Изобретение относится к новым гуанидинильным гетероциклическим соединениям формулы (I), где R₁ обозначает Н, алкил или отсутствует, когда R₁ отсутствует, связь (а) является двойной связью, D обозначает CR₂, R₂ выбран из Н, алкила, галогена, или, когда В представляет собой СR₃, D может быть N, В обозначает NR₉, СR₃=CR₈, СR₃, S, где R₉ обозначает Н, алкил, алкенил или алкинил и где R₃ и R₈ выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила или циано, R₄, R₅, R₆ каждый независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, циано, галогена или NH-C(= NR₁₀)NHR₁₁ (гуанидинила), R₁₀ и R₁₁ выбраны из Н, метила и этила, и где один только из R₁, R₅ и R₆ представляет собой гуанидинил, R₇ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила и галогена. Эти соединения обладают агонистической активностью в отношении альфа-2 адренорецепторов и поэтому вместе с фармацевтически приемлемым носителем могут образовывать фармацевтическую композицию. Изобретение также охватывает способ активации альфа-2 адренорецепторов для профилактики и лечения заболеваний, при которых агонисты альфа-2 адренорецепторов являются эффективным средством для облегчения заболеваний. 3 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к некоторым замещенным гуанидинильным гетероциклическим соединениям. Обнаружено, что эти соединения являются агонистами альфа-2 адренорецепторов и могут быть использованы при лечении заболеваний, модулируемых с помощью альфа-2 адренорецепторов.

Известный уровень техники В литературе обсуждались терапевтические показания к применению агонистов альфа-2 адренорецепторов: Ruffolo R.R., A.J. Nicols, J.M. Stadel & J.P. Heible, "Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoreceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology & Toxicology, Vol.32 (1993), pp. 243-279.

Информация относительно альфа адренергических рецепторов, агонистов и антагонистов главным образом и относительно соединений, сходных по структуре с описываемыми в настоящем изобретении, описаны в следующих ссылках: Timmermans P.B.M.W.M., А.Т. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, "12.1

-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol.3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp.133-185; Timmermans P. B.M.W.M. & P.A. van Zwierten "

-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Vol.9, N 1 (January, 1984), pp.41-55; Megens A.A.H.P., J. E. Leysen, F. H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the

₁- and

₂-Selectivity of Test Compounds: (2)

-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Vol.129 (1986), pp.57-64; Timmermans P.B.M.W.M., A. de Jonge, M. J. M. C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between

-Adrenergic Activity and Binding Affinity of

-Adrenoceptor Adonists and Antagonists", Journal of Medical Chemistry, Vol.27 (1984), pp.495-503; van Meel J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Vol.219, N 3 (1981), pp.760-767; Chapleo С.В., J.C. Doxey, P.L. Myers, m. Myers, C.F.C. Smith & M. R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenerdic Activity of Some Standard

-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.24 (1989), pp.619-622; Chapleo С.В., R.C.M. Butler, D. C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the

₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Vol.32 (1989), pp.1627-1630; Clare К.А., М.С. Scrutton & N.T. Thompson, "Effects of

₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of and on Adenylate Cyclase Activity in. Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Vol.82 (1984), pp. 467-476; патент США N 3890319, выданный Danielewicz, Snarey & Thomas 17 июня 1975 года; а также патент США 5091528, выданный Gluchowski 25 февраля 1992 года. Однако многие соединения, сходные по структуре с описываемыми в настоящем изобретении, не обладают желаемыми активностью и специфичностью при лечении заболеваний, модулируемых с помощью альфа-2 адренорецепторов.

Например, обнаружено, что многие соединения, которые, как показано, эффективны в качестве противоотечных средств для носоглотки, часто имеют нежелательные побочные эффекты, такие как индукция гипертензии и бессонница, при применении в дозах, эффективных при системном введении. Существует необходимость в новых лекарствах, которые приносят облегчение при отеке носоглотки, не вызывая нежелательных побочных эффектов.

Цели изобретения Целью изобретения являются соединения и композиции, пригодные для лечения заболеваний, модулируемых с помощью альфа-2 адренорецепторов.

Целью изобретения являются новые соединения, обладающие значительной активностью в отношении предотвращения или лечения отека носоглотки, воспаления среднего уха и синусита без нежелательных побочных эффектов.

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения кашля, хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD) и/или астмы.

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения болезней и нарушений, связанных с активностью симпатической нервной системы, включая доброкачественную гипертрофию простаты, сердечно-сосудистые нарушения, включая ишемию миокарда, нарушения кровоснабжения сердца, стенокардию, сердечную аритмию, сердечную недостаточность и гипертензию.

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения расстройств зрения, таких как повышенное глазное давление, глаукома, гиперемия, конъюнктивиты и увеит.

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как диарея, синдром болезненной чувствительности кишечника, гиперхлоргидрия (повышенная кислотность) и пептическая язва (язва).

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения мигрени.

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения боли, токсикомании и/или синдрома отмены.

Еще одной дополнительной целью изобретения являются такие соединения, которые высокоактивны при пероральном, парентеральном, интраназальном и/или местном введении.

Сущность изобретения Изобретение относится к соединениям, имеющим следующую формулу:

где R₁ представляет собой водород или алкил или отсутствует; когда R₁ отсутствует, связь (а) является двойной связью; D представляет собой CR₂ и R₂ выбран из водорода, незамещенного C₁-С₃алканила, амино, гидрокси, меркапто, C₁-С₃алкилтио или алкокси, C₁-С₃алкиламино или C₁-С₃диалкиламино и галогена или, когда В представляет собой СR₃, D может обозначать N; В представляет собой NR₉, СR₃=СR₈, СR₃=Н, СR₃, S, О, SO или SO₂, где R₉ выбран из водорода, незамещенного C₁-С₃ алканила, алкенила или алкинила, циклоалканила, циклоалкенила и где R₃ и R₈ каждый независимо выбраны из водорода, незамещенного C₁-С₃алканила, алкенила или алкинила, циклоалканила, циклоалкенила, незамещенного C₁-С₃алкилтио или алкокси, гидрокси, тио, нитро, циано, амино, C₁-С₃алкиламино или C₁-С₃диалкиламино и галогена; R₄, R₅ и R₆ каждый независимо выбраны из водорода, незамещенного C₁-С₃алканила, алкенила или алкинила, циклоалканила, циклоалкенила, незамещенного C₁-С₃алкилтио или алкокси, гидрокси, тио, нитро, циано, амино, C₁-С₃алкиламино или C₁-С₃ диалкиламино, галогена и NH-C(= NR₁₀)NHR₁₁ (гуанидинил), где R₁₀ и R₁₁ независимо выбраны из водорода, метила и этила, и один и только один из R₄, R₅ и R₆ представляет собой гуанидинил;
R₇ выбран из водорода, незамещенного C₁-С₃алканила, алкенила или алкинила, циклоалканила, циклоалкенила, незамещенного C₁-С₃алкилтио или алкокси, гидрокси, тио, нитро, циано, амино, C₁-С₃алкиламино или C₁-С₃диалкиламино и галогена;
и к энантиомерам, оптическим изомерам, стереоизомерам, диастереомерам, таутомерам, аддитивным солям, биогидролизуемым амидам и эфирам и фармацевтическим композициям, содержащим такие новые соединения, а также к применению таких соединений для профилактики или лечения заболеваний, связанных с вовлечением альфа-2 адренорецепторов.

Подробное описание изобретения
Употребляемый здесь термин "алканил" обозначает насыщенный углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, незамещенный или замещенный.

Употребляемый здесь термин "алкенил" обозначает углеводородный заместитель с одной двойной связью, с прямой или разветвленной цепью, незамещенный или замещенный.

Употребляемый здесь термин "алкилтио" обозначает заместитель, имеющий структуру Q-S-, где Q представляет собой алканил или алкенил.

Употребляемый здесь термин "алкокси" обозначает заместитель, имеющий структуру Q-O-, где Q представляет собой алканил или алкенил.

Употребляемый здесь термин "алкиламино" обозначает заместитель, имеющий структуру Q-NH-, где Q представляет собой алканил или алкенил.

Употребляемый здесь термин "диалкиламино" обозначает заместитель, имеющий структуру Q₁-N(Q₂)-, где каждый Q независимо представляет собой алканил или алкенил.

"Гуанидинил" определяется как радикал, имеющий структуру

При применении в примерах этот радикал, где бы он ни появлялся в схеме, обозначается для краткости как GNDNL.

"Гало", "галоген" или "галид" представляют собой хлор, бром, фтор или йод.

"Фармацевтически приемлемая соль" представляет собой катионную соль, образованную с какой-либо кислотной (например, карбоксильной) группой, или анионную соль, образованную с какой-либо основной (например, амино) группой. Многие из таких солей известны науке, как описано в World Patent Publication 87/05297, Johnston et al. , публикация от 11 сентября 1987 г. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий и калий), соли щелочно-земельных металлов (таких как магний и кальций) и соли органических оснований. Предпочтительные анионные соли включают галогениды, сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты и тому подобное. Такие соли являются аддитивными солями, которые могут иметь оптически активный центр в тех случаях, когда он отсутствовал. Например, из соединений по изобретению может быть получена хиральная соль винной кислоты, и в определение солей включают такие хиральные соли.

Соединения по изобретению являются достаточно основными для образования аддитивных солей с кислотами. Соединения могут использоваться как в виде свободного основания, так и в виде аддитивных солей с кислотами, и обе формы входят в объем настоящего изобретения. Аддитивные соли с кислотами в некоторых случаях являются более удобной формой применения. На практике применение в виде соли в принципе равнозначно применению основной формы активного соединения. Кислоты, применяемые для получения аддитивных солей с кислотами, предпочтительно включают те из них, которые при сочетании со свободным основанием дают приемлемые для медицины соли. Эти соли содержат анионы, которые при применении этих солей в медицинских дозах относительно безопасны для животного организма, такого как млекопитающее, так что полезные свойства, присущие свободному основанию, не перекрываются какими-либо побочными эффектами, которые могли бы быть приписаны кислотным анионам.

Примеры аддитивных солей с кислотами включают, не ограничиваются этим, гидрохлорид, гиробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, ацетат, трифтороацетат, нитрат, малеат, цитрат, фуморат, формиат, стеарат, сукцинат, малат, малонат, адипат, глутарат, лактат, пропионат, бутират, тартрат, метансульфонат, трифторометансульфонат, п-толуолсульфонат, додецилсульфонат, циклогексансульфамат и тому подобное. Однако в пределах объема изобретения другими подходящими, пригодными с медицинской точки зрения солями являются такие соли, которые получают с применением других неорганических и органических кислот. Аддитивные соли основных соединений с кислотами получают несколькими методами. Например, свободное основание можно растворить в водном растворе спирта, содержащем подходящую кислоту, и соль выделить выпариванием раствора. В другом варианте их можно получить путем реакции свободного основания с кислотой в органическом растворителе, в результате чего непосредственно отделяется соль. В том случае, когда выделение соли затруднено, она может быть осаждена вторым органическим растворителем или может быть получена путем концентрирования раствора.

Хотя приемлемые в медицине соли основных соединений являются предпочтительными, в объем настоящего изобретения включаются все аддитивные соли с кислотами. Все аддитивные соли с кислотами могут использоваться в качестве источников формы свободного основания, даже если конкретная соль сама по себе требуется лишь в качестве промежуточного продукта. Например, когда соль получают лишь для целей очистки или идентификации или когда она применяется в качестве промежуточного продукта при получении приемлемой в медицине соли с помощью ионообменных процедур, то вполне очевидно, что эти соли являются частью настоящего изобретения.

"Биогидролизируемый амид" относится к амиду соединения по изобретению, который легко трансформируется in vivo в организме млекопитающего, образуя активное соединение изобретения.

"Гидролизируемый в биологических системах эфир" относится к эфиру соединения изобретения, который легко преобразуется в организме млекопитающего в активное соединение по изобретению.

Указанные здесь "оптический изомер", "стереоизомер", "энантиомер", "диастереомер" имеют обычные значения, известные специалистам (сравните Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11^th Ed.). Конечно, аддитивная соль может иметь оптически активный центр в том случае, когда его не было. Например, хиральная соль винной кислоты может быть получена из соединений изобретения, и в обозначение последних включены такие хиральные соли. Для специалистов очевидно, что одно только указание на рацемическую смесь указывает на любой из энантиомеров, входящих в ее состав. Таким образом, с помощью одного указания указывается больше, чем на одно соединение.

Применяемый здесь термин "животное" включает "млекопитающих", включая "человека".

Специалисту понятно, что для некоторых соединений по изобретению имеются таутомерные формы. Например, когда R₂ является гидроксилом, а связь (а) представляет собой двойную связь, понятно, что сюда включается кетоформа этой молекулы, где R₂ является оксогруппой, а связь (а) представляет собой простую связь, хотя это специально не оговаривается. Таким образом, в этом описании указание на одну таутомерную форму указывает на каждый в отдельности и все вместе таутомеры. Сходным образом, когда показан таутомер А молекулы, следует понимать, что сюда включаются и таутомеры В и С этой молекулы, хотя это специально не описывается (см. схему 1 в конце описания).

Иллюстрации конкретных защищенных форм и других производных формулы (I) не предназначены для ограничения. Применение других возможных защитных групп, солевых форм и т.д. доступны специалистам в данной области.

Как было указано выше и как применяется здесь, группы заместителей сами могут быть замещены. Такое замещение может быть одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают те, которые перечислены в С. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Предпочтительные заместители включают (например) алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, нитро, амино, аминоалкил (например, аминометил и т. п.), циано, галоген, карбокси, алкоксиацетил (например, карбоксиэтокси и т. п. ), тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил и т.п.), амино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил и их комбинации. Как показано в следующем примере, в плане номенклатуры положение гуанидинильного радикала таково

Ясно, что, когда В представляет собой CR₃=CR₈ и тому подобное, эта нумерация не находится в полном соответствии с номенклатурой IUPAC. Она применяется только для иллюстрации методов синтеза; примеры соединений имеют названия, которые более близки к номенклатуре IUPAC.

Соединения
Изобретение включает соединения, имеющие следующую структуру:

как описано в разделе "Сущность изобретения".

В указанной выше структуре, когда гуанидинил находится в 6-ом положении, R₇ предпочтительно выбран из водорода; незамещенного алканила или алкенила, имеющих от 1 до около 3 атомов углерода; незамещенного алкилтио или алкокси, имеющего от 1 до приблизительно 3 атомов углерода; гидрокси; тиола; циано или галогена. R₄ предпочтительно представляет собой водород, циано, галоген или метил. R₇ также предпочтительно представляет собой алканил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил. R₇, который представляет собой алкилтио или алкокси, предпочтительно насыщен, также предпочтительно представлен ₁ или С₂, наиболее предпочтительно - метилтио или метокси. R₇, который является галогеном, предпочтительно представляет собой хлор или бром.

В указанной выше структуре, когда гуанидинил находится в 5-ом положении, R₄ предпочтительно выбран из водорода; незамещенного алканила или алкенила, имеющего от 1 до около 3 атомов углерода; незамещенного алкилтио или алкокси, имеющих от 1 до около 3 атомов углерода; гидрокси; тиола; циано или галогена. R₇ предпочтительно представляет собой алканил или галоген. R₄ и R₇ наиболее предпочтительно представляют собой метил.

В указанной выше структуре, когда гуанидинил находится в 4-ом положении, R₇ предпочтительно выбран из водорода; незамещенного алканила или алкенила, имеющих от 1 до около 3 атомов углерода; гидрокси; тиола; циано и галогена. R₇, который является алканилом, предпочтительно представляет собой метил или этил, более предпочтительно - метил. R₇, который является галогеном, предпочтительно представляет собой хлор или бром. R₆ предпочтительно представляет собой водород, алканил, циано и галоген. R₆, который представляет собой алканил, предпочтительно является метилом или этилом, наиболее предпочтительно - метилом. R₅ предпочтительно является водородом, алканилом и галогеном. ₅, который является алканилом, предпочтительно представляет собой метил или этил, наиболее предпочтительно - метил.

Предпочтительные соединения по изобретению имеют следующую структуру:

где R₁ отсутствует, (а) представляет собой двойную связь и D, В, R₄, R₅, R₇ и R₁₀ такие, как указано в табл.1.

Способы получения по изобретению
Соединения по изобретению синтезируют следующими способами. С целью конкретного описания показаны 6-гуанидинильные соединения, но специалисту в данной области понятно, что сходным образом получают и 4- и 5-гуанидинильные соединения. R₁-R₇ радикалы пропущены для ясности, если их не получают в соответствии с данной схемой. Специалисту в данной области понятно, что пропущенные радикалы могут быть введены путем известных в науке методов. Специалисту в данной области понятно, что описанные способы могут быть осуществлены с участием защитных групп и тому подобное, если это целесообразно.

Гуанидинильные группы удобно получать из нитро- и аминосоединений в соответствии с последовательностями синтеза, представленными на схеме 2 (см. в конце описания).

Эти соединения предпочтительно получают из нитро- и аминосоединений. (Нитро- и аминосоединения получают известными способами.) Соединения могут быть подвергнуты обработке для получения замещенного подходящим образом аминогетероцикла. Этот аминогетероцикл затем обрабатывают известными методами для получения гуанидинильного производного. Например, аминосоединение может взаимодействовать с цианамидом (H₂NCN) в кислоте, давая гуанидинильное соединение. Альтернативно аминосоединение может взаимодействовать с предшественником гуанидина, таким как алкилпсевдотиомочевина или защищенная алкилпсевдотиомочевина, в присутствии соли ртути или тому подобного.

Указанные выше исходные нитро- и аминосоединения получают с помощью одной или нескольких стадий, включая алкилирование, галогенирование (обычно бромирование) и реакции замещения галогенов. Эти типы реакций суммированы на схеме 3 (см. в конце описания).

Хлорирование предпочтительно осуществляют с помощью Cl₂, а иодирование - с помощью ICl с применением тех же самых реакций (см. схему 4, представленную в конце описания).

Специалисту в данной области понятно, что проиллюстрированные выше реакции являются известными реакциями. Более того, в компетенции специалиста варьировать эти реакции для получения соединений, входящих в объем формулы настоящего изобретения.

В приведенных выше схемах, где R представляет собой алкокси или алкилтио, соответствующие гидроксильные или тиоловые соединения получают из конечных соединений с помощью стандартного метода диалкилирования (Bhatt et al., "Cleavage of Esters", Synthesis, 1983, pp. 249-281).

Исходные продукты, используемые для получения соединений по изобретению, известны, их получают известными методами или они коммерчески доступны в качестве исходного продукта.

Понятно, что специалист в области органической химии может легко осуществить эти способы без дополнительного указания, то есть проведение этих операций полностью входит в пределы задач и практических возможностей специалиста в данной области. Они включают восстановление карбонильных соединений до соответствующих спиртов, окисление, ацилирование, ароматические замещения, как электрофильные так и нуклеофильные, этерификацию, сложноэфирную этерификацию и омыление и тому подобное. Эти методы обсуждаются в обычных руководствах, таких как March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2 vol.) and Trost and Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (6 vol.). Специалисту понятно, что некоторые реакции лучше проводить, когда другая функциональная группа в молекуле экранирована или защищена, что позволяет избегать любых нежелательных побочных реакций и/или позволяет увеличить выход реакции. Часто специалист использует защитные группы для достижения повышенного выхода или для того, чтобы избежать нежелательных реакций. Эти реакции описаны в литературе и также известны специалисту. Примеры многих из таких методов представлены, например, в Т. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.

Примеры соединений
Следующие не ограничивающие изобретение примеры относятся к подробному описанию синтеза гуанидинильных гетероциклов:
Пример 1
(4-Метилбензимидазол-5-ил)гуанидин
А. 2,3-Диамино-6-нитротолуол. К раствору 30 г 3-метил-2,4-динитроанилина в 750 мл кипящего этанола по каплям добавляют в течение 90 мин раствор 109,6 г наногидрата сульфида натрия в 750 мл воды. По окончании добавления смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут и затем выливают на лед (2000 г) и оставляют стоять до окончания таяния льда. Смесь затем экстрагируют метиленхлоридом и органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя метиленхлоридом с получением 2,3-диамино-6-нитротолуола в виде оранжевого твердого продукта.

В. 4-Метил-5-нитробензимидазол. Смесь 11,8 г 2,3-диамино-6-нитротолуола, 390 мл 88% муравьиной кислоты и 38 мл 12 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают на роторном испарителе. Остаток разбавляют 200 мл воды, затем подщелачивают гидроксидом аммония (28-30%). Суспензию экстрагируют этилацетатом (3х200 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают на роторном испарителе с получением 4-метил-5-нитробензимидазола в виде оранжевого твердого продукта.

С. 1-трет-Бутоксикарбонил-4-метил-5-нитробензимидазол. Суспензию 11,2 г 4-метил-5-нитробензимидазола, 21,58 г ди-трет-бутилкарбоната, 11,7 мл триэтиламина и 100 мг 4-диметиламинопиридина в метаноле (800 мл) и этилацетате (400 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривают на роторном испарителе и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом в гексанах. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают на роторном испарителе с получением белого твердого вещества, загрязненного желтым маслом. Твердое вещество растворяют в метиленхлориде и добавляют достаточное для того, чтобы вызвать образование осадка, количество гексана. Твердое вещество фильтруют и промывают 50% метиленхлоридом/гексаном. Фильтрат упаривают на роторном испарителе и процедуру повторяют до прекращения выпадения в осадок прозрачного твердого продукта. Объединенные фракции твердого продукта высушивают в вакууме с получением 1-трет-бутоксикарбонил-4-метил-5-нитробензимидазола в виде белого твердого продукта.

D. 5-Амино-1-трет-Бутоксикарбонил-4-метилбензимидазол. К раствору 8 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-метил-5-нитробензимидазола в 40 мл метанола и 400 мл этилацетата добавляют 500 мг палладия-на-угле (10%) и 7,27 г формиата аммония. Смесь перемешивают при 50^oС в течение 2 часов, затем фильтруют на целите с промывкой твердых продуктов метанолом. Фильтрат упаривают на роторном испарителе и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным хлоридом аммония, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе с получением чистого 5-амино-1-трет-бутоксикарбонил-4-метилбензимидазола в виде не совсем белого твердого продукта.

Е. 1-(трет-Бутилоксикарбонил)-5-[N²,N³-бис (бензилоксикарбонил)гуанидино] -4-метилбензимидазол. К раствору 500 мг 5-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилбензимидазола в 20 мл тетрагидрофурана добавляют 753 мг этил-N,N-бис(бензилоксикарбонил)псевдотиомочевины и 645 мг ацетата ртути и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную суспензию разбавляют этилацетатом и промывают водой с последующей промывкой насыщенным солевым раствором. Водные слои экстрагируют этилацетатом; объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом/гексаном с последующей перекристаллизацией из гексана/метиленхлорида с получением 927 мг 1-(трет-бутилоксикарбонил)-5-[N², N³-биc(бензилоксикарбонил) гуанидино] -4-метилбензимидазола в виде твердого белого продукта.

F. 5-[N², N³-биc(бензилоксикарбонил)гуанидино] -4-метилбензимидазол. К холодному (0^oС) раствору 874 мг 1-(трет-бутилоксикарбонил)-5-[N², N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-4-метилбензимидазола в 20 мл метиленхлорида добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20% метанолом/хлороформом с последующей перекристаллизацией из гексана/метиленхлорида с получением 573 мг 5-[N², N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино] -4-метилбензимидазола в виде твердого белого продукта.

G. (4-Метилбензимидазол-5-ил)гуанидин, дигидрохлоридная кислотная соль. К раствору 740 мг 5-[N²,N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-4-метилбензимидазола в 20 мл этанола добавляют 240 мг формиата аммония и палладий-на-угле в каталитическом количестве. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в 25 мл метанола и обрабатывают слабой струей газообразного хлористого водорода в течение около 5 минут. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и упаривают на роторном испарителе с получением бледно-желтого твердого продукта. Твердый продукт очищают перекристаллизацией из метанола/этилацетата с получением 361 мг (4-метилбензимидазол-5-ил)гуанидина, дигидрохлоридной соли в виде твердого желтого продукта.

Пример 2
(4,7-Диметилбензимидазол-5-ил)гуанидин
А. 4,7-Диметилбензимидазол. Смесь 5,1 г 2,3-диамино-п-ксилола, 200 мл 88% муравьиной кислоты и 20 мл 12 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают на роторном испарителе. Остаток разбавляют в 100 мл воды, затем подщелачивают гидроксидом аммония (28-30%). Суспензию экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе с получением 4,7-диметилбензимидазола в виде желтого твердого продукта.

В. 4,7-Диметил-5-нитробензимидазол. К холодному (на ледяной бане) раствору 1 г 4,7-диметилбензимидазола в 8 мл концентрированной серной кислоты по каплям добавляют концентрированную азотную кислоту (0,37 мл) в течение 50 минут. Смесь перемешивают еще в течение 30 минут в ледяной бане, затем выливают на смесь размолотого льда (30 мл) и гидроксида аммония (30 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе с получением 4,7-диметил-5-нитробензимидазола в виде темного рыжевато-коричневого твердого продукта.

С. 5-Амино-4,7-диметилбензимидазол. К раствору 1,17 г 4,7-диметил-5-нитробензимидазола в 150 мл метанола добавляют 160 мг палладия-на-угле (10%) и 1,31 г формиата аммония. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют на целите с промывкой твердых продуктов метанолом. Фильтрат упаривают на роторном испарителе и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным хлоридом аммония, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе с получением 5-амино-4,7-диметилбензимидазола в виде пенистого красноватого твердого продукта.

D. 5-[N²,N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-4,7-диметилбензимидазол. К раствору 430 мг 5-амино-4,7-диметилбензимидазола в 100 мл этилацетата и 10 мл метанола добавляют 1 г этил-N,N-бис(бензилоксикарбонил)псевдотиомочевины и 855 мг ацетата ртути и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь упаривают на роторном испарителе и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом/этилацетатом с получением 1,01 г 5-[N², N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-4,7-диметилбензимидазола в виде стекловидного твердого продукта.

Е. (4,7-Диметилбензимидазол-5-ил)гуанидин, дигидробромидная соль. К раствору 1 г 5-[N²,N³-биc(бензилоксикарбонил)гуанидино]-4,7-диметилбензимидазола в 100 мл 1/1 этилацетата/метанола добавляют палладий-на-угле в каталитическом количестве. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтруют на целите с промывкой твердых веществ метанолом и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в 50 мл метанола и обрабатывают 0,85 мл 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты в течение 5 минут. Полученный раствор упаривают на роторном испарителе и остаток очищают перекристаллизацией из этанола/эфира с получением 490 мг (4,7-диметилбензимидазол-5-ил)гуанидина, дибромгидратной соли в виде белого твердого продукта.

Пример 3
(2,4-Диметилбензимидазол-5-ил)гуанидин
А. 2,4-Диметил-5-нитробензимидазол. Смесь 668 мг 2,3-диамино-6-нитротолуола, 20 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл 12 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают на роторном испарителе. Остаток разбавляют 20 мл воды и подщелачивают гидроксидом аммония (28-30%). Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом и экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе с получением 720 мг 2,4-диметил-5-нитробензимидазола в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

В. 5-Амино-2,4-диметилбензимидазол. К раствору 700 мг 2,4-диметил-5-нитробензимидазола в 50 мл метанола добавляют палладий-на-угле в каталитическом количестве. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтруют на целите с промывкой твердых веществ метанолом и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом/этилацетатом с получением 565 мг 5-амино-2,4-диметилбензимидазола в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

С. (2,4-Диметилбензимидазол-5-ил)гуанидин, дигидрохлоридная соль. К 565 мг 5-амино-2,4-диметилбензимидазола добавляют 0,75 мл концентрированной соляной кислоты и 0,38 мл воды. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, что дает гомогенную массу. К этой смеси добавляют 589 мг цианамида и смесь перемешивают при 70^oС в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС и добавляют 1 мл воды и 0,5 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oС в течение 30 минут и упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в 10 мл метанола и осаждают эфиром, что дает 594 мг (2,4-диметилбензимидазол-5-ил)гуанидина, дигидрохлоридной соли в виде белого твердого продукта.

Пример 4
(1,4-Диметилбензимидазол-5-ил)гуанидин
А. 2,4-Динитро-3-метил-форманилид. К раствору 2 г 2,4-динитро-3-метиланилина в 10 мл 99% муравьиной кислоты, нагретой до 55^oС, добавляют по каплям 2,5 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 15 минут. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 55^oС, затем охлаждают до комнатной температуры и упаривают на роторном испарителе. Остаток разбавляют в 100 мл этилацетата, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом, с получением 2,4-динитро-3-метил-форманилида в виде белого твердого продукта.

С. N, 3-Диметил-2,4-динитроанилин. К раствору 1,15 г 2,4-динитро-3-метил-форманилида в 40 мл безводного тетра-гидрофурана добавляют 1,21 мл комплекса борандиметилсульфида. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают на ледяной бане, добавляют 30 мл метанола и перемешивают в течение 1 часа при 0^oС. Смесь подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой и нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа, разбавляют 70 мл метанола и упаривают на роторном испарителе. Твердый остаток суспендируют в 150 мл воды и подщелачивают до рН 12 концентрированным гидроксидом натрия. Смесь экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над карбонатом калия и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 25% этилацетатом/гексаном с получением N,3-диметил-2,4-динитроанилина в виде оранжевого твердого продукта.

D. N, 3-Диметил-2,4-динитроформанилид. К раствору 450 мг N,3-диметил-2,4-динитроанилина в 10 мл 99% муравьиной кислоты и 4 мл хлороформа, нагретого до 55^oС, по каплям добавляют 1 мл уксусного ангидрида двумя порциями с интервалом 1 час. Смесь перемешивают в течение 5 часов при 55^oС, затем охлаждают до комнатной температуры, приливают к 50 мл 1 н. гидроксида натрия и подщелачивают до рН 12 концентрированным гидроксидом натрия. Смесь экстрагируют метиленхлоридом и органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом с получением N,3-диметил-2,4-динитроформанилида в виде белого твердого продукта.

Е. 2,4-Диамино-N, 3-диметилформанилид. К раствору 440 мг N,3-диметил-2,4-динитроформанилида в 40 мл 3/1 метанола/этилацетата добавляют 95 мг палладия-на-угле (10%) и 930 мг формиата аммония и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь фильтруют на целите с промывкой твердых продуктов метанолом и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Водный слой экстагируют 4 раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе с получением 2,4-диамино-N,3-диметилформанилида в виде коричневого твердого продукта.

F. 5-Амино-1,4-диметилбензимидазол. Суспензию 240 мг 2,4-диамино-N,3-диметилформанилида в 10 мл 2 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут. Смесь разбавляют водой (50 мл), подщелачивают 1 н. гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе с получением 5-амино-1,4-диметилбензимидазола.

G. 5-[N²,N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-1,4-диметилбензимидазол. К раствору 250 мг 5-амино-1,4-диметилбензимидазола в 75 мл этилацетата и 10 мл метанола добавляют 789 мг этил-N,N-бис(бензилоксикарбонил)псевдотиомочевины и 665 мг ацетата ртути и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь фильтруют на целите и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом/этилацетатом с получением 590 мг 5-[N²,N³-биc (бензилоксикарбонил)гуанидино] -1,4-диметилбензимидазола в виде белого твердого продукта.

Н. (1,4-Диметилбензимидазол-5-ил)гуанидин, дигидробромидная соль. К раствору 530 мг 5-[N²,N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-1,4-диметилбензимидазола в 60 мл 1/1 этилацетата/метанола добавляют палладий-на-угле в каталитическом количестве. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтруют на целите с промывкой метанолом твердых веществ и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в 10 мл метанола и обрабатывают 0,2 мл 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты в течение 5 минут. Полученный раствор упаривают на роторном испарителе и остаток очищают перекристаллизацией из этанола/эфира с получением 30 мг (1,4-диметилбензимидазол-5-ил)гуанидина, дигидробромидной соли в виде белого твердого продукта.

Пример 5
(4-Бромбензимидазол-5-ил)гуанидин
А. 5-Амино-4-бромбензимидазол. К раствору 1,08 г 5-аминобензимидазола в 20 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 2,68 г ацетата натрия. К этому раствору добавляют по каплям 0,4 мл брома. Полученный коричневый осадок перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривают на роторном испарителе и остаток разводят водой и этилацетатом. Смесь подщелачивают 1 н. гидроксидом натрия и декантируют. Органический слой промывают водой, затем насыщенным солевым раствором. Водные слои экстрагируют этилацетатом; объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 12,5 до 16,5% метанолом/метиленхлоридом с последующей перекристаллизацией из гексана/этилацетата с получением 887 мг 5-амино-4-бромбензимидазола в виде светло-коричневого твердого продукта.

В. 4-Бромбензимидазол-5-ил)гуанидин, дигидрохлоридная соль. К 637 мг 5-амино-4-бромбензимидазола добавляют 0,5 мл
концентрированной соляной кислоты и 0,25 мл воды. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, что дает гомогенную массу. К этой смеси добавляют 531 мг цианамида и смесь перемешивают при 80^oС в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС и добавляют 0,5 мл воды и 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oС в течение 30 минут и упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в горячем метаноле и осаждают с помощью этилацетата, что дает 766 мг (4-бромбензимидазол-5-ил)гуанидина, дигидрохлоридной соли в виде не совсем белого твердого продукта.

Пример 6
N¹-Метил-N²-(4-метилбензимидазол-5-ил)гуанидин
А. 1-(трет-Бутилоксикарбонил)-5- [N², N³-бис(бензилоксикарбонил)-N²-метилгуанидино] -4-метилбензимидазол. К раствору 600 мг 5-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилбензимидазола в 20 мл тетрагидрофурана добавляют 938 мг этил-N,N- бис(бензилоксикарбонил)-N-метилпсевдотиомочевины и 773 мг ацетата ртути и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Суспензию разбавляют этилацетатом и промывают водой с последующей промывкой насыщенным солевым раствором. Водные слои экстрагируют этилацетатом; объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом/гексаном с последующей перекристаллизацией из гексана/метиленхлорида с получением 927 мг 1-(трет-бутилоксикарбонил)-5-[N², N³-бис(бензилоксикарбонил)-N²-метилгуанидино] -4-метилбензимидазола в виде твердого белого продукта.

В. N¹-Метил-N²-(4-метилбензимидазол-5-ил)гуанидин, дигидрохлоридная соль. К раствору 339 мг 5-[N²,N³ -бис(бензилоксикарбонил)-N²-мeтилгyaнидинo] -4-метилбензимидазола в 10 мл этанола добавляют 160 мг формиата аммония и палладий-на-угле в каталитическом количестве. Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют на целите и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в 2 мл метанола и добавляют 0,5 мл концентрированной соляной кислоты. Через 5 минут смесь упаривают на роторном испарителе и высушивают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией, применяя метанол/этилацетат, с получением 211 мг N¹-метил-N²-(4-метилбензимидазол-5-ил)гуанидина, дигидрохлоридной соли в виде твердого продукта.

Пример 7
8-(Метилхинолин-7-ил)гуанидин
А. 8-Метил-7-нитрохинолин. К суспензии 2 г 2-метил-3-нитроанилина и 1,02 г гидрата оксида мышьяка (V) добавляют 2,88 мл глицерина и затем 1,09 мл концентрированной серной кислоты. Полученную черную взвесь перемешивают при температуре около 150^oС в течение 4 часов. Черное масло охлаждают до комнатной температуры, разводят водой и выливают в смесь 25% водного гидроксида аммония и этилацетата. Органический слой промывают водой с последующей промывкой насыщенным солевым раствором. Водные слои экстрагируют этилацетатом; объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом/гексаном с последующей перекристаллизацией из гексана/метиленхлорида с получением 1,45 г 8-метил-7-нитрохинолина в виде светло-коричневого твердого продукта.

В. 7-Амино-8-метилхинолин. К раствору 1,45 г 8-метил-7-нитрохинолина в 20 мл этанола добавляют 1,45 г формиата аммония и палладий-на-угле в каталитическом количестве. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтруют на целите и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом/гексаном с последующей перекристаллизацией из гексана/метиленхлорида с получением 1,10 г 7-амино-8-метилхинолина в виде светло-желтого твердого продукта.

С. 7-[N², N³-биc(бензилоксикарбонил)гуанидино]-8- метилхинолин. К светло-желтому раствору 500 мг 7-амино-8-метилхинолина в 20 мл тетрагидрофурана добавляют 1,18 г этил-N,N-бис(бензилоксикарбонил)псевдотиомочевины и 1,01 г ацетата ртути и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Суспензию разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водой с последующей промывкой насыщенным солевым раствором. Водные слои экстрагируют этилацетатом; объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом/гексаном и перекристаллизацией из гексана/метиленхлорида с получением 1,257 г 7-[N², N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино] -8-метилхинолина в виде белого твердого продукта.

D. 8-(Метилхинолин-7-ил)гуанидин, дигидрохлоридная соль. К раствору 1,25 г 7-[N²,N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-8-метилхинолина в 40 мл этанола добавляют 672 мг формиата аммония и палладий-на-угле в каталитическом количестве. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционную смесь фильтруют на целите и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в 25 мл метанола и обрабатывают слабой струей газообразного хлористого водорода в течение 5 минут. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и упаривают на роторном испарителе с получением светло-желтого твердого продукта, который очищают перекристаллизацией из метанола/этилацетата с получением 313 мг 8-(метилхинолин-7-ил)гуанидина, дигидрохлоридной соли в виде желтого твердого продукта.

Пример 8
(8-Бромхинолин-7-ил)гуанидин
А. 7-Амино-8-бромхинолин. К раствору 401 мг 7-аминохинолина в 15 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 913 мг ацетата натрия и затем 0,14 мл брома в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Полученную желтую взвесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Коричневую смесь упаривают на роторном испарителе и остаток разводят водой и этилацетатом. Смесь подщелачивают 1 н. гидроксидом натрия и декантируют. Органический слой промывают водой и затем насыщенным солевым раствором, объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом; объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 20 до 50% этилацетатом/гексаном с последующей перекристаллизацией из гексана/метиленхлорида с получением 521 мг 7-амино-8-бромхинолина в виде светло-коричневого твердого продукта.

В. 7-[N²,N³-бис(трет-Бутокикарбонил)гуанидино]-8- бромохинолин. К светло-желтому раствору 0,40 г 7-амино-8-бромохинолина в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 1,11 г этил-N,N-бис(трет-бутоксикарбонил)псевдотиомочевины и 1,16 г ацетата ртути и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 26 часов. Суспензию разбавляют этилацетатом и промывают водой с последующей промывкой насыщенным солевым раствором. Водные слои экстрагируют этилацетатом; объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 15% этилацетатом/гексаном с получением 0,78 г 7-[N², N³-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино]-8-бромохинолина в виде белого твердого продукта.

С. (8-Бромхинолин-7-ил)гуанидин, гидрохлоридная соль. К холодному (0^oС) раствору 0,735 г 7-[N²,N³-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино]-8-бромхинолина в 2 мл метиленхлорида добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и упаривают на роторном испарителе до консистенции вязкого масла. Масло растворяют в 10 мл метанола и добавляют 0,5 мл концентрированной соляной кислоты. Через 5 минут раствор упаривают на роторном испарителе и высушивают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола/этилацетата с получением 0,41 г гидрохлорида 8-(бромхинолин-7-ил)гуанидина в виде желтого твердого продукта.

Пример 9
(6-Метилбензотиазол-5-ил)гуанидин
А. 6-Метил-5-нитробензотиазол. Смесь 1,6 г 5-хлор-2,4-динитротолуола и 20 мл N,N-диметилтиоформамида нагревают до 120^oС в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 3% до 10% этилацетатом/гексаном с получением 0,78 г 6-метил-5-нитробензотиазола в виде желтого твердого продукта.

В. 5-Амино-6-метилбензотиазол. Смесь 0,78 г 6-метил-5-нитробензотиазола и 3,62 г дигидрата дигидрохлорида олова в 25 мл этанола нагревают до 65^oС в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь приливают к 10 мл 50% гидроксида натрия и 45 мл насыщенного солевого раствора и экстрагируют эфиром (4х35 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 15% этилацетатом/гексаном для получения 0,45 г 5-амино-6-метилбензотиазола в виде желтого твердого продукта.

С. 5-[N², N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино] -6- метилбензотиазол. К раствору 230 мг 5-амино-6-метилбензотиазола в 10 мл 1/1 этилацетата/метанола добавляют 520 мг этил-N,N-бис(бензилоксикарбонил)псевдотиомочевины и 450 мг ацетата ртути и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь фильтруют на целите и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом/гексаном с получением 598 мг 5-[N², N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино] -6-метилбензотиазола в виде желтого твердого продукта.

D. (6-Метилбензотиазол-5-ил)гуанидин, трибромгидратная соль. К раствору 0,58 г 5-[N²,N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-6-метилбензотиазола в 25 мл 1/1 метанола/этилацетата добавляют 1 г 10% палладия-на-угле. Смесь перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 3 дней. Смесь фильтруют на целите и упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в минимальном количестве метанола и обрабатывают 0,6 мл 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты. По каплям добавляют этилацетат до момента помутнения и смесь выдерживают в холодильнике до начала кристаллизации. Твердое вещество фильтруют и высушивают под вакуумом с получением 96 мг (6-метилбензотиазол-5-ил)гуанидина, трибромгидратной соли в виде белого твердого продукта.

Пример 10
(4-Бромбензотиазол-5-ил)гуанидин
А. 5-Нитробензотиазол. Смесь 10 г 1-хлор-2,4-динитробензола и 20,26 мл N,N-диметилтиоформамида нагревают до 60^oС в течение 3 часов. Полученное твердое вещество суспендируют в 25 мл ксилола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Смеси дают остыть до комнатной температуры и добавляют 15 мл этанола. Полученную суспензию фильтруют и коричневое твердое вещество промывают минимальным количеством этанола. Твердое вещество растворяют в 120 мл этанола, нагревают до кипения и фильтруют для удаления следовых количеств твердого вещества. После уменьшения объема до приблизительно 100 мл раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Полученное твердое вещество фильтруют и промывают с получением 4,68 г 5-нитробензотиазола в виде красновато-коричневых игл.

В. 5-Аминобензотиазол. Смесь 3,46 г 5-нитробензотиазола и 15,7 г дигидрата дигидрохлорида олова в 55 мл 2-пропанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлажденную реакционную смесь приливают к 150 мл льда/воды и нейтрализуют до рН 7 с помощью твердой гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют через небольшой слой силикагеля и упаривают на роторном испарителе для получения 2,45 г 5-аминобензотиазола в виде желто-коричневого твердого продукта.

С. 5-Амино-4-бромбензотиазол. К охлажденному (5^oС) раствору 2,04 г 5-аминобензотиазола в 60 мл хлороформа добавляют по каплям 2,15 г брома, поддерживая температуру ниже 10^oС. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем разбавляют 14 мл концентрированным гидроксидом аммония и 16 мл метиленхлорида. Водный слой промывают метиленхлоридом (2х16 мл) и объединенные органические слои упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают фильтрацией через силикагель с вакуумным отсосом, элюируя от 15% до 30% этилацетатом в гексане с получением 2,44 г 5-амино-4-бромбензотиазола в виде красноватого твердого продукта.

D. (4-Бромбензотиазол-5-ил)гуанидин, гидрохлоридная соль. Смесь 100 мг 5-амино-4-бромбензотиазола, 0,05 мл воды и 0,097 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 74 мг цианамида и новую смесь перемешивают в течение 90 минут при 70^oС. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС и добавляют 0,194 мл воды и 0,098 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 30 минут при ^oС и упаривают на роторном испарителе. Остаток разводят 1 мл метанола и осаждают эфиром, что дает 41 мг гидрохлорида (4-бромбензотиазол-5-ил)гуанидина в виде белого твердого продукта.

Пример 11
N, N-Диметил-(8-метилхинолин-7-ил)гуанидин (см. схему 5 в конце описания).

А. Метил-N,N'-диметилтиопсевдомочевина. N,N'-диметилтиогуанидин (5,0 г) добавляют к абсолютному этанолу (40 мл) при перемешивании. Быстро добавляют метилиодид (4,3 мл, 1,4 экв). Реакционную смесь нагревают до 30-35^oС в течение 45 минут. Этот раствор непосредственно используют в последующей реакции.

В. Метил-N-карбометокси-N,N'-диметилтиопсевдомочевина. К указанной в (А) смеси добавляют карбонат калия (10,1 г) и затем при перемешивании добавляют метилхлороформат (4,2 мл). Спустя 45 минут реакционную смесь нагревают до 55^oС и нерастворимые соли отфильтровывают. Эти соли промывают 10 мл абсолютного этанола. Фильтрат (и этанольные промывки) охлаждают до -20^oС и перекристаллизованный продукт выделяют на воронке Бюхнера. Продукт промывают 10 мл холодного (-20^oС) абсолютного этанола. Продукт высушивают в течение ночи в вакууме при комнатной температуре с получением метил-N-карбометокси-N,N'-диметилтиопсевдомочевины.

С. N, N'-Диметил-(8-метилхинолин-7-ил)гуанидин. Метил-N-карбометокси-N, N'-диметилтиопсевдомочевину объединяют с 8-метил-7-нитрохинолином, полученным как указано в примере 7В, в 10% уксусной кислоте в этаноле и нагревают с обратным холодильником. После расходования исходного амина смесь обесцвечивают углем. Смесь охлаждают, фильтруют и упаривают на роторном испарителе. После перекристаллизации и высушивания получают N,N'-диметил-(8-метилхинолин-7-ил)гуанидин в виде уксуснокислой соли.

С помощью описанных в общих чертах методик, примеры которых приведены выше, получены следующие соединения. В этих примерах, если R₁ отсутствует, (а) представляет собой двойную связь и гуанидинил обозначен как GNDNL:

В табл.2 R₁₀=R₁₁ - водород.

В табл.3 R₁₀ - Me и R₁₁ - H.

В табл.4 R₁₀ - Et и R₁₁ - H.

Композиции
В другом аспекте изобретение относится к композициям, которые включают безопасное и эффективное количество соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемый носитель.

Применяемый здесь термин "безопасное и эффективное количество" обозначает количество соединения по изобретению, достаточное для значительной индукции позитивного изменения состояния, подвергаемого лечению, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении благоприятного действия и степени риска) в пределах правового поля медицинской практики. Безопасное и эффективное количество соединения по изобретению обычно зависит от возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, характера сопутствующей терапии, используемого конкретного фармацевтического носителя и тому подобных факторов, находящихися в сфере знаний и опыта лечащего врача.

Получение лекарственной формы находится в компетенции специалиста в данной области. Примеры приводятся для специалистов, но не являются ограничивающими, и предполагается, что специалист может получить варианты композиций, входящих в формулу изобретения.

Композиции по изобретению предпочтительно содержат от около 0,0001% до около 99% по массе соединения по изобретению, более предпочтительно от около 0,01% до около 90% соединения по изобретению. В зависимости от схемы введения и соответствующей биологической доступности, характеристик растворимости или растворения лекарственной формы лекарственная форма содержит предпочтительно от около 10% до около 50%, также предпочтительно от около 5% до около 10%, также предпочтительно от около 1% до около 5% и также предпочтительно от около 0,01% до около 1% соединения по изобретению. Частота введения дозы соединения по изобретению зависит от фармакокинетических свойств каждого конкретного агента (например, периода биологической полужизни) и может быть определена специалистом в данной области.

Кроме соединения по изобретению композиции по данному изобретению содержат фармацевтически приемлемый носитель. Применяемый здесь термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к одному или нескольким совместимым твердым или жидким наполнителям/разбавителям или инкапсулирующим веществам, которые пригодны для введения млекопитающему. Используемый здесь термин "совместимый" обозначает, что компоненты композиции способны смешиваться с соединением по изобретению и друг с другом таким образом, что не происходит взаимодействия, которое существенно снижало бы фармацевтическую эффективность композиции при обычно применяемых условиях. При использовании жидких лекарственных форм предпочтительно, чтобы соединения изобретения были растворимы в компонентах композиции. Фармацевтически приемлемые носители должны, конечно, обладать достаточно высокой чистотой и достаточно низкой токсичностью, что делает их приемлемыми для введения млекопитающему, подвергаемому лечению.

Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие агенты, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и масло теоброма; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбитол, маннитол и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Твины

; увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; окрашивающие агенты; отдушки; таблетирующие агенты, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; вода, свободная от пирогенов; изотонический раствор соли и забуференные фосфатом растворы. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, который будет применен вместе с соединением по изобретению, в основном определяется путем введения этого соединения. Если соединение по изобретению должно быть инъецировано, предпочтительным фармацевтически приемлемым носителем является стерильный физиологический раствор, содержащий совместимый с кровью суспендирующий агент, рН которого был доведен до приблизительно 7,4.

Если предпочтительным путем введения соединения по изобретению является пероральный, то предпочтительной стандартной лекарственной формой служат, таким образом, таблетки, капсулы, подушечки, таблетки для разжевывания и тому подобное. Такие стандартные лекарственные формы содержат безопасное и эффективное количество соединения по изобретению, предпочтительно от около 0,01 мг до около 350 мг, более предпочтительно от около 0,1 мг до около 35 мг в расчете на человека с массой 70 кг. Фармацевтически приемлемый носитель, пригодный для приготовления единиц лекарственных форм для перорального введения, хорошо известен науке. В качестве инертных разбавителей таблетки обычно содержат обычные фармацевтически совместимые адъюванты, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннитол, лактоза и целлюлоза; связующие агенты, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхляющие агенты, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик прохождения порошкообразной смеси могут быть применены агенты, облегчающие скольжение, такие как двуокись кремния. Для улучшения внешнего вида могут быть добавлены окрашивающие агенты, такие как красители FD&C. Для таблеток для разжевывания хорошими адъювантами являются подсластители и отдушки, такие как аспартам, сахарин, ментол, мята перечная и фруктовые отдушки. Капсулы обычно включают один или несколько твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителя зависит от вторичных факторов, таких как вкус, цена и стабильность при хранении, которые не являются принципиальными для целей настоящего изобретения, и может быть легко сделан специалистом.

Пероральные композиции также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для получения таких композиций, хорошо известны в науке. Такие жидкие пероральные композиции предпочтительно включают от около 0,001% до около 5% соединения изобретения, более предпочтительно от около 0,01 до около 0,5%. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензии типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, Avicel

RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные увлажняющие агенты включают лецитин и полисорбат 80; а типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции могут также содержать один или несколько таких компонентов, как подсластители, отдушки и красители, описанные выше.

Другие композиции, применяемые для системной доставки по изобретению, включают подъязычные и защечные лекарственные формы. Такие композиции обычно включают одно или несколько растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующие агенты, такие как камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Могут быть также включены агенты, облегчающие скольжение, смазывающие агенты, подсластители, подкрашивающие агенты, антиоксиданты и отдушки.

Композиции могут быть также применены для доставки соединения к месту его желаемого действия: интраназальные дозировки для противоотечного действия на носоглотку, дозировки для ингаляции для лечения астмы и глазные капли, желе и мази для лечения глазных заболеваний.

Предпочтительные композиции по изобретению содержат растворы или эмульсии, предпочтительно водные растворы или эмульсии, включающие безопасное и эффективное количество соединения по изобретению, предназначенные для местного интраназального введения. Такие композиции предпочтительно содержат от около 0,001% до около 25% соединения по изобретению, более предпочтительно от около 0,01% до около 10%. Сходные композиции предпочтительны для системной доставки соединений по изобретению интраназальным способом. Композиции, предназначенные для системной доставки соединения интраназальным способом, предпочтительно содержат количества соединения по изобретению, сходные с количествами, которые определены как безопасные и эффективные при пероральном и парентеральном введении. Такие композиции, применяемые для интраназального дозирования, также обычно включают безопасные и эффективные количества консервантов, таких как хлорид бензалкония и тимерозал и тому подобное; хелатирующие агенты, такие как натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и другие; буферы, такие как фосфатный, цитратный и ацетатный; агенты, поддерживающие изотоничность, такие как хлорид натрия, хлорид калия, глицерин, маннитол и другие; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, ацетилцистин, метабисульфат натрия и другие; ароматизирующие агенты; агенты, регулирующие вязкость, такие как полимеры, включая целлюлозу и ее производные и поливиниловые спирты, а также кислоты и основания для доведения рН этих водных композиций до необходимого уровня. Композиции могут также включать местные анестетики и другие активные соединения. Эти композиции могут применяться в виде спреев, оросителей, капель и тому подобное.

Другие предпочтительные композиции по изобретению включают водные растворы, суспензии и сухие порошки, включающие безопасное и эффективное количество соединения по изобретению, предназначенные для распыления и введения с помощью ингаляции. Такие композиции предпочтительно содержат от около 0,1% до около 50% соединения по изобретению, более предпочтительно от около 1% до около 20%; конечно, количество может быть изменено с учетом состояния больного и типа упаковки. Такие композиции обычно находятся в контейнере, снабженном распыляющими средствами. Такие композиции обычно также включают рассеивающие агенты, такие как хлорофтороуглеводороды 12/11 и 12/114 и более приемлемые для окружающей среды фтороуглеводороды или другие нетоксичные распылители; растворители, такие как вода, глицерин и этанол, которые по необходимости включают сорастворители для сольватации или суспендирования активного соединения; стабилизаторы, такие как аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия; консерванты, такие как цетилпиридиния хлорид и бензалкония хлорид; агенты, поддерживающие изотоничность, такие как хлорид натрия; буферы и отдушки, такие как натриевая соль сахарина. Такие композиции удобны для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и тому подобное.

Другие предпочтительные композиции по изобретению включают водные растворы, включающие безопасное и эффективное количество соединения по изобретению, предназначенные для местного введения в область глазного яблока. Такие композиции предпочтительно содержат от около 0,0001% до около 5% соединения по изобретению, более предпочтительно от около 0,01% до около 0,5%. Такие композиции обычно также включают один или более консервантов, таких как бензалкония хлорид, тимерозал, ацет фенил ртути; связующие агенты, такие как полоксамеры, модифицированные виды целлюлозы, повидон и очищенная вода; агенты, поддерживающие изотоничность, такие как хлорид натрия, маннит и глицерин; буферы, такие как ацетатный, цитратный и боратный; антиоксиданты, такие как метабисульфат натрия, бутилированный гидрокситолуол и ацетилцистеин; для установления рН этих составов, если это необходимо, могут быть применены кислоты и основания.

Другие предпочтительные композиции по изобретению, удобные для перорального введения, включают твердые препараты, такие как таблетки и капсулы, и жидкости, такие как растворы, суспензии и эмульсии (предпочтительно в мягких желатиновых капсулах), включающие безопасное и эффективное количество соединения по изобретению. Такие композиции предпочтительно содержат от около 0,01 мг до около 350 мг на дозу, более предпочтительно от около 0,1 мг до около 35 мг на дозу. Такие композиции могут быть покрыты с помощью традиционных методов, обычно покрытиями, растворение которых зависит от рН или времени, так что соединение по изобретению высвобождается в желудочно-кишечном тракте в различные промежутки времени для продления желаемого действия. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются этим, одно или несколько из следующих веществ: фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, покрытий Eudragit

, парафины и шеллак.

Любая из композиций по изобретению может необязательно включать другие активные лекарства. Нелимитирующие примеры активных лекарств, которые могут быть включены в эти композиции, включают:
Антигистамины, включая:
гидроксизин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 25 до приблизительно 400 мг; доксиламин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 3 до приблизительно 75 мг; пириламин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 6,25 до приблизительно 200 мг; хлорфениламин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 1 до приблизительно 24 мг; фениндамин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 6,25 до приблизительно 150 мг; дексхлорфенирамин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 0,5 до приблизительно 12 мг; дексбромфенирамин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 0,5 до приблизительно 12 мг; клемастин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 1 до приблизительно 9 мг; дифенгидрамин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 6,25 до приблизительно 300 мг; азеластин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 140 до приблизительно 1680 мкг (при дозировании для интраназального введения) ; от 1 до приблизительно 8 мг (при дозировании для перорального введения); акривастин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 1 до приблизительно 24 мг; левокарбастин (который может быть дозирован в виде лекарства для интраназального введения или лекарства для глазных болезней) предпочтительно в интервале доз от приблизительно 100 до приблизительно 800 мг; мехитазин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 5 до приблизительно 20 мг; астемизол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 5 до приблизительно 20 мг; эбастин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 5 до приблизительно 20 мг; лоратадин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 5 до приблизительно 40 мг; цетиризин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 5 до приблизительно 20 мг; терфенадин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 30 до приблизительно 480 мг; метаболиты терфенадина; прометазин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 6,25 до приблизительно 50 мг; дименгидринат предпочтительно в интервале доз от приблизительно 12,5 до приблизительно 400 мг; меклизин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 6,25 до приблизительно 50 мг; трипеленнамин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 6,25 до приблизительно 300 мг; карбиноксамин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 0,5 до приблизительно 16 мг; ципрогентадин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 2 до приблизительно 20 мг; азатадин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 0,25 до приблизительно 2 мг; бромфенирамин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 1 до приблизительно 24 мг; трипролидин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мг; циклизин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 12,5 до приблизительно 200 мг; тонзиламин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 12,5 до приблизительно 600 мг; фенирамин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 3 до приблизительно 75 мг; циклизин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 12,5 до приблизительно 200 мг и другие;
Противокашлевые агенты, включая:
кодеин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 2,5 до приблизительно 120 мг; гидрокодон предпочтительно в интервале доз от приблизительно 2,5 до приблизительно 40 мг; декстрометорфан предпочтительно в интервале доз от приблизительно 2,5 до приблизительно 120 мг; носкапин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 3 до приблизительно 180 мг; бензонатат предпочтительно в интервале доз от приблизительно 100 до приблизительно 600 мг; дифенгидрамин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 12,5 до приблизительно 150 мг; клофедианол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 12,5 до приблизительно 100 мг; клобутинол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 20 до приблизительно 240 мг; фоминобен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 80 до приблизительно 480 мг; глауцин; фолкодин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 1 до приблизительно 40 мг; зипепрол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 75 до приблизительно 300 мг; гидроморфон предпочтительно в интервале доз от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мг; карбетапентан предпочтительно в интервале доз от приблизительно 15 до приблизительно 240 мг; карамифен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг; левопропоксифен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 25 до приблизительно 200 мг и другие;
Противовоспалительные агенты, предпочтительно нестероидные противовоспалительные агенты (NSAIDS), включая:
ибупрофен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 3200 мг; напроксен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 62,5 до приблизительно 1500 мг; напроксена натриевая соль предпочтительно в интервале доз от приблизительно 110 до приблизительно 1650 мг; кетопрофен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 25 до приблизительно 300 мг; индопрофен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 25 до приблизительно 200 мг; индометацин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 25 до приблизительно 200 мг; сулиндак предпочтительно в интервале доз от приблизительно 75 до приблизительно 400 мг; дифлунизал предпочтительно в интервале доз от приблизительно 125 до приблизительно 1500 мг; кеторолак предпочтительно в интервале доз от приблизительно 10 до приблизительно 120 мг; пероксикам предпочтительно в интервале доз от приблизительно 10 до приблизительно 40 мг; аспирин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 80 до приблизительно 4000 мг; меклофенамат предпочтительно в интервале доз от приблизительно 25 до приблизительно 400 мг; бензидамин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 25 до приблизительно 200 мг; капрофен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 75 до приблизительно 300 мг; диклофенак предпочтительно в интервале доз от приблизительно 6,25 до приблизительно 300 мг; предпочтительно в интервале доз от приблизительно 25 до приблизительно 200 мг; этодолак предпочтительно в интервале доз от приблизительно 200 до приблизительно 1200 мг; фенбуфен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 300 до приблизительно 900 мг; фенопрофен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 200 до приблизительно 3200 мг; фрурбипрофен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 300 мг; мефенаминовая кислота предпочтительно в интервале доз от приблизительно 250 до приблизительно 1500 мг; набуметон предпочтительно в интервале доз от приблизительно 6,25 до приблизительно 300 мг; предпочтительно в интервале доз от приблизительно 250 до приблизительно 2000 мг; фенилбутазон предпочтительно в интервале доз от приблизительно 100 до приблизительно 400 мг; пирпрофен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 100 до приблизительно 800 мг; толметин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 200 до приблизительно 1800 мг и другие;
Анальгетики, включая:
ацетаминофен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 80 до приблизительно 4000 мг и другие;
Отхаркивающие/муколитические средства, включая:
гуаифенизин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 2400 мг; N-ацетилцистеин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 100 до приблизительно 600 мг; амброксол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 15 до приблизительно 120 мг; бромгексин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 4 до приблизительно 64 мг; терпингидрат предпочтительно в интервале доз от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мг; иодид калия предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 250 мг и другие;
Антихолинергические средства (например, атропиновые), предпочтительно вводимые интраназально или перорально антихолинергические средства, включая:
ипратропий (предпочтительно интраназально) предпочтительно в интервале доз от приблизительно 42 до приблизительно 252 мкг; атропина сульфат (предпочтительно перорально) предпочтительно в интервале доз от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мкг; белладонна (предпочтительно в виде экстракта) предпочтительно в интервале доз от приблизительно 15 до приблизительно 45 мг-эквивалентов; скополамин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 400 до приблизительно 3200 мкг; скополамина метобромид предпочтительно в интервале доз от приблизительно 2,5 до приблизительно 20 мг; гоматропина метобромид предпочтительно в интервале доз от приблизительно 2,5 до приблизительно 40 мг; гиосциамин (предпочтительно перорально) предпочтительно в интервале доз от приблизительно 125 до приблизительно 1000 мкг; изопропрамид (предпочтительно перорально) предпочтительно в интервале доз от приблизительно 5 до приблизительно 20 мг; орфенадрин (предпочтительно перорально) предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 400 мг; бензалкония хлорид (предпочтительно интраназально) предпочтительно в интервале доз от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,1% раствора и другие;
Стабилизаторы тучных клеток, предпочтительно вводимые интраназально или перорально стабилизаторы тучных клеток, включая:
кромалин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 10 до приблизительно 60 мг; недокромил предпочтительно в интервале доз от приблизительно 10 до приблизительно 60 мг; оксатамид предпочтительно в интервале доз от приблизительно 15 до приблизительно 120 мг; кетотифен предпочтительно в интервале доз от приблизительно 1 до приблизительно 4 мг; лодоксамид предпочтительно в интервале доз от приблизительно 100 до приблизительно 3000 мкг и другие;
Антагонисты лейкотриенов, включая зилейтон и другие;
Метилксантины, включая:
кофеин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 65 до приблизительно 600 мг; теофиллин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 25 до приблизительно 1200 мг; энпрофиллин; пентоксифиллин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 400 до приблизительно 3600 мг; аминофиллин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 800 мг; дифиллин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 200 до приблизительно 1600 мг и другие;
Антиоксиданты или ингибиторы радикалов, включая:
аскорбиновую кислоту предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 10000 мг; токоферол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 2000 мг; этанол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 500 до приблизительно 10000 мг и другие;
Стероиды, предпочтительно интраназально вводимые стероиды, включая:
белкометазон предпочтительно в интервале доз от приблизительно 84 до приблизительно 336 мкг; флутиказон предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 400 мкг; будесонид предпочтительно в интервале доз от приблизительно 64 до приблизительно 256 мкг; мометазон предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 300 мг; триамцинолон предпочтительно в интервале доз от приблизительно 110 до приблизительно 440 мкг; дексаметазон предпочтительно в интервале доз от приблизительно 168 до приблизительно 1008 мкг; флунизалид предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 300 мкг; преднизон (предпочтительно перорально) предпочтительно в интервале доз от приблизительно 5 до приблизительно 60 мг; гидрокортизон (предпочтительно перорально) предпочтительно в интервале доз от приблизительно 20 до приблизительно 300 мг и другие;
Бронходилататоры предпочтительно для ингаляции, включая:
альбутерол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 90 до приблизительно 1080 мкг; от 2 до приблизительно 16 мг (если дозируется для перорального введения); эпинефрин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 220 до приблизительно 1320 мкг; эфедрин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 15 до приблизительно 240 мг (если дозируется для перорального введения); от 250 до приблизительно 1000 мкг (если дозируется для интраназального введения); метапротеренол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 65 до приблизительно 780 мкг или от 10 до приблизительно 80 мг (если дозируется для перорального введения); тербуталин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 200 до приблизительно 2400 мкг; от 2,5 до приблизительно 20 мг (если дозируется для перорального введения); изоэтарин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 340 до приблизительно 1360 мкг; пирбутерол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 200 до приблизительно 2400 мкг; битолтерол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 370 до приблизительно 2220 мкг; фенотерол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мкг; от 2,5 до приблизительно 20 мг (если дозируется для перорального введения); риметерол предпочтительно в интервале доз от приблизительно 200 до приблизительно 1600 мкг; ипратроприй предпочтительно в интервале доз от приблизительно 18 до приблизительно 216 мкг (ингаляция) и другие; и
Антивирусные средства, включая:
амантадин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг; римантадин предпочтительно в интервале доз от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг; энвироксим; ноноксинолы предпочтительно в интервале доз от приблизительно 2 до приблизительно 20 мг (предпочтительно интраназальная форма); ацикловир предпочтительно в интервале доз от приблизительно 200 до приблизительно 2000 мг (перорально); от 1 до приблизительно 10 мг (предпочтительно интраназальная форма); альфа-интерферон предпочтительно в интервале доз от приблизительно 3 до приблизительно 36 MIU (млн ME); бета-интерферон предпочтительно в интервале доз от приблизительно 3 до приблизительно 36 MIU (млн ME) и другие;
Лекарства, активные в отношении глазных болезней: ингибиторы ацетилхолинэстеразы, например эхотиофат от приблизительно 0,03% до приблизительно 0,25% в растворе для местного введения и другие; и
Лекарства, действующие на желудочно-кишечный тракт:
притиводиарейные препараты, например лоперамид от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1,0 мг на дозу и основный салициловокислый висмут от приблизительно 25 мг до приблизительно 300 мг на дозу и другие.

Конечно, ясно, что рассматриваются и включаются в представленное выше описание кислые или основные аддитивные соли, эфиры, метаболиты, стереоизомеры и энантиомеры этих предпочтительных комбинаций активных веществ, а также их аналоги с этой активностью, которые безопасны и эффективны. Следует также понимать, что активное соединение может быть полезным при более чем одном из указанных выше применений, и эти применения также конкретно рассматриваются. Это перекрытие известно в науке и доведение дозировок и тому подобное, а также подбор указаний находятся в сфере компетенции практического врача.

Способы применения
Не вдаваясь в теорию, можно полагать, что первичный механизм, который обеспечивает эффективность альфа-2 агонистов, заключается в их вовлечении в биологический метаболизм, ответственный за возникновение нарушения (нарушений) и/или его (их) проявления (проявлений). Ситуация может быть таковой, что не наблюдается недостаточности в активности альфа-2 адренорецепторов: такая активность может быть нормальной. Однако введение альфа-2 агониста может быть
удобным путем для коррекции заболевания, состояния или их проявлений.

Таким образом, применяемые здесь термины "заболевание", "нарушение" и "состояние" используются как взаимозаменяемые для обозначения заболеваний, относящихся к альфа-2 адренорецепторам или модулируемых с их помощью.

Заболевание, описываемое с помощью терминов "модулируемое с помощью альфа-2 адренорецепторов" или "модулируемое с помощью активности альфа-2 адренорецепторов", здесь относится к нарушению, состоянию или заболеванию, при котором активность альфа-2 адренорецепторов является эффективным средством для облегчения заболевания или одного или нескольких биологических проявлений заболевания или нарушения или вмешивается на одной или несколько стадий биологического метаболизма, либо ведущей к возникновению заболевания, либо лежащей в основе нарушения; или облегчает один или несколько симптомов заболевания. Таким образом, нарушения, подвергаемые "модуляции", включают те из них, для которых:
- Отсутствие альфа-2 активности является "причиной" нарушения или одного или нескольких его биологических проявлений независимо от того, изменилась ли активность за счет генетических причин, инфекции, раздражения, внутреннего стимула или некой другой причины;
- Заболевание или нарушение или наблюдаемое (наблюдаемые) проявление или проявления заболевания или нарушения облегчаются с помощью альфа-2 активности. Отсутствие альфа-2 активности не обязательно причинно связано с болезнью или нарушением или их наблюдаемыми проявлениями;
- Альфа-2 активность вмешивается в часть биохимического или клеточного метаболизма, что ведет или имеет отношение к заболеванию или нарушению. В этом смысле альфа-2 активность изменяет метаболизм и, таким образом, контролирует заболевание, состояние или нарушение.

Соединения по изобретению являются особенно полезными для лечения отека носоглотки, обусловленного аллергией, холодом и другими нарушениями в носоглотке, также как для лечения осложнений отека слизистых (например, синусита и воспаления среднего уха). Было обнаружено, что нежелательных побочных эффектов можно избежать при применении эффективных доз.

Если не ограничиваться конкретным механизмом действия, то считается, что соединения по изобретению имеют преимущества при лечении отека носоглотки над родственными соединениями благодаря их способности взаимодействовать с альфа-2 адренорецепторами. Было обнаружено, что соединения по изобретению являются агонистами альфа-2 адренорецепторов, которые вызывают сокращение периферического сосудистого ложа в полости носа.

Альфа-2 адренорецепторы находятся как в центральной нервной системе, так и за ее пределами. Так, хотя это не существенно для активности или эффективности, определенные нарушения предпочтительно лечатся соединениями, которые действуют на альфа-2 адренорецепторы лишь в одной из этих областей. Соединения по изобретению различаются по своей способности проникать в центральную нервную систему и, следовательно, оказывать действие, опосредуемое центральными альфа-2 адренорецепторами. Так, например, соединение, которое проявляет более высокую степень активности в центральной нервной системе, является предпочтительным при показаниях для воздействия на центральную нервную систему по сравнению с другими соединениями, как описано ниже. Вместе с тем, даже для соединений, которые проявляют первичную периферичную активность, при увеличении дозы соединения могут быть спровоцированы эффекты и на центральную нервную систему. Дополнительной специфичности действия этих соединений можно достичь путем доставки агента в ту область, где желательна его активность (например, местное введение в область глаза, на слизистую носоглотки или в дыхательный тракт).

Соединения, предпочтительные для лечения некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, боли, токсикомании и/или синдрома отмены, язвы, повышенной кислотности, но не ограничивающиеся ими, включают те соединения, которые действуют центрально. Под центральным действием понимается то, что они оказывают определенное действие на альфа-2 адренорецепторы в центральной нервной системе в дополнение к их действию на периферические альфа-2 адренорецепторы.

Соединения, предпочтительные для лечения респираторных нарушений, нарушений зрения, мигрени, некоторых сердечно-сосудистых заболеваний и других некоторых желудочно-кишечных заболеваний, но не ограничивающиеся ими, являются действующими периферически. Под периферическим действием понимается то, что эти соединения первично действуют на альфа-2 адренорецепторы на периферии в отличие от тех, которые первично действуют на центральную нервную систему. В науке известны методы определения того, какое из соединений является первично действующим на периферии и какое характеризуется первичным центральным действием.

Таким образом, соединения, являющиеся объектом изобретения, могут использоваться также для лечения глазных заболеваний, таких как повышенное глазное давление, глаукома, гиперемия, конъюнктивиты и увеит. Соединения вводятся либо перорально, либо наносятся местно непосредственно на поверхность глаза млекопитающего в виде капель, спреев, оросителей, желе или мазей.

Соединения по изобретению также могут использоваться для контроля желудочно-кишечных заболеваний, таких как диарея, синдром болезненной чувствительности кишечника, гиперхлоргидрия (повышенная кислотность) и пептическая язва.

Соединения по изобретению также могут использоваться для лечения заболеваний и нарушений, связанных с активностью симпатической нервной системы, включая гипертензию, ишемию миокарда, нарушения кровоснабжения сердца, стенокардию, сердечную аритмию, сердечную недостаточность и доброкачественную гипертрофию простаты. Благодаря их симпатолитическим эффектам, соединения изобретения также полезны для достижения анестезии при хирургических вмешательствах.

Соединения по изобретению также могут использоваться для уменьшения боли, связанной с различными нарушениями. Соединения вводят перорально, парентерально и/или путем прямого введения в цереброспинальную жидкость.

Соединения по изобретению также могут использоваться для профилактики или непосредственного лечения мигрени. Соединения вводят перорально, парентерально или интраназально.

Соединения по изобретению также могут использоваться для лечения токсикомании, в особенности злоупотребления алкоголем и опиатами, и облегчения синдрома отмены, возникающего при прекращении действия этих веществ.

Соединения по изобретению также могут использоваться для лечения других заболеваний и нарушений, включая септический или кардиогенный шок, повышенное внутричерепное давление, геморрой, венозную недостаточность, варикозное расширение вен и приливы в период менопаузы, при которых вазоконстрикция, особенно вен, должна создавать благоприятные условия.

Соединения по изобретению также могут использоваться для лечения неврологических заболеваний и нарушений, включая спастичность, эпилепсию, синдром гиперактивности, дефицита внимания, синдром Tourette и нарушения обучения.

Фармакологическая активность и избирательность этих соединений может быть определена с применением опубликованных процедур тестирования. Альфа-2 избирательность соединений определяют путем измерения сродства к рецептору и функциональной эффективности in vitro во множестве тканей, для которых известно наличие альфа-2 и/или альфа-1 рецепторов. (Смотри, например. The Alpha-2 Adrenergic Receptors. L.E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ.) Следующие анализы in vivo обычно проводят на грызунах или других видах.

Действие на центральную нервную систему определяют путем измерения локомоторной активности как показателя седативного эффекта. (Смотри, например, Spyraki С. & Н. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, Vol.54 (1982), pp.153-163).

Противоотечную активность носоглотки измеряют с помощью риноманометрии в форме сопротивления носоглотки воздушному потоку. (Смотри, например, Salem S. & Е. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolaryngology, Vol.96 (1972), pp.524-529).

Противоглаукомную активность определяют путем измерения внутриглазного давления. (Смотри, например, Potter D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews, Vol.13 (1981), pp.133-153).

Противодиарейную активность определяют путем измерения способности соединений подавлять диарею, индуцированную простагландинами. (Смотри, например, Thollander M. , P. Hellstrom & Т. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol.5 (1991), pp.255-262).

Эффективность лечения синдрома болезненной чувствительности кишечника определяют путем измерения способности соединений снижать увеличение выхода фекалий, индуцированное стрессом. (Смотри, например, Barone F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III, "Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit", American Journal of Physiology, Vol.258 (1990), pp. G329-G337).

Эффективность в отношении противоязвенного действия и снижения гиперхлоргидрии (повышенной кислотности) определяют путем измерения снижения секреции кислоты желудком, вызываемого этими соединениями. (Смотри, например, Tazi-Saad К., J. Chariot M. Del Tacca & С. Roze, "Effect of

₂-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British of Pharmacology, Vol.106 (1992), pp.790-796).

Антиастматическую активность определяют путем измерения действия соединения на сокращение бронхов, связанное с такой нагрузкой легких, как ингалируемые антигены. (Смотри, например, Chang J. , J. Musser & J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist witn 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Immunology, Vol.66 (1988), pp.48-54; и Delehunt J., A. Perruchound, L. Yerder, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, Vol.130 (1984), pp.748-754).

Активность в отношении кашля определяют с помощью измерения количества и латентного периода кашлевого ответа на такие респираторные нагрузки, как ингаляция лимонной кислоты. (Смотри, например, Callaway J. & R. King, "Effects of Inhaled

₂-Adrenoceptor and GABAв Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, Vol.220 (1992), pp.187-195).

Симпатолитическую активность этих соединений определяют с помощью измерения снижения концентрации катехоламинов в плазме (смотри, например, R. Urban, В. Szabo & К. Starke "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304", European Journal of Pharmacology, Vol.282 (1995), pp.29-37) или снижения симпатической активности нервов в почке (смотри, например, Feng Q., S. Carlsson, P. Thoren & Т. Hedner, "Effekt of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), pp. 1129-1135), что создает основу для их успешного применения при сердечной недостаточности и доброкачественной гипертрофии простаты.

Гипотензивное действие этих соединений непосредственно измеряют как снижение среднего давления крови (смотри, например, Timmermans Р. & Р. Van Zwieten, "Central and peripheral

-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, Vol.45 (1977), pp.229-236).

Клинические исследования показали позитивное действие альфа-2 агонистов в отношении предотвращения ишемии миокарда в процессе хирургического вмешательства (смотри, например, Talke P., J. Li, U. Jain, J. Leung, К. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmede-tomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", Anesthesiology, Vol.82 (1995), pp. 620-633) и в отношении предотвращения стенокардии (смотри, например, Wright R. A., Р. Decroly, Т. Kharkevitch & М. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerolan

₂-Adrenoreceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol.7 (1993), pp.929-934).

Эффективность этих соединений в отношении нарушения кровоснабжения сердца демонстрируют с помощью измерения уменьшения некроза сердца и инфильтрации нейтрофилами (смотри, например, Weyrich А., X. Ма, & A. Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat", Circulation, Vol.86 (1992), pp.279-288).

Действие этих соединений в качестве сердечных антиаритмических агентов демонстрируют с помощью измерения подавления аритмии, индуцированной оубаином (смотри, например, Thomas G. & Р. Stephen, "Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) jn the Cardias Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Vol.8 (1993), pp. 109-113); и Samson R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, "Electrophysiological effects of

₂-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology, Vol.268 (1995), pp. H2024-H2035).

Сосудосуживающую активность этих соединений демонстрируют с помощью измерения сократительных свойств изолированных артерий и вен in vitro (смотри, например, Flavahan N., Т. Rimele, J. Cooke & М. Vanhoutte, " Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoreceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Vol.230 (1984), pp.699-705).

Эффективность этих соединений в отношении снижения внутричерепного давления демонстрируют с помощью измерения этого свойства на модели геморрагии под паутинной оболочкой у собак (смотри, например, Р. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Vol.32 (1993), pp.974-979).

Подавление приливов при менопаузе демонстрируют с помощью измерения снижения тока крови в коже морды крысы (смотри, например, Escott К., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, "The modulation of the increace in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion ctimulation", European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), pp.69-76), как это показано для альфа-2 адренергических агонистов в отношении тока крови в коже хвоста (смотри, например, Redfern W., М. MacLean, R. Clague & J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail", Britich Journal of Pharmacology, Vol.114 (1995), pp.1724-1730).

Антиноцицептивные и подавляющие боль свойства этих соединений демонстрируют с помощью измерения увеличения порога болевой чувствительности методом корчей у грызунов и антиноцицептивных моделей с использованием горячей пластинки (смотри, например, Millan М., К. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Maroille-Girardon & A. Gobert, "Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2 Adrenergic Receptor in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.270 (1994), pp.958-972).

Действие этих соединений против мигрени демонстрируют с помощью измерения снижения нейрогенного воспаления твердой оболочки мозга в ответ на стимуляцию ганглия тригеминия у крысы (смотри, например, Matsubara Т., М. Moskowitz & Z. Huang, "UK-14,304, R(-)-alpha-methylhistamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology, Vol. 224 (1992), pp.145-150).

Способность этих соединений подавлять эффект отмены опиатов демонстрируется с помощью измерения подавления повышенной активности симпатической нервной системы (смотри, например, Franz D., D. Hare & К. McCloskey, "Spinal sympathetic neorons: possible sites of opiatewithdrawal suppression by clonidine", Science, Vol.215 (1982), pp.1643-1645).

Противоэпилептическую активность этих соединений демонстрируют путем измерения подавления реакции возбуждения (смотри, например, Shouse М., М. Bier, J. Langer, О. Alcalde, М. Richkind & R. Szymusiak, "The

₂-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures-a microinfu-sion study in amygdala-kindled kittens". Brain Research, Vol.648 (1994), pp.352-356).

Продемонстрирована эффективность других альфа-2 агонистов в управлении неврологическими нарушениями, включая расстройство, характеризуемое гиперактивностью и дефицитом внимания, и синдром Tourette (смотри, например, Chappell Р., М. Riddle, L. Scahill, К. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman & D. Cohen, "Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyper-activity disorder and Tourette's syndrome: preliminary clinical experience". Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, Vol.34 (1995), pp. 1140-1146), когнитивные нарушения (смотри, например, Coull J., "Pharmacological manipulations of the

₂-noradrenergic system. Effects on cognition", Drugs and Aging, Vol. 5 (1994), pp.116-126) и спастичность (смотри, например, Eyssette М., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, "Multicenter, doubleblind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis", Current Medical Research & Opinion, Vol.10 (1988), pp. 699-708).

В другом аспекте изобретение включает способы предотвращения или лечения с помощью введения безопасного и эффективного количества соединения по изобретению млекопитающему, страдающему или подверженному риску отека носоглотки. Такой отек носоглотки может быть связан у человека с заболеваниями или расстройствами, которые включают, но не ограничиваются этим, сезонный аллергический ринит, острые вирусные инфекции верхних дыхательных путей, круглогодичный ринит и вазомоторный ринит. Кроме того, с отеком слизистых обычно могут быть связаны другие нарушения (например, воспаление среднего уха и синусит). При каждом введении дозы соединения изобретения предпочтительно вводится доза, которая находится в интервале от около 0,0001 мг/кг до около 5 мг/кг соединения, более предпочтительно от около 0,001 мг/кг до около 0,5 мг/кг. Предпочтительно пероральное введение таких доз. Предпочтительная частота введения соединения в соответствии с изобретением находится от около одного до около шести раз в день, более предпочтительно от около одного до около 4 раз в день. Такие дозы и частота предпочтительны также для лечения других респираторных расстройств, таких как кашель, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD) и астма. Такие дозы и частота предпочтительны также для лечения нарушений, которые связаны с отеком слизистых (например, синусит и воспаление среднего уха).

В другом аспекте изобретение включает способы предотвращения или лечения глаукомы с помощью введения безопасного и эффективного количества соединения по изобретению млекопитающему, страдающему или подверженному риску глаукомы. При системном введении при каждом введении дозы соединения изобретения предпочтительно вводится доза, которая находится в интервале от около 0,0001 мг/кг до около 5 мг/кг соединения, более предпочтительно от около 0,001 мг/кг до около 0,5 мг/кг. При дозировке, применяемой для глазных капель, предпочтительно вводится обычный объем (например, 1 или 2 капли) жидкой композиции, включающей от около 0,0001% до около 5% соединения изобретения, более предпочтительно от около 0,01% до около 0,5% соединения. Определение точной дозировки и схемы введения находится в компетенции специалиста. Предпочтительно введение таких доз в область глазного яблока. Частота введения соединения в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от около одного до около шести раз в день, более предпочтительно от около одного до около 4 раз в день.

В другом аспекте изобретение включает способы профилактики или лечения желудочно-кишечных заболеваний, таких как диарея, синдром болезненной чувствительности кишечника и пептическая язва, с помощью введения безопасного и эффективного количества соединения по изобретению млекопитающему, страдающему или подверженному риску желудочно-кишечных расстройств. При каждом введении дозы соединения изобретения предпочтительно вводится доза, которая находится в интервале от около 0,0001 мг/кг до около 5 мг/кг соединения, более предпочтительно от около 0,001 мг/кг до около 0,5 мг/кг. Предпочтительно пероральное введение таких доз. Частота введения соединения в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от около одного до около шести раз в день, более предпочтительно от около одного до около 4 раз в день.

В другом аспекте изобретение включает способы профилактики или лечения мигрени с помощью введения безопасного и эффективного количества соединения по изобретению млекопитающему, страдающему или подверженному риску мигрени. При каждом введении дозы соединения изобретения предпочтительно вводится доза, которая находится в интервале от около 0,0001 мг/кг до около 5 мг/кг соединения, более предпочтительно от около 0,001 мг/кг до около 0,5 мг/кг. Предпочтительно пероральное, парентеральное или интраназальное введение таких доз. Частота перорального введения соединения в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от около одного до около шести раз в день, более предпочтительно от около одного до около 4 раз в день. Частота парентерального введения соединения в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от около одного до около шести раз в день, более предпочтительно от около одного до около 4 раз в день, или с помощью инфузии до достижения желаемого эффекта. Частота интраназального введения соединения в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от около одного до около шести раз в день, более предпочтительно от около одного до около 4 раз в день.

В другом аспекте изобретение включает способы профилактики или лечения заболеваний, относящихся к активности симпатической нервной системы, таких как гипертензия, ишемия миокарда, нарушение кровоснабжения сердца, стенокардия, сердечная аритмия и доброкачественная гипертрофия простаты, с помощью введения безопасного и эффективного количества соединения по изобретению млекопитающему, страдающему или подверженному риску этих заболеваний или нарушений. При каждом введении дозы соединения изобретения предпочтительно вводится доза, которая находится в интервале от около 0,0001 мг/кг до около 5 мг/кг соединения, более предпочтительно от около 0,001 мг/кг до около 0,5 мг/кг. Предпочтительно пероральное и парентеральное введение таких доз. Частота перорального введения соединения в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от около одного до около шести раз в день, более предпочтительно от около одного до около 4 раз в день. Частота парентерального введения соединения в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от около одного до около шести раз в день, более предпочтительно от около одного до около 4 раз в день, или с помощью инфузии до достижения желаемого эффекта.

В другом аспекте изобретение включает способы профилактики или лечения боли с помощью введения безопасного и эффективного количества соединения по изобретению млекопитающему, страдающему или подверженному риску боли. При каждом введении дозы соединения изобретения предпочтительно вводится доза, которая находится в интервале от около 0,0001 мг/кг до около 5 мг/кг соединения, более предпочтительно от около 0,001 мг/кг до около 0,5 мг/кг. Предпочтительно пероральное или парентеральное введение таких доз. Частота перорального введения соединения в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от около одного до около шести раз в день, более предпочтительно от около одного до около 4 раз в день. Частота парентерального введения соединения в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от около одного до около шести раз в день, более предпочтительно от около одного до около 4 раз в день, или с помощью инфузии до достижения желаемого эффекта.

В другом аспекте изобретение включает способы профилактики или лечения токсикомании и синдрома отмены, возникающего в результате отмены таких веществ, как алкоголь и опиаты, с помощью введения безопасного и эффективного количества соединения по изобретению млекопитающему, страдающему или подверженному риску токсикомании или симптомов отмены. При каждом введении дозы соединения изобретения предпочтительно вводится доза, которая находится в интервале от около 0,0001 мг/кг до около 5 мг/кг соединения, более предпочтительно от около 0,001 мг/кг до около 0,5 мг/кг. Предпочтительно пероральное введение таких доз. Частота введения соединения в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от около одного до около шести раз в день, более предпочтительно от около одного до около 4 раз в день.

Примеры композиций и способов
Следующие не ограничивающие примеры иллюстрируют композиции и способы применения изобретения.

Пример А
Состав пероральной таблетки
Ингредиент - Количество на таблетку (мг)
Соединение 4 по изобретению - 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102

) - 80,0
Дикальций фосфат - 96,0
Пирогенная двуокись кремния (Cab-O-Sil

) - 1,0
Стеарат магния - 3,0
Итого - 200,0 мг
Пациент с отеком носоглотки проглатывает одну таблетку. Отек значительно уменьшается.