. пл. 160-161^oС. Выход 55%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, молекулярной массой и спектром ПМР. Найдено,%: N 4,9; I 46,8. C₁₀H₁₃N₂I₃. Вычислено, %: N 5,0; I 47,7. М.м. 541,9. Спектр ПМР, ДМСО-d₆, . м. д.: 2,9 (3Н, с, СH₃); 4,0 (6Н, с, 2 N-СH₃); 7,6 (2Н, м, H₅; Н₆); 7,9 (2Н, м, Н₄; Н₇).

Пример 3 (способ Б).

Трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия. Смесь 14,2 г (0,12 моль) бензимидазола, 4,9 г (0,12 моль) едкого натра (NaOH) и 25 мл воды перемешивают 10-15 минут до полного растворения щелочи. При этом смесь нагревается до 50^oС. Порциями добавляют 18,7 г (0,12 моль, 16 мл) диэтилсульфата с такой скоростью, чтобы температура смеси поддерживалась в интервале 47-60^oС. После этого реакционную смесь перемешивают 2-3 часа при 50-60^oС, затем в течение часа добавляют 18,7 г (0,12 моль, 16 мл) диэтилсульфата. Смесь перемешивают 1,5-2 часа при 50-60^oС, затем еще 2 часа при 70-75^oС.

К полученному таким образом водному раствору этилсульфата 1,3-диэтилбензимидазолия приливают 25 мл воды и 50 мл спирта и при перемешивании нагревают до 70-75^oС, вносят 20 г (0,12 моль) иодида калия, перемешивают до полного его растворения и порциями вносят 27 г (0,11 моль) кристаллического йода. При интенсивном перемешивании реакционную смесь выдерживают при 65-70^oС в течение 30-40 минут. После этого, перемешивая, охлаждают до комнатной температуры. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают на фильтре спиртом (2 раза по 25 мл) и затем водой 4 раза по 50 мл. Сырой продукт перекристаллизовывают из спирта. Темно-коричневые кристаллы с т. пл. 84-85^oС. Выход 88%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, молекулярной массой, спектром ПМР. Найдено, %: N 5,1; I 46,2. C₁₁H₁₅N₂I₃. Вычислено, %: N 5,0; I 45,6. М.м. 556,0. Спектр ПМР, ДМСО-d₆, . м.д.: 1,6 (6Н, т, 2 СН₃); 4,5 [4Н, кв, 2 (N-CH₂-)]; 7,7 (2Н, м, H₅; H₆); 8,0 (2Н, м, H₄, Н₇); 9,8 (1Н, с, H₂).

Пример 4 (способ Б).

Трийодид 1,3-диэтил-2-метилбензимидазолия. Получают аналогично трийодиду 1,3-диэтилбензимидазолия (опыт 3) из 2-метилбензимидазолия, едкого натра, диэтилсульфата, иодида калия и кристаллического йода в соотношении молей 1: 1:2:1:0,9 соответственно. Красно-коричневое кристаллическое вещество с т.пл. 122-123^oС. Выход 73%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, молекулярной массой, спектром ПМР. Найдено,%: N 4,8; I 46,0. C₁₂H₁₇N₂I₃. Вычислено, %: N 4,9; I 44,5. М.м. 570,0. Спектр ПМР, ДМСО-d₆, . м. д. : 1,5 (6Н, т, 2 СН₃); 3,0 (3Н, с, СН₃); 4,6 [4H, кв, 2 (N-CH₂-)]; 7,6 (2Н, м, H₅, Н₆); 7,95 (2Н, м, H₄, Н₇).

Пример 5 (способ Б).

Трийодид 1-бензил-3-этилбензимидазолия. К раствору 12,5 г (0,06 моль) 1-бензилбензимидазола в 50 мл этилового спирта добавляют 9,4 г (0,06 моль, 8 мл) диэтилсульфата и кипятят с обратным холодильником 3 часа, после чего добавляют 50 мл воды и при температуре 50-60^oС вносят 10 г (0,06 моль) йодида калия. Смесь перемешивают до полного растворения KI и затем порциями вносят 13,5 г (0,05 моль) кристаллического йода и при интенсивном перемешивании смесь выдерживают при 65-70^oС в течение 30-40 минут. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают на фильтре спиртом (2 раза по 25 мл) и затем водой порциями по 50 мл 4 раза. Сырой продукт перекристаллизовывают из спирта. Красно-коричневое кристаллическое вещество с т.пл. 112-113^oС. Выход 84%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, молекулярной массой, спектром ПМР. Найдено, %: N 4,4; I 40,1. С₁₆Н₁₇N₂I₃. Вычислено, %: N 4,5; I 41,0. М. м. 618,1. Спектр ПМР, ДМСO-d₆, . м.д.: 1,6 (3Н, т, СН₃); 4,6 (2Н, кв, N-СН₂-); 5,75 (2Н, с, N-CH₂-Ph); 7,4-7,6 (7Н, м, Н₅, H₆, C₆H₅); 7,9-8,1 (2Н, м, Н₄, Н₇); 9,9 (1Н, с, Н₂).

Примеры предлагаемых соединений приведены в таблице 1.

Изучение антимикробного действия предлагаемых соединений, указанных в табл. 1, проводили методом десятикратных серийных разведений в физиологическом растворе с последующим высевом в соответствующие питательные среды (Ливицкий В. И. с соавт. Клиническая лабораторная диагностика. 1998. 1. С. 44). В качестве тест-объектов использованы следующие микроорганизмы: Escherichia coli; Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus aureus; Clostridium perfringens. Результаты испытаний сведены в таблицу 2.

Приведенные в таблице 2 данные показывают, что предлагаемые соединения по антимикробной активности не уступают широко применяемым антибиотикам.

Некоторую биологическую активность при воспалительных процессах, сопровождающих, например, сифилис, оказывают применявшиеся ранее (перорально и внутривенно) соли йодистоводородной кислоты - йодиды: йодистый калий и йодистый натрий, что объясняется наличием в организме йодидоксидаз, переводящих анион йода (I^-) в биологически активную форму, содержащую йод в степени окисления +1 (I⁺), которая и оказывает терапевтическое действие (Мохнач В.О. Теоретические основы биологического действия галоидных соединений. Наука. Л. 1968).

Предлагаемые трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия позволяют вводить в организм йод непосредственно в биологически активной форме, усиливая тем самым его действие, одновременно снижая токсичность.

Как следует из данных таблиц 3 и 4 трийодиды 1,2,3-замещенных банзимидазолия обладают значительной противоопухолевой активностью при лечении мышей с меланомой В-16. Противоопухолевый эффект их стабилен и не уменьшается на 7 день после прекращения лечения. Снижение эффекта отмечается лишь на 10 день после прекращения лечения.

Доказательством соответствия заявляемого изобретения условию "промышленная применимость" может служить следующее.

При использовании заявленной группы изобретений выполнена следующая совокупность условий:
1. Вещество, полученное химическим путем одним из предлагаемых способов, предназначено для использования в качестве биологически активного вещества в медицине и ветеринарии, для борьбы с инфекционными заболеваниями человека и животных.

2. Для заявленной группы изобретений в том виде, как она охарактеризована в независимых пунктах изложенной формулы изобретения, подтверждена возможность их осуществления с помощью вышеописанных в заявке средств и методов.

Заявляемое изобретение при его осуществлении обеспечивает достижение предусматриваемого в заявке единого технического решения, заключающегося в создании новых членов ряда трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, каждый из которых должен обладать антимикробной активностью.

Следовательно, заявленная группа изобретений соответствует условию "промышленная применимость".

Формула изобретения

1. Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающие антимикробным и противоопухолевым действием, общей формулы:

где R₁, R₃ = Alk, Рh;
R₂ = Н, Аlk,
причем при R₂=Аlk, R₁ и R₃ одновременно не могут быть Аlk.

2. Способ получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, отличающийся тем, что бензимидазол или его 1,2-производные вводят в реакцию с йодистыми алкилами в присутствии основания с последующим йодированием образовавшегося йодида 1,2,3-замещенного бензимидазолия.

3. Способ получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, отличающийся тем, что бензимидазол или его 1,2-производные вводят в реакцию с диалкилсульфатом с последующим йодированием сульфата 1,2,3-замещенного бензимидазолия.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3