Производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе

 

Использование: в медицине в качестве противоопухолевого агента. Сущность изобретения: продукт-производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина формулы (I), где R₁ - является Н, метилом, бензилоксикарбонилом, низшим алканоилом, который может иметь один или более атомов галогена или группу формулы Si(Rx)(Ry)(Rz), где радикалы являются одинаковыми или различными и каждый представляет низший алкил, или фенил, R - является низшим алкенилом, низшим алкилом, имеющим по крайней мере одну гидроксильную группу, группой формулы -(CH₂)_mСНО, где m - является целым числом от 0 до 4, низшим алкилом, имеющим кетоальдегидную группу, или группой формулы (CH₂)nNHR₂R₃, где n является целым числом от 1 до 6, а радикалы являются одинаковыми или различными и каждый является атомом Н, циклоалкилом, группой ф-лы -N(Ra)(Rb), где радикалы Ra и Rb являются одинаковыми или различными и каждый является низшим алкилом или фенилом, или радикалы могут быть объединены с образованием замещенной низшим алкилом пиперазиновой группы; или низшим алкилом, который может быть замещен гидроксилом, низшим алкокси, фенилом, 6-членной азотсодержащей гетероциклической группой или группой формулы N(Rc)(Rd), где радикалы Rc и Rd являются одинаковыми или различными и каждый является низшим алкилом R₂ и R₃ могут быть объединены с образованием циклической структуры, которая может необязательно включать дополнительные атомы кислорода и/или азота и может, кроме того, иметь низший алкил, который может быть замещен гидроксилом, или пиперидиновую группу в качестве заместителя, при условии, однако, что когда R₁ является H, R-группой ф-лы (CH_2mCHO или группой ф-лы (CH_2nNH₂R₃, или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтическая композиция на его основе. Соединение 1 обладает противоопухолевой активностью ED 50 составляет 1,210 в степени минус 7^oC6,310 в степени минус 9. Фармацевтическая композиция включает носитель и активное вещество - соединение ф-лы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 0,1 - 5000 мг/сут. Структура соединения ф-лы 1 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым производным 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в качестве противоопухолевых агентов.

Давно уже известны производные подофиллотоксина, обладающие противоопухолевой активностью, и среди них этопозид и тенипозид. Однако эти соединения могут вызвать серьезные вредные реакции, включая лейкопению, тромбопению, алопецию, тошноту и рвоту, поэтому они не могут быть допущены для использования в клинике с гарантированной безопасностью. Итак, до сих пор не были обнаружены удовлетворительные соединения.

Отмечая эти проблемы известного уровня техники, автор предлагаемого изобретения с энтузиазмом разрабатывал данную область технологии и обнаружил, что новое производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина следующей общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль обладают очень высокой противоопухолевой активностью и являются полезными в качестве противоопухолевого агента. Это открытие и легло в основу изобретения.

Итак, предлагаемое изобретение обеспечивает 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксиновое производное общей формулы (I) где R₁ является атомом водорода, метилом, бензолоксикарбонилом, низшим алканоилом, который может иметь один или более атомов галоида, или группой формулы Si(R_x)(R_y)(R_z, где R_x, R_y и R_z являются одинаковыми или различными и каждый является низшим алкилом или фенилом; R является низшим алкенилом, низшим алкилом, имеющим по крайней мере одну гидроксильную группу, группой формулы -(CH₂)_mCHO, где m является целым числом от 0 до 4, низшим алкилом, имеющим кетоальдегидную группу, или группой формулы -(NCH₂)_nNR₂R₃, где n является целым числом от 1 до 6; R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, циклоалкилом, группой формулы N(R_a)(R_b) где R_a и R_b является одинаковыми или различными и каждый является низшим алкилом или фенилом, или R_a и R_b могут быть объединены с образованием низший алкилзамещенной пиперазиновой группы), или низшим алкилом, который может быть замещен гидроксилом, низшим алкокси, фенилом, 6-тичленной азотсодержащей гетероциклической группой или группой формулы - N(R_c)(R_d), где R_c и R_d являются одинаковыми или различными и каждый является низшим алкилом; R₂ и R₃ могут быть объединены с образованием циклической структуры, которая необязательно может включать дополнительные атомы кислорода и/или азота и может дополнительно иметь низшим алкил, который может быть замещен гидроксилом, или пиперидиновую группу в качестве заместителя, при условии, однако, что когда R₁ является атомом водорода, R является (CH₂)_mCHO или (CH₂)_nN R₂R₃, или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединение общей формулы (I) согласно изобретению обладает отличной противоопухолевой активностью и является эффективным при лечении различных опухолей.

Следовательно, изобретение обеспечивает противоопухолевую композицию, содержащую эффективное количество соединения указанной выше формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, изобретение обеспечивает способ лечения опухолей у млекопитающих животных, который заключается во введении соединения указанной выше формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающим животным.

Ссылаясь на указанную выше общей формулы (I), низшая алканоильная группа R₁ включает С_2-5-алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как ацетил пропионил, бутирил изобутирил, валерил, озовалерил, пивалоил и т. п. и атомом галоида может быть, например, фтор, хор, бром или иод. Низшая алкильная группа, как обозначено R_x, R_y, R_z, R₂, R₃, R_a, R_b, R_c и R_d, включают С_1-16-алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор. бутил, трет. бутил, пентил, неопентил, гексил и т. п. Низшая алкенильная группа R включает С_2-6-алкенил с прямой или разветвленной цепью, такой как винил, 1-пропенил, изопропенил, аллил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-пентенил 4-гексенил и т. п. Низший алкил, имеющий гидроксильную группу, включает С_1-6-алкил имеющий 1 или 2 гидроксильные группы, такой как оксиметил, 2-оксиэтил, 2-оксипропил, 3-оксипропил, 2,3-диоксипропил, 2,3-диоксибутил, 2,3-диоксипентил, 2,3-диоксигексил и т. п. Низший алкил имеющий кетоальдегидную группу, включает С_1-6-алкил, имеющий альфа- или бета-кетоальдегидную группу, такой как 2-окси-2-формил-1-этил, 2-оксо-3-формил-1-пропил, 3-оксо-3-формил-1-пропил, 3-оксо-4-формил-1-бутил и т.п.

Кроме того, ссылаясь на приведенную выше общую формулу (1), низшая алкоксигруппа, в определении R₂ и R₃, включает С_1-6-алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор.бутокси, трет.бутокси, понтилокси, гексилокси и т. п. Циклоалкильная группа включает С_3-6-циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Содержащая азот 6-тичленная гетероциклическая группа включает такие гетероциклические группы, как пиридил, пиперидино, морфолино и т.п. Циклическая структура, которую могут совместно образовывать R₂ и R₃ и которая, кроме того, может содержать дополнительный атом кислорода и/или азота, включает пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин и т. п.

Фармацевтически приемлемая соль производного 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина согласно изобретению включает соответствующие соли различных органических кислот, таких как муравьиная, уксусная, пропионовая, трифторуксусная, винная, молочная, малеиновая, фумаровая, янтарная, щавелевая и др.кислоты и различных неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная и т. п. кислоты.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, у которых R₁ является атомом водорода или бензилоксикарбонильной группой, а R является группой формулы -(CH₂)_nNR₂R₃.

Наиболее желательными являются те соединения, у которых R₁ является атомом водорода и R является группой формулы -(CH₂)_nNR₂R₃, где n равно 2 или 3, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, группой формулы N (R_a) (R_b)), где R_a и R_b являются одинаковыми или различными и каждый является низшим алкилом или R_a и R_a вместе могут образовывать замещенную низшим алкилом пиперазиновую группу (или низшим алкилом, который может быт замещен 6-тичленной азотсодержащей группой или группой формулы -N(R_c)(R_d) где R_c и R_d являются одинаковыми или различными и каждый является низшим алкилом, или R₂ и R₃ могут быть объединены с образованием циклической структуры, которая может включать дополнительные атомы кислорода и/или азота и может быть замещена низшим алкилом или пиперидиновой группой.

Cоединение общей формулы (I) согласно изобретению может быть получено в соответствии со следующей реакционной схемой 1, приведенной в конце описания (в приведенных выше формулах R₄ является метилом, бензилоксикарбонилом, низшим алканоилом, который может иметь один или более атомов галоида или группой формулы -Si(R_x)(R_y)(R_z), где R_x, R_y и R_z имеют указанные выше значения) R₅ является низшим алкенилом; R₆ является гидроксилсодержащим алкилом; R₇ является группой формулы -CH₂)_mCHO, где m имеет указанные ранее значения или низшим алкилом, имеющим кетоальдегидную группу; R₈ является группой формулы -(CH₂)_mCHO; R₉ является метилом, бензилоксикарбонилом, низшим алканоилом, который может иметь атом, галоида или группу формулы -Si(R_x)(R_y)(R_z), где R_x, R_y и R_z имеют указанные ранее значения); R₂, R₃ и n соответственно имеют указанные ранее значения при условии, что, однако, R₄ и R₉ не являются одинаковыми.

Теперь объясняется каждый из процессов, схематически показанных выше.

Процесс А.

Известный 4-эпиподофиллотоксин общей формулы (II) вводят в реакцию с низшим алкенилсиланом общей формулы (III) в присутствии кислоты Льюиса в соответствующем растворителе, чтобы получить желаемое производное общей формулы (Ia) которое соответствует общей формуле (I), где R является низшим алкенилом. Растворитель специально не ограничивается, поскольку он не принимает участия в реакции. Полезные растворители включают, например, такие апротонные растворители, как галоидированные углеводороды, например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т. п. и простые эфиры, например, тетрагидрофуран, диоксан и т. п. Может быть использована кислота Льюиса, включая, например, четыреххлористый титан, триметилсилилтрифторметансульфонат, бромид цинка, эфират (этилового эфира) трехфтористого бора и т. п. Для этой реакции соединение общей формулы (III) предпочтительно используют в пропорции 1-5 мольных эквивалентов, считая на соединение общей формулы (II), а кислоту Льюиса предпочтительно используют в пропорции 0,5 3-мольных эквивалента, считая на соединение общей формулы (II). Температура реакции обычно равна от -100 до 100^oC, а предпочтительно от -20 до 20^oC.

Процесс В.

Производное общей формулы (Ia), полученное в Процессе А, окисляют в инертном растворителе для получения целевого производного общей формулы (Iв), которое соответствует общей формуле (I), в которой R является гидроксилсодержащим алкилом. В качестве растворителя могут быть использованы четыреххлористый углерод, ацетонитрил, уксусная кислота, вода, пиридин и т. п. один или в сочетании. Окисляющим агентом может быть, например, оксид рутения, периодат натрия или тетраоксид осмия. Для этой реакции окисляющий агент предпочтительно используют в пропорции 0,1 2 мольных эквивалента по отношению к соединению общей формулы (Ia). Температура реакции равна от -10 до 80^oC, предпочтительно 0 20^oC.

Процесс С.

Производное общей формулы (Ia), полученное в Процессе А, подвергают одновременно окислению и восстановлению в инертном растворителе для получения целевого соединения общей формулы (Ic), которая соответствует указанной формуле (I), в которой R является группой формулы -(CH₂)_mCHO или низшей алкильной группой, имеющей кетоальдегидную группу. В качестве растворителя могут быть использованы четыреххлористый углерод, метиленхлорид, уксусная кислота, вода, тетрагидрофуран, пиридин и т.п. индивидуально или в сочетании. Восстанавливающим агентом может быть, например, боран-диметилсульфид, триамилборан-диметилсульфид или подобный, тогда как в качестве окисляющего агента может быть, например, использована хромовая кислота или пиридинийхлорхромат. Для этой реакции восстанавливающий агент предпочтительно используют в пропорции 0,5 2-мольных эквивалента, а окисляющий агент в пропорции 1 3-мольных эквивалента, оба считая на соединений общей формулы (Ia). Температура реакции равна от -10 до 50^oC, предпочтительно 0 20^oC.

Процесс Д.

Целевые производные общей формулы (Ic), соответствующей общей формуле (I), в которой R является группой формулы -(CH₂)_mCHO или низшим алкилом, имеющим кетоальдегидную группу, также могут быть получены при окислении в инертном растворителе производного общей формулы (Iв), полученного в процессе В. В качестве растворителя могут быть использованы четыреххлористый углерод, метиленхлорид, уксусная кислота, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, бензол и т. п. индивидуально или в сочетании. Окисляющим агентом может быть, например, перманганат калия, тетраацетат свинца, пиридинийхлорхромат и т.п. Для этой реакции окисляющий агент предпочтительно используют в пропорции 0,8 3-мольных эквивалента к соединению общей формулы (Ib). Температура реакции равна 0 50^oC, а предпочтительно 0 20^oC.

Процесс Е.

Производное общей формулы (Ic), полученное в Процессе С или Д, каталитически восстанавливают в присутствии катализатора в инертном растворителе, чтобы получить целевое соединение общей формулы (Id), которая соответствует общей формуле (I), в которой R является группой формулы -(CH₂)_mCHO. Растворитель специально не ограничивается, поскольку он не участвует в реакции. В качестве растворителя, например, могут быть использованы этилацетат, метанол, тетрагидрофуран и т.п. индивидуально или в сочетании. Катализатором может быть, например, палладиевая чернь, платина и т. п. Давление водорода может составлять 1 3 атм, а предпочтительно 1 2 атм. Температура реакции равна 0 40^oC, предпочтительно комнатной температуре.

Процесс F.

Производное общей формулы (I d), полученное в процессе Е, вводят в реакцию с ацилирующим агентом или силилирующим агентом в присутствии основания в инертном растворителе, чтобы получить целевое соединение общей формулы (Ie). Растворитель специально не ограничивается, поскольку он не участвует в реакции, могут быть использованы четыреххлористый углерод, метиленхлорид, тетрагидрофуран, бензол, диметилформамид, диметилацетамид и т. п.( индивидуально или в сочетании). Основанием может быть, например, пиридин, диметиламинопиридин, имидазол и т.п. Ацилирующий агент включает, например, ангидриды кислот, такие как уксусный ангидрид, изомасляный ангидрид, пропионовый ангидрид, масляный ангидрид, ангидрид валериановой кислоты, хлоруксусный ангидрид и т. п. и галоидангидриды кислот, такие как ацетилхлорид, пропионилхлорид н-гексаноилхлорид, хлорацетилхлорид, дихлорацетилхлорид, трихлорацетилхлорид, бензилоксикарбонилхлорид и т. п. Силилирующий агент включает трет.бутилдиметилсилилхлорид, триизопропилоилилхлорид, трет. бутилдифенилсилилхлорид и т. п. Для этой реакции основание предпочтительно используют в пропорции 0,01-7 мольных эквивалентов, а ацилирующий агент или силилирующий агент предпочтительно используют в пропорции 1 5-мольных эквивалентов, оба считая на соединение общей формулы (Id). Температура реакции равна 0 50^oC, предпочтительно 0 20^oC.

Процесс G.

Производное общей формулы (Ic), полученное в Процессе С или Д, подвергают восстановительному аминированию аминосоединением общей формулы (IV) в инертном растворителе, чтобы получить целевое соединение общей формулы (If), которая соответствует общей формуле (I), в которой R является группой формулы (CH₂)_nNR₂R₃. Растворитель специально не ограничивается, поскольку он не участвует в реакции. Так, например, могут быть использованы спирты, такие как метанол, этанол и т. п. простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и т. п. органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота и т.п. вода и т. д. индивидуально или в сочетании. Восстанавливающим агентом может быть, например, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или т. п. Для этой реакции аминосоединение общей формулы (IV) предпочтительно используют в пропорции 0,9 3-мольных эквивалента, а восстанавливающий агент предпочтительно используют в пропорции 1 3-мольных эквивалента, оба считая на соединение общей формулы (Ic). Температура реакции равна 0 50^oC, предпочтительно 0 20^oC.

Процесс Н.

Производное общей формулы (If), полученное в Процессе G, каталитически восстанавливают в присутствии катализатора в инертном растворителе, чтобы получить желаемое производное общей формулы (Ig). Растворитель специально не ограничивается, поскольку он не участвует в реакции. Так могут быть, например, использованы этилацетат, метанол, тетрагидрофуран, ацетонитрил индивидуально или в сочетании. Катализатором может быть, например, палладиевая чернь, платина и т.п. Давление водорода может быть 1-3 атмосферы, предпочтительно 1-2 атмосферы. Температура реакции равна 0-40^oC, предпочтительно комнатной.

Соединение изобретения, полученное по любой из приведенных выше реакций, может быть превращено в соли по известным методикам, например, при взаимодействии его с указанной органической кислотой или неорганической кислотой в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, этилацетат и т. п. при температуре около комнатной.

Соединение (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) и (Ig), полученные выше, могут быть выделены и очищены по процедурам, используемым обычно в этой области техники, таким как концентрирование, фильтрация, перекристаллизация, различные типы хроматографии и т. п.

Для использования в качестве терапевтического лекарства для лечение опухолей у млекопитающих, включая человека, соединение настоящего изобретения может быть предусмотрено в различных фармацевтических препаратах, таких как оральные препараты для инъекций, суппозитории и т.п. каждый из которых может быть приготовлен по установленной фармацевтической процедуре.

При формулировании твердых препаратов для орального введения соединение изобретения формулируется с экципиентом и (при необходимости) связующим, дезинтегратором, смазывающим веществом, окрашивающим агентом, модификатором фармацевтических веществ, отдушкой и т. п. и перерабатывается в таблетки, покрытые таблетки, гранулы, порошки, капсулы и т.п. обычным образом. Добавки являются такими, какие обычно используются в этой области. Например, экципиент включает лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и т. п. Связующее включает воду, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатины, карбоксиметилцеллюлозу, оксипропилцеллюлозу, оксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция, поливинилпирролидон и т.п. Дезинтегратор включает сухой крахмал, альгинат натрия, агаровый порошок, кислый карбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, стеарилмоноглицерид, лактозу и т. п. Смазывающее вещество включает очищенный тальк, если стеариновой кислоты, боракс, полиэтиленгликоль и т. п. Модификатор включает сахарозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту, винную кислоту и т. п.

Для формулирования жидких препаратов для орального введения соединение изобретения может быть сформулировано с модификатором, буфером, стабилизатором, отдушкой и/или т. п. а полученная в результате композиция может быть переработана в растворы для орального применения, сиропы, эликсиры и т. п. обычным образом. Модификатор для этой цели может быть любым из упомянутых выше. Буфером может быть, например, цитрат натрия, а стабилизатором может быть например, трагакант, гуммиарабик, желатина или т. п.

Для формулирования препаратов для инъекций соединение изобретения может быть сформулировано с регулирующим рН агентом, буфером, стабилизатором, изотоническим агентом, местным анестетиком и т. п. и переработано для подкожных внутримышечных и внутривенных инъекций. Регулирующий рН агент и буфер, которые могут быть использованы, включают цитрат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия и т. п. Стабилизатор включает пиросульфит натрия, ЭДТА, тиогликолевую кислоту, тиомолочную кислоту и т. п. Местный анестетик включает прокаин гидрохлорид, лидокаин гидрохлорид и т. п.

Для формулирования суппозиториев соединение изобретения может быть сформулировано с фармакологическим носителем, хорошо известным на данном уровне техники, таким как полиэтиленгликоль, ланолин, какао масло, триглицериды жирных кислот, Вайтерсол (торговое название) и т. п. и при необходимости с таким поверхностно-активным веществом, как Твин (торговое название); полученную в результате композицию перерабатывают в суппозитории обычным образом.

Количество соединения предлагаемого изобретения в любой из приведенных выше форм дозы зависит от клинического состояния пациента, которому назначено лечение, и от конкретно выбранной формы дозы. Однако обычно предпочтительное количество на единицу дозы составляет примерно 1 1000 мг для оральных препаратов, примерно 0,1 500 мг для препаратов для инъекций и примерно 5 1000 мг для суппозиториев. Ежедневная дозировка любого фармацевтического препарата, упомянутого выше также зависит от состояния пациента, массы тела, возраста, пола и других факторов, но обычно рекомендуется вводить примерно 0,1 5000 мг, предпочтительно 1 1000 мг в день для взрослого пациента или в одной дозе, или 2 4 раздельных дозах.

Следующие примеры, фармакологические испытания и примеры препаратов далее иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Синтез 4-дезокси-4'-диметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-аллил-4-эпиподофиллотоксин (Соединение I).

К раствору 1 г (1,87 ммоль) 4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-эпиподофиллотоксина в 15 мл дихлорметана прибавляют 426 мг (3,73 ммоль) триметилаллисилана и смесь охлаждают до -10^o 0^oC. К этому раствору прибавляют 0,6 мл эфирата этилового эфира трехфтористого бора и смесь перемешивают 1 ч. После окончания реакции прибавляют 0,6 мл пиридина и смесь выливают в холодную разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и перегоняют, остаток очищают хроматографией на колонке (оксид кремния 50 г, элюент-хлороформ). Элюат концентрируют и кристаллизуют из эфира, получают 1 г (выход 95,7) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-аллил-4-эпиподофиллото- ксина (Соединение I).

Пример 2. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4- (2,3-диокси-1-пропил)- 4- эпиподофиллотоксина (Соединение 2).

К раствору 1 г (1,79 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил -4-аллил-4 -эпиподофиллотоксина, полученного в примере 1, в 2 мл пиридина прибавляют 455 мг (1,79 ммоль) тетраоксида осмия и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. По окончании реакции прибавляют раствор 0,8 г кислого сульфита натрия в водном пиридине и смесь перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают разбавленной соляной кислотой и водой и сушат. Органический слой концентрируют и очищают остаток хроматографией на колонке (50 г кремния, элюент хлороформ метанол 20:1). Элюат концентрируют и кристаллизуют остаток из эфира, получают 1,0 г (выход 94,2) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4 -(2,3-диокси-1 -пропил) 4-эпиподофиллотоксина (Соединение 2).

Пример 3. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-формилметил-4 -эпиподофиллотоксина (Соединение 3).

К раствору 1 г (1,69 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-(2,3-дигидрокси-1 -пропил)4-эпиподофиллотоксина, полученного в примере 2, в 80 мл бензола прибавляют 795 мг (1,79 ммоль) тетраацетата свинца и перемешивают смесь 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют фильтрат. Остаток очищают хроматографией на колонке (70 г оксида кремния, элюент хлороформ-метанол 20:1) и кристаллизуют из эфира, получают 934 мг (выход 98,7) 4-дезотокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-формилметил -4-эпиподофиллотоксина (Соединение 3).

Пример 4. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0 -бензилоксикарбонил-4- -(2-формил-1-этил)-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 4) К раствору 4 г (7,17 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-аллил-4-эпиподофиллото- ксина, полученного в примере 1, в 40 мл тетрагидрофурана прибавляют 4,3 мл (8,6 ммоль) 2 М-раствора боран-диметилсульфида в тетрагидрофуране по каплям при охлаждении льдом и затем смесь оставляют реагировать при комнатной температуре на 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 80 мл метиленхлорида, затем добавляют 3,0 г (13,9 ммоль) пиридинийхлорхромата. Смесь перемешивают при комнатной температуре. После реакции прибавляют 100 мл этилацетата и отфильтровывают нерастворимый материал с помощью флорисила. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке (50 г оксида кремния, элюент гексанэтилацетат 1:1) и кристаллизуют из эфира, получают 1,85 г (выход 44,9) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-(2-формил-1-этил)- -4-эпиподофиллотоксина (Соединение 4)

Пример 5. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4-формилметил-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 5)
К раствору 100 мг (0,178 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-формилметил-4 -эпиподофиллотоксина, полученного в примере 3, в 10 мл этилацетата-метанола (1: 1) прибавляют 30 мг 5-ного палладия на угле и проводят каталитическое восстановление в токе водорода (при атмосферном давлении). После этой реакции отфильтровывают 5-ный палладий на угле и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из эфира, получают 75 мг (выход 98,9) 4-дезокси-4'-деметил-4-формилметил-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 5).

Пример 6
Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0 -бензилоксикарбонил-4- (-2-оксо-2-формил-1-этил)-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 6).

К раствору 100 мг (0,17 ммоль) 4-дезокси-4' -деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-(2,3-дигидрокси-1-пропил)- -4-эпиподофиллотоксина, полученного в примере 2, в 5 мл метиленхлорида прибавляют 73 мг (0,34 ммоль) пиридинийхлорхромата и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. После реакции прибавляют этилацетат и органический слой промывают холодной разбавленной соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Отгоняют растворитель и остаток очищают хроматографией на колонке (20 г оксида кремния, элюент хлороформ-метанол 20:1) и кристаллизуют из эфира, получают 45 мг (выход 45,0) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4- (2-оксо-2-формил-1-этил(-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 6).

Пример 7. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-хлорацетил-4- формилметил-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 7).

К раствору 50 мг (0,117 ммоля) 4-дезокси-4'-деметил-4-формил-4-эпиподофиллотоксина, полученного в примере 5, в 5 мл тетрагидрофурана пpибавляют 50 мг (0,292 ммоль) хлорацетилангидрида и 10 мг (0,081 ммоль) диметиламинопиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь. После реакции растворитель отгоняют и очищают остаток препаративной тонкослойной хроматографией (элюент хлороформ-метанол 30:1). Остаток, полученный при экстракции, кристаллизуют из этилацетата-Н-гексана и отфильтровывают кристаллы, получают 50 мг (выход 90,0) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-хлорацетил-4 -формилметил-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 7).

Пример 8. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-трихлорацетил-4-формил-4- эпиподофиллотоксина (Соединение 8)
К раствору 4,26 г (10 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4-формилметил-4-эпиподофиллотоксина, полученного в примере 5, в 50 мл метиленхлорида прибавляют 2,36 г (13 ммоль) трихлоруксусного ангидрида и 1,58 г (13 ммоль) диметиламинопиридина и перемешивают смесь при комнатной температуре всю ночь. После реакции отгоняют растворитель и очищают остаток хроматографией на колонке (элюент этилацетат-н-гексан 1:1). Элюат кристаллизуют из метанола и собирают кристаллы фильтрованием, получают 4,10 г (выход 71,7) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-трихлорацетил-4-формилметил-4-эпиподофиллот- оксина (Соединение 8).

Пример 9. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-ацетил-4- формилметил- 4-эпиподофиллотоксина (Соединение 9).

К раствору 50 мг (0,117 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4-формил-метил-4- эпиподофиллотоксина, полученного в примере 5, в 5 мл тетрагидрофурана прибавляют 50 мг (0,49 ммоль) уксусного ангидрида и 10 мг (0,081 ммоль) диметиламинопиридина и перемешивают смесь всю ночь при комнатной температуре. После реакции отгоняют растворитель и очищают остаток препаративной тонкослойной хроматографией (элюент хлороформ-метанол 30:1). Остаток, полученный при экстракции, кристаллизуют из н-гексана и собирают кристаллы фильтрованием, получают 40 мг (выход 73,0) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-ацетил-4- формилметил-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 9)

Пример 10. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-трет- бутилдифенилсилил-4-формилметил-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 10).

К раствору 50 мг (0,117 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4- формил-метил-4-эпиподофиллотоксина, полученного в примере 5, в 5 мл диметилформамида прибавляют 33 мг (0,12 ммоль) трет-бутилдифенилсилилхлорида и 79 мг (0,64 ммоль) диметиламинопиридина и перемешивают смесь при комнатной температуре всю ночь. Затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом - водой и сушат. Затем отгоняют растворитель и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (элюент хлороформ-метанол 30:1). Остаток, полученный экстракцией, сушат при пониженном давлении, получают 35 мг (выход 37,4) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0- трет. бутилдифенилсилил-4 -формилметил-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 10).

Пример 11. Синтез 4-дезокси-4-формилметил-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 11)
К раствору 500 мг (1,2 ммоль) 4-эпиподофиллотоксина в 10 мл дихлорметана прибавляют 274 мг (2,4 ммоль) триметилаллилсилана и охлаждают смесь до -10^o 0^oC. К этому раствору прибавляют 0,35 мл этилового эфирата трехфтористого бора и перемешивают смесь 4 ч. После прибавления 0,35 мл пиридина экстрагируют реакционную смесь этилацетатом. Сушат органический слой и перегоняют, остаток очищают хроматографией на колонке (50 г оксида кремния, элюент этилацетат-гексан 1:2). Элюат кристаллизуют из эфира-гексана и собирают кристаллы фильтрованием, получают 450 мг (выход 81,1) 4-дезокси-4-аллил-4-эпиподофиллотоксина. Затем к раствору 200 мг (0,46 ммоль) этого соединения в 4 мл пиридина прибавляют 116 мг (0,46 ммоль) тетраоксида осмия и перемешивают смесь при комнатной температуре 1 ч. После реакции прибавляют раствор 0,1 г кислого сульфита натрия в водном пиридине и смесь перемешивают 30 мин. Эту реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и промывают экстракт разбавленной соляной кислотой и водой и сушат. Органический слой концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке (50 г оксида кремния, элюент хлороформ-метанол 20: 1). Элюат концентрируют и затем кристаллизуют из эфира-гексана, получают 194 мг (выход 89,3) 4-дезокси-4-(2,3-дигидрокси-1-пропил)-4-эпиподофиллотоксина.

т.ал. 144-145^oC (()²_D⁰ 73,42^o (с, 0,52 CHCl₃).

Затем к раствору 100 мг (0,21 ммоль) этого соединения в 10 мл бензола прибавляют 113 мг (0,25 ммоль) тетраацетата свинца и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют фильтрат. Остаток очищают хроматографией на колонке (20 г оксида кремния, элюент хлороформ-метанол 20:1) и кристаллизуют из эфира-гексана (1: 1), получают 90 мг (выход 97,4) 4-дезокси-4-формилметил-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 11).

Пример 12. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0- бензилоксикарбонил -4-(3-диметиламино -1-пропил)-4-эпиподофиллотоксин (Соединение 12).

К смеси 0,1 мл 50-ного водного раствора диметиламина и 3 мл метанола прибавляют 0,1 мл уксусной кислоты и 35 мг (0,56 ммоль) цианборгидрида натрия, затем прибавляют 300 мг (0,52 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-(2-формил-1-этил)- -4-эпиподофиллотоксина, полученного в примере 4. Смесь реагирует при комнатной температуре 1 ч. Затем после прибавления 30 мл хлороформа реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Затем раствор перегоняют в остаток очищают хроматографией на колонке (20 г оксида кремния, элюент хлороформ-метанол 20:1), получают 245 мг (выход 78) 4-дезокси- 4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-(3-N, N-диметиламино-1-пропил)-4-- эпиподофиллотоксина (Соединение 12).

Пример 13. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4- (-3-N, N-диметиламино-1-этил)4-эпиподофиллотоксина (Соединение 13).

К смеси 15 мг (0,167 ммоль) 50-ного водного раствора диметиламина и 5 мл метанола прибавляют 0,1 мл уксусной кислоты и 10 мг (0,19 ммоль) цианоборгидрида натрия, затем прибавляют 100 мг (0,178 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4 -формилметил-4-эпиподофиллотоксина, полученного в примере 3, смесь оставляют взаимодействовать при комнатной температуре 1 ч. Потом после прибавления 100 мл этилацетата реакционную смесь промывают насыщенным раствором кислого карбоната натрия и водой и сушат над сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель и остаток очищают тонкослойной хроматографией (элюент хлороформ-метанол 5:1 получают 60 мг (выход 57,2) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4- -(3-N, N-диметиламино-1-этил)-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 13).

Пример 14. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4- (2-N-метил-N-циклогексиламино-1-этил)-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 14).

К раствору 180 мг (1,81 ммоль) циклогексиламина в 10 мл метанола прибавляют 0,1 мл уксусной кислоты и 85 мг (1,35 ммоль) цианоборгидрида натрия, затем прибавляют 500 мг (0,9 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-формилметил- 4-эпиподофиллотоксина, полученного в примере 3, смесь оставляют реагировать на 1 ч при комнатной температуре. К этой реакционной смеси прибавляют 0,1 мл 37-ного формалина и реакционную смесь снова оставляют при комнатной температуре на 1 час. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и водой и сушат над сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель и очищают остаток хроматографией на колонке (20 г оксида кремния, элюент хлороформ-метанол 20: 1), получают 470 мг (выход 79) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-(2-N-метил-N -циклогексиламино-1-этил)-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 14).

Пример 15. Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4- -(2-N, N-диэтиламино-1-этил)-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 15).

К смеси 38 мг (0,53 ммоль) диэтиламина и 10 мл метанола прибавляют 0,1 мл уксусной кислоты и 52 мг (0,82 ммоль) цианоборгидрида натрия, затем прибавляют 300 мг (0,53 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-формилметил -4-эпиподофиллотоксина, полученного в примере 3, смесь оставляют реагировать при комнатной температуре на 1 ч. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и водой и сушат над сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель и очищают остаток хроматографией на колонке (20 г оксида кремния, хлороформ-метанол 20:1), получают 175 мг (выход 53,5) 4-дезокси-4-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-(2-N,N-диэтиламино-1-эт- ил)- -4-эпиподофилотоксина (Соединение 15).

Примеры 16 27. Соединения 16 27, приведенные в табл. 1, были синтезированы по методикам примеров 12 15.

Пример 28.

Синтез 4-дезокси-4-деметил-4(3-N,N- диметиламино-1-пропил)-4-эпиподофиллотоксина (Соединение 28)
К раствору 230 мг (0,38 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0- бензилоксикарбонил-4-(3-N,N-диметиламино-1-пропил)-4- эпиподофиллотоксина, полученного в примере 12 в 4 мл этилацетата-метанола (1 1) прибавляют 50 мг 10-ного палладия на угле и смесь гидрируют в токе водорода при атмосферном давлении в течение 4 ч. После того, как отфильтровывают катализатор, отгоняют растворитель и остаток очищают хроматографией на колонке (5 г оксида кремния, элюент:хлороформ-метанол 20 1). Элюат растворяют в 2 мл дихлорэтана, затем прибавляют 0,2 мл 4Н-НСl-этилацетата. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, получают 110 мг (выход 61,5 4-дезокси-4'-деметил-4-(3-N,N-диметиламино-1-пропил)-4-эпиподофиллото- ксина (Соединение 28).

Пример 29.

Синтез 4-дезокси-4'-деметил-4-(2-N,N-диэтиламино-1-этил)-4-эпиподофиллотокси- на (Соединение 31).

К раствору 160 мг (0,25 ммоль) 4-дезокси-4'-деметил-4'-0-бензилоксикарбонил-4-(2-N, N-диэтиламино-1-э- тил)-4-эпиподофиллотоксина, полученного в примере 15, в 20 мл этилацетата: метанола (1 1) прибавляют 20 мг 10-ного палладия на угле и смесь гидрируют при комнатной температуре в токе водорода при атмосферном давлении в течение 10 часов. Отфильтровывают катализатор, отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, получают 102 мг (выход 84,3) 4-дезокси-4'-деметил-4-(2-N, N-диэтиламино-1-этил)-4-эпиподофиллотокси- на (Соединение 31).

Примеры 30-53. Соединения 29, 30, 32 53, приведенные в табл. 2, были синтезированы по методике примеров 28 и 29.

Фармакологический тест 1.

Плату с 96 ячейками инокулируют клеточной линией Р388 лейкемии мыши по 1 10³ клеток/ячейку. Испытуемое соединение растворяют в диметилформамиде и раствор разбавляют средой до различных концентраций и добавляют в соответствующие ячейки. Затем плату инкубируют в течение 3 дн. после чего ее фиксируют глутаровым альдегидом и окрашивают кристаллическим фиолетовым для цитометрии. Цитоцидное действие каждого соединения выражалось в виде концентрации, вызывающей 50-ную гибель клеток (ЕД₅₀) по сравнению с контролем. Результаты следующие:
Соединение N ЕД₅₀ (M)
3 4,5 10^-7
5 1,2 10^-7
28 1,2 10^-8
33 2,0 10^-8
34 3,0 10^-9
35 1,0 10^-9
38 1,9 10^-8
43 4,1 10^-9
44 1,2 10^-8
45 3,3 10^-10
47 6,3 10^-9
52 4,0 10^-8
53 4,3 10^-9
Фармакологический тест 2
Клеточную линию лейкемии мыши L1210 1 10⁵ клеток/мышь, интраперитонеально трансплантируют самцам мышей CDF₁ в возрасте 7 нед 6 на группу. Испытуемое соединение в различных количествах, показанных ниже в табл. А, растворяют в физиологическом растворе, содержащем 3,5 диметилсульфоксида и 6,5 Твина-80, и раствор интраперитонеально вводят через 5 дней после трансплантации клеток в сумме 5 раз. Процент продлевающего жизнь действия соединения был определен при сравнении с группой, получавшей физиологический раствор, содержащий 3,5 диметилсульфоксида и 6,5 Твина-80 только. Результаты приведены в табл. 3.

Примеры препаратов с использованием соединения изобретения представлены ниже.

Пример препарата 1. Таблетки.

В соответствии со следующей формулой были приготовлены таблетки по установленной фармацевтической процедуре:
Соединения 34 100 мг
Лактоза 47 мг
Кукурузный крахмал 50 мг
Кристаллическая целлюлоза 50 мг
Оксипропилцеллюлоза 15 мг
Тальк 2 мг
Стеарат магния 2 мг
Этилцеллюлоза 30 мг
Глицерид ненасыщенной жирной кислоты 2 мг
Диоксид титана 2 мг
На таблетку 300 мг
Пример препарата 2. Гранулы.

В соответствии со следующей формулой готовят гранулы по установленной фармацевтической процедуре:
Соединение N 35 200 мг
Маннит 540 мг
Кукурузный крахмал 100 мг
Кристаллическая целлюлоза 100 мг
Оксипропилцеллюлоза 50 мг
Тальк 10 мг
На упаковку 1000 мг
Пример препарата 3. Тонкие гранулы.

В соответствии со следующей формулой готовят тонкие гранулы по установленной фармацевтической процедуре:
Соединение 43 200 мг
Маннит 520 мг
Кукурузный крахмал 1000 мг
Оксипропилцеллюлоза 70 мг
Тальк 1000 мг
Пример препарата 4. Капсулы.

В соответствии со следующей формулой готовят капсулы по установленной фармацевтической процедуре.

Соединение 45 100 мг
Лактоза 50 мг
Кукурузный крахмал 47 мг
Кристаллическая целлюлоза 50 мг
Тальк 2 мг
Стеарат магния 1 мг
На капсулу 250 мг
Пример препарата 5. Инъекции.

В соответствии со следующей формулой готовят препарат для инъекций по установленной фармацевтической процедуре:
Соединение 47 100 мг
Дистиллированная вода для инъекций до
На ампулу 2 мл
Пример препарата 6. Суппозитории.

В соответствии со следующей формулой готовят суппозитории по установленной фармацевтической процедуре.

Соединение 53 100 мг
Витепсол 5-55 1400 мг
(смесь моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот от лауриловой кислоты до стеариновой кислоты, продукт Дайнамит Нобель).

На суппозиторий 1500 мг
Методика испытания.

Легочные раковые клетки Льюиса (3,2 10⁵ клеток/мышь) трансплантировались в хвостовую вену 5-ти недельным самцам BDF₁ (по 7 в каждой группе). Начиная со следующего дня, в мышинные хвосты внутривенно вводились испытываемые композиции один раз в день в течение 5 дней. Контрольной группе мышей трансплантировали такие же раковые клетки, но им не вводились в хвостовую вену испытываемые соединения. Результаты оценивались по количеству мышей, оставшихся в живых после 60 дней или дольше, соотношению продолжительности жизни мышей и уменьшению веса на 6-ой день после трансплантации легочных раковых клеток.

Соотношение продолжительности жизни мышей определялось с помощью следующего уравнения:

где А количество дней, в течение которых оставались живыми мыши, которым вводились испытываемые соединения, а В количество дней, в течение которых оставались живыми мыши из контрольной группы. Показатель продолжительности жизни мышей был определен равным 60 дн. в тех случаях, когда количество дней, в течение которых оставались живыми мыши из группы, которой вводились испытываемые соединения, равнялось 60 дн. и более. Средняя продолжительность жизни контрольной группы составляет 18 дн.

Приведенная ниже табл. 4 показывает результаты
Результаты показывают, что соединения предлагаемого изобретения продемонстрировали ярко выраженные высокие показатели как по числу мышей, оставшихся в живых в течение 60 дн. и дольше, так и по продолжительности жизни мышей по сравнению с этопозидом, свидетельствуя о том, что соединения настоящего изобретения обладают более высокой противоопухолевой активностью и клинически более полезны, чем этопозид. Результаты показывают также, что соединения предлагаемого изобретения хотя слегка и влияют на уменьшение веса тела, но в меньшей степени по сравнению с этопозидом, демонстрируя тем самым меньшую токсичность.

В известном ЕР N 366122 описын способ получения производных эпиподофиллотоксина, имеющих заместитель в 4-положении, присоединенный через атом кислорода или атом серы. Соединения предлагаемого изобретения обладают заметно высокой противоопухолевой активностью по сравнению с этим типом соединений.

Известные соединения данной ссылки хуже по сравнению с этопозидом по результатам испытаний на противораковую активность in vivo при использовании линии клеток мышиной лейкемии Р388, т.е. имеют меньшую антираковую активность. Соединения предлагаемого изобретения продемонстрировали выдающиеся результаты в сравнительном испытании, описанном в EP N 226202, и доказали более высокую антираковую активность по сравнению с этопозидом, а следовательно, они обладают отличной антираковой активностью по сравнению с известными соединениями.

Значения ED₅₀ определялись в отношении двух соединений таким же образом, как это проводилось в фармакологическом испытании 1 соединение А предлагаемого изобретения, охватываемое структурной формулой, представленной в формуле изобретения, в котором заместитель R (R -CH₂CH₂CH₂OH) в 4-положении присоединен через атом углерода и соединение В ссылки, в котором R (R=-OCH₂CH₂CH₂OH) присоединен через атом кислорода.

Значение ED₅₀ соединения А в 6,7 раза ниже, чем данное значение соединения В. Это значит то, что соединение настоящего изобретения заметно превосходит по своей антираковой активности соединение ссылки (табл. 5).

Производное эпиподофиллотоксина с заместителем в 4-положении через атом углерода в случае соединений настоящего изобретения отличается гораздо более высокой антираковой активностью, чем соединение ссылки, имеющее заместитель в 4-положении через атом кислорода или атом серы. Этот факт был не очевидным на момент подачи предлагаемой заявки.

Формула изобретения

1. Производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина общей формулы

где R₁ водород, метильная группа, бензилоксикарбонильная группа, низшая алканоильная группа, которая может иметь один или более атомов галогена, или группа формулы
-Si(R_x)(R_y)(R_z),
где R_x, R_y и R_z одинаковые или различные, каждый низшая алкильная или фенильная группа;
R низшая алкенильная группа, низшая алкильная группа, имеющая по крайней мере одну гидроксильную группу, группа формулы -(CH₂)_mCHO, где m 0 4, низшая алкильная группа, имеющая кетоальдегиднуюя группу, или группа формулы -(CH₂)_nNR₂R₃, где n 1 6;
R₂ и R₃ одинаковые или различные, каждый водород, циклоалкильная группа, группа формулы
-N(R_a)(R_b),
где R_a и R_b одинаковые или различные, каждый низшая алкильная группа или фенильная группа или R_a и R_b могут объединяться с образованием замещенной низшим алкилом пиперазиногруппы, или низшая алкильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой, низшей алкокси-, фенильной, 6-членной азотсодержащей гетероциклической группой или группой формулы
-N(R_c)(R_d),
где R_c и R_d одинаковые или различные, каждый низшая алкильная группа;
R₂ и R₃ могут объединяться с образованием циклической структуры, которая может необязательно включать дополнительные атомы кислорода и/или азота и может дополнительно иметь низший алкил, который может быть замещен гидроксигруппой, или пиперидиногруппу в качестве заместителя;
при условии, однако, что, когда R₁ водород, R группа формулы -(CH₂)mCHO или группа формулы -(CH₂)_nNR₂R₃,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Производные 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина по п. 1, в котором R₁ атом водорода или бензилоксикарбонильная группа, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина по п. 1, в котором R₁ атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина по п. 1, в котором R - группа формулы
-(CH₂)_nNR₂R₃,
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина по п. 1, в котором R - группа формулы
-(CH₂)_nNR₂R₃,
где n 2 или 3,
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина по п. 1, в котором R - группа формулы
-(CH₂)_nNR₂R₃,
где R₂ и R₃ одинаковые или различные, каждый атом водорода, группа формулы
-N(R_a)(R_b),
где R_a и R_b одинаковые или различные, каждый низшая алкильная группа, R_a и R_b могут быть объединены с образованием замещенной низшим алкилом пиперазиногруппы,
или низшая алкильная группа, которая может быть замещена 6-членной азотсодержащей гетероциклической группой или группой формулы
-N(R_c)(R_d),
где R_c и R_d одинаковые или различные, каждый низшая алкильная группа;
или R₂ и R₃ объединены с образованием циклической структуры, которая может необязательно включать дополнительные атомы кислорода и/или азота и может дополнительно иметь низшую алкильную или пиперидиногруппу,
или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Производное 4-дезокси-4-эпиподифиллотоксина по п. 1, в котором R - группа формулы
-(CH₂)_nNR₂R₃,
где R₂ и R₃ одинаковые или различные, каждый атом водорода, группа формулы
-N(R_a)(R_b),
где R_a и R_b одинаковые или различные, каждый низшая алкильная группа, R_a и R_b могут быть объединены с образованием замещенной низшим алкилом пиперазиногруппы;
или низшая алкильная группа, которая может быть замещена 6-членной азотсодержащей гетероциклической группой или группой формулы
-N(R_c)(R_d),
где R_c и R_d одинаковые или различные, каждый низшая алкильная группа,
или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина по п. 1, в котором R - группа формулы
-(CH₂)_nNR₂R₃,
где R₂ и R₃ вместе представляют циклическую структуру, которая может необязательно включать дополнительные атомы кислорода и/или азота и может дополнительно иметь низшую алкильную или пиперидиногруппу,
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества композиция содержит производное 4-дезокси-4-эпиподофиллотоксина по п. 1. в количестве, соответствующем дозе 0,1 5000 мг/сутки.

Приоритет по признакам:
25.01.91 при R₁ атом водорода, бензилоксикарбонильная группа, низшая алканоильная группа, которая может иметь один или более атомов галогена, или группа формулы -Si(R_x)(R_y)(R_z), где R_x, R_y и R_z одинаковые или различные, каждый низшая алкильная или фенильная группа, R низший алкенил, низший алкил, имеющий по крайней мере одну гидроксильную группу, группа формулы -(CH₂)_mCHO, где m целое число, равное от 0 до 4, при условии, что когда R₁ атом водорода, то R группа формулы -(CH₂)_mCHO.

26.03.91 при R группа формулы -(CH₂)_nNR₂R₃, где n целое число, равное от 1 до 6, R₂ и R₃ одинаковые или различные, каждый атом водорода, циклоаклильная группа или группа формулы -N(R_a)(R_b), где R_a и R_b одинаковые или различные, низшая алкильная группа или фенильная группа или R_a и R_b могут объединяться с образованием замещенной низшим алкилом пиперазиногруппы, или низшая алкильная группа, которая может быть замещена гидрокси-, низшей алкоксигруппой, фенильной группой, 6-членной азотсодержащей гетероциклической группой или группой формулы -N(R_c)(R_d), где R_c и R_d одинаковые или различные, низший алкил, R₂ и R₃ могут объединяться с образованием циклической структуры, которая может необязательно включать дополнительные атомы кислорода и/или азота и может дополнительно иметь низший алкил, который может быть замещен гидроксигруппой, или пиперидиногруппа.

22.04.91 при R₁ метил.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30