Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей
р, > !
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
«Ц716523 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.
С 07 D 317/48, С 07 D 319/08.
:C 07 D 321/10//
А 61 K 31/335 (22) Заявлено 040877 (21) 2507701/23-04. (23) Приоритет - (32) 04,0876
Государственный комитет
СССР но делам изобретений н открытий (33) Франция (3!) 7623835 Опубликовано 15028о52оллетень Жа 6 (53) УДК 547.841 ° .07 (088.8) Дата опубликования описания 1502ВО (72) АВтоРИ Иностранцы изобретения Мишель Томине, Жерар Бюлто, Жак ашер и Клод Коллиньон (Франция}
Иностранная фирма
, Сосьете д Этюд Сьянтифик з Эндюстриель де л Иль-де-Франс ,(Франция} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2 3-аЛКИЛЕН-БИС (ОКСИ} БЕНИМИДОВ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ
ИЗОИЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 2,3-алкилен-бис(окси} бензамнСОЯВЗ -: - 5 о
А
Y . О т
3f где A — C(— С вЂ” алкиленовая цепь, R — атом водорода, С -С4-алкнл
Ri или группа В-у
1 2
) ,где В " — одинарная связь, С вЂ” С «алки- о леновая. цепы
В4 — атом водорода, С, -С4 -алкил илн R и В образует с атомом азота, .с которым они связаны, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, " .. 20
R — атом водорода, С вЂ” С4 -алкил, низший алкенил, пиримидил, циклогексил или бенэил; или R< и R вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют пиперидиновое кольцо, R — атом водорода, С -С4 -алкил, адамантил, бензнл или пиримидинил;
R и R< вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пи3 перазиновое кольцо или диазобицикло (4,3,0) нойан, Х: — атом водорода или галогена, низшая алкоксигруппа, незамещенная или замешенная ацетилом BMHíîãðóïïà, или нитрогруппау
Y;, — атоМ водорода или галогена, неэамещенная или замещейная ацетилом аминогруппа, нитрогруппа, алкилсуль фонил С -С4 — или сульфонйлгруппа, ;.- 1 ,замещенная группой в -NN в ко
Зч торой R и R4 - атом водорода,. алкил 62-С4, циклогексил или адамантилгруппа1
Š— атом водорода или галогена, :амйногруппа, эамещенная ацетилом или нитрогруппа, причем Х и X или Y u Е могут быть соединены через гетеро атомы с образованием триазольного кольца, или их ойтических изомеров или их солей.
Эти соедйнения обладают ценными биологически активными свойствами.
Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с амином с последующим получением амида (1).
716523
Целью изобретения является полу чение новых производных 2,3-алкилен-бис (окси) бенэамидов, обладающих био логической активностью.
Эта цель достигается тем, что соединение общей формулы II
C0D где A, X, Y u Z имеют указанные значения и D-оксигруппа, атом галогена, низшая алкокси- илн низшая алкоксикарбонилоксигруппа, имидазолил, или фталимидоксигруппа, подвергают взаимодействию с амином Формулы ХХХ ни В
34
20 где R и R имеют укаэанные значения
" йли с продуктом его взаимодействия с треххлористым Фосфором с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптических изомеров, Ь случае, когда D-оксигруппа,про-цесс предпочтительно проводят в присутствии эфира галоидмуравьиной кислоты или имидазолида.
Процесс проводят в присутствии ЗО или в отсутствие растворителя. В,качестве,растворителей применяют растворители, инертнйе" ца отношению к реакции амидирования, например со- . держ"»щие спирты, многоатомные спирты, 35 бензол, толуол, диоксан, хлороформ или диметиловый эфир дйэтиленгликоля, ксилол. Используют также в качестве растворителя избыток исходного амина.
Процесс проводят предпочтительно,щ при температуре кипения реакционйой среды.
Соединения Формулы Х образуют соли с органическими или неорганичес "кийи кислотами, такйми:: как хлорйстоводородная, бромистоводородная, серная, Фосфорная, щавелевая, уксусная, винйая; лим иная кислоты, метансульфокислота.
Они могут:также вступать в реакцию. с галоидными алкилами или сульфатами с образованием четвертичных аммониевых солей.
Их можйо"также- окислять известны= ми способамй, например перекисью водорода или двуокисью марганца, с 55 получением соответствующих В-окисей.
Пример 1, N-(1-Аллил-2-пирролидилметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
7-Хлорсульфонил-1,4-бенэодиоксан-
-5-карбоновая кислота, 670 г хлорсульфоновой кислоты вводят в круглодонную колбу, снабженную холодильником и термометром, Добавляют по частям 173 r 1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту при поддерживании температуры 5-10 С. Смесь нагревают при 55 C а затем охлаждают и выливают в лед, Выпавший осадок высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 250 г 7-хлорсульфонил-1 4-бенэодиоксан-5-карбоновой
I о кислоты (т.пл, 210-215 С, выход—
93,5Ъ) .
7-Метилсульфамоил-l,4-бенэодиоксан-5-карбоновая кислота.
139,5 r 40Ъ-ного водного раствора метиламина и 139,5 мл воды вводят в круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, после чего по частям добавляют 250 r 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту и раствор 180 мл 30Ъ-ного едко.го натра в 180 мл воды. Смесь перемешивают, а затем выливают в 2200 мл воды. Раствор Фильтруют, а затем обрабатывают 139 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 190,5 r 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 208-209 C, выход 80Ъ), хлорангидрид 7.-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты.
176,5 г хлористого тионила вводят в круглодонную колбу, снабженную холодильником, а затем по частям добавляют 135 г 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при нагревании до 40-45 С.
Затем смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в присутствии 250 мл хлороформа. Выпавший осадок высушивают и.промывают хлороформом, .N-(1-Аллил-.2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5.-карбоксамид, 69 г .1-аллил-2-аминометилпирролидина и 432 мл хлороформа вводят в однолитровую закрытую колбу, снабженную термометром и мешалкой. По.. частям добавляют 144 г хлорангидрйда
7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксай:-5-карбоновой кислоты при темпера туре 5-10 С. Перемешивают смесь
s течение 1 ч, à затем ее обрабатывают 1750 мл воды. После отгонки хлороформа смесь подкисляют до рН 4 добавлением 4 мл 20Ъ-ной серной кислоты, а затем фильтруют через сажу; образующийся раствор сульфата подщелачивают добавлением 60 мл 20Ъ-ного аммиака. После кристаллизации основание высушивают, промывают водой и снова высушивают при 40ОC. После пе фекристаллизации из ацетонитрила получают 134 г N-(1-аллил-2-пирролидиметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход
68,7Ъ, т.пл, 142-143 C), Пример 2. N-(1-Зтил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-l,4-бен716523 зодиоксан-5-карбоксамид. 1-Сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота, 209 г 34%-ного аммиака и 97 г
7-хлореульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, при температуре 5-10 С, Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем осадок растворяют в 415 мл воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 140 мл концентрированной соляной кислоты. Кристаллический осадок высушивают, про-.. мывают водой и снова высушивают..Получают 78 r 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 272-2740С, выход 87%).
Метиловый эфир 7-сульфамоил-1,4.бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
429 г метанола вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодиль- 20 ником, а затем при .охлаждении добавляют 54 r 93%-ной серной кислоты и
111 г 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником, а затем ЯЯ охлаждают. Кристаллы высушивают„ промывают метанолом, нагревают с
500 мл воды и 5 г карбоната натрия.
Осадок высушивают, промывают водой и снова высушивают. Получают 95 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 225-226 С, выход 81%).
N-(1-Этил-2-пирродилметил) -7-сульфамоил-l,4-бензодиоксан-5-карбок- самид.
145 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 48 г воды и 81,5 r 1-этил-3-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным. ® холодильником и мешалкой. Полученную суспензию нагревают на водяной бане до растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах. Затем реакционную смесь обрабатывают 1 л водй 4 и подкисляют 70 мл уксусной кислоты»
Образующийся ацетатный раствор фильтруют через сажу и осаждают основание добавлением 20%-ного аммиака.
Кристаллы высушивают, промывают водой и снова высушивают. Бензамид очищают пропусканием над хлорангидридом (т.пл. 238-240 С), Основание повторно осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Получают 120 г N-(1-этил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан- 5-карбоксамида (выход 61,5%, т.пл, 160-161 С) °
Пример 3. Б-(1-Метил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
7-Меркапто-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
243 г 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и
654 мл уксусйой кислоты вводят в 65 закрытую колбу, снабженную мешалкой и холодильником. Смесь нагревают при
90 С, а затем охлаждают до 45 С.
Затем добавляют .389 г олова и 1744 мл хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают при 55-60 С, охлаждают и выливают в воду. Остаток высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 166 r 7-меркапто-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 191192 С, выход 90%}, 7-Этилтио-l,4-бензодиоксан-5карбоновая кислота.
166 г 7-меркапто-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 242 мл воды, 216 мл едкого натра и 181 г этилсульфата вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем охлаждают. Раствор выливают в 1,3 л воды,", Фильтруют и обрабатывают 110 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают,промывают водой и снова высушивают. Получают 152 r 7-зтилтио-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 153154 С, выход 81%).
7-Этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
152 г 7-этилтио-1,4-бензодиокоан-.
-5-карбоновой кислоты и 958 мл уксусной, кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Затем добавляют 398 мл перекиси водорода и смесь нагревают. Кристаллы, образующиеся при охлаждении, высушивают промывают и снова высушивают. Получают 139 г
7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан -5-карбоновой кислоты (т.пл. 217218 С, выход 81%) .
243 г хлористого тионила, несколько капель диметилформамида и 139 r
7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником.
Затем смесь нагревают, избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом.
Получают 148 г хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл, 146-147 С выход 100%} .
N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
59 r 1-метил-2-аминометилпирро -. лидина, 450 мл хлороформа, а затем по частям 150 r хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты вводят при температуре 5-10 С в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром ° Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды и добавляют 1850 мл воды. После отгонки хлороформа раствор фильтрую через сажу, и бензамид осаждают
65 мл каустика. Осадок отфильтрс вают, промывают водой и высушив при 40 С. После перекристаллиз из абсолютного спирта получают
716523
N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбОксамида (выход 80,5%, т.пл, 140-141 C).
Структура подтверждена спектром
ЯМР.
Пример 4. 1-(2,3-Этиленди.окси-5-сульфамоилбенэоил) -4-(2-пиримидинил) -пиперазин.
146 r 7-сульфамоил-l 4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 300 мл диокаана и 57 г триэтиламина вводят в однолитровую трехгорлую колбу,снабженную мешалкой, термометром и воронкой для подачи реагентов. Смесь нагревают при 40-50 С и добавляют
80 мл воды. Раствор охлаждают до
5-10 С и добавляют 61,5 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивают смесь в течение 1 ч при 10 С и добавляют 93 r 1-(2-пиримидинил)-пиперазина, не давая температуре повышаться выше 15ОС. Перемешивают ° Щ смесь еще в течение 1 ч при температуре .окружающей среды, а затем,после
"-----:--добавления 1500 мл воды, ее подщелачивают до рН 10 добавлением аммиака.
Кристаллы, образующиеся после отгонки 25 под вакуумом растворителей и охлаждения, высушивают, промывают водой,сушат в сушильной печи при 50 С, а затем подвергают очистке обработкой
l2G мл хлороформа. После фильтрова- gp ния и сушки получают 92 г l-(2,3-этилендиокси-5-сульфамоилбензоил) -4-(2-пиримидинил) -пипераэина (выход
40,2%, т.пл. 239 С).
Пример 5, N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-7-диметилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.
7-Диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
500 мл ацетона и раствор 99 r диметиламина в 250 мл ацетона вводят 40 в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром. Смесь охлаждают цо ООС и добавляют 139 г 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают при тем- 45 пературе окружающей среды, ацетон отгоняют и остаток растворяют в 1 л воды. Раствор подщелачивают, фильтуют и обрабатывают 70 мл хлористовородной кислоты, Осадок промывают 5p ушат. Получают 128 г 7-диметиламоил-l,4-бензодиоксан-5-карй кислоты (т,пл. 220-2214С, ° °
%) . Хлорангидрид 7-диметилл-1,4-бензодиоксан- 5-карбо ты. истого тионила и 153 г амоил-1,4-бейзодиоксан-, слоты вводят в закженную холодильником.. затем избыток 60
Ф
l тфильтровывают..
Ф+ .идрида 7-ди Ъ ф бензодиоксан-5ю (т,mx. 160-162 С, 65
N- (1-Метил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1, 4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.
61 г 1-метил-2-аминометилпйрролидина и 560 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при температуре 0-5ОC вводят 163 r хЛорангидрида 1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч, что приводит к повышению температуры, а затем добавляют 1 л воды. После отгонки хлороформа раст-. вор фильтруют и карбоксамид осаждают добавлением 30%-ного каустика. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают, После перекристаллиэации иэ абсолютного спирта получают 157 r N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид (выход 76,9 %, т.пл. 165- 166 С), Пример б, Фосфат N-(1-бензил-2-пирролидилметил) -1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида.
440 мл хлороформа и 110 r 1-бенэил-2-аминометилпирролидина .вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при 5-10 С добавляют 110 r хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
После перемешивания смеси и добавления 3 л воды хлороформ удаляют.
Раствор обрабатывают аммиаком, а затем осадок экстрагируют дихлорметаном. Оргайический раствор высушивают в аб"олютном этаноле, обрабатывают 30 мл 85%-ной фосфорной кислоты. Выпавший осадок высушивают, промывают этанолом и сушат, Получают 153 r фосфата N-(1-бенэил-2-пирролидилметил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 61%,т.пл.165 С) .
Пример 7. N-(1-кэллил- 2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. )
145 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 48 г воды и 89 r 1-аллил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают на водяной бане до растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах, а затем добавляют 1 л воЬы. Осажденный карбок- самил снова растворяют путем образования ацетата. Образующийся раствор фильтруют через сажу, а затем основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Полученные кристаллы высушивают, промйвают водой, сушат и подвергают очистке пропусканием над хлоргидратом (т.пл. 228-230 С), а затем переводят в основание обработкой
20%-ного аммиака. Получают 131 r
N-(1-аллил- 2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-кар ксамида (выход 64,8%, т.пл. 1437) 6523
144 С) Структура подтверждена анализом IMP, Пример 8, N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, Метиловый эфир 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кис- лоты.
750 мл метанола вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником, а затем при охлаждении добавляют 273 г концентрированной серной кислоты и
160 г 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, охлаждают и выливают в водный раствор карбоната натрия.
Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 143 г метилового эфира 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл.159160 С, выход 85%). N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.
137 г метилового эфира 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 73 r 1-этил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную. мешалкой и обратным холодильником. Смесь нагревают на водяной бане до полного растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах. Карбоксамид,полученный охлаждением, подвергают очистке пропусканием его над ацетатом с последуюшей обработкой раствором 100 мл уксусной кислоты в 950 мл воды. Затем полученный раствор фильтруют через сажу, и основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Полученные кристаллы высушивают, промывают водой сушат и очищают перекристаллизацией из кипящего изопропилового спирта.
Получают 121 г N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-метансульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход
66,2%, т.пл. 139-140 С). Соответствующий хлоргидрат получают обработкой карбоксамида хлористоводородной кислотой (уд.вес 1,18, т.пл. 186188 С) .
Пример 9. N (1-Этил-2-пир,ролидилметил) -2, 3-метилендиоксибензамид.
Аналогичным образом проводят реакцию 34,9 r этилового эфира 2,3-ме-. тилендиоксибензойной кислоты с 24,2 г
1-этил-2-аминометилпирролидином с получением после обработки и очистки
28,3 r N-(1-этил-2-пирролидилметил)—
-2,3-метилендиоксибензамида.
Пример 10. Левовращаюший
N-1(1-этил-2-пирролилдиметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
65 r левоврашающего 1-этил-2-амиПример 13. N-(1-Метил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-l, 460
-бензодиоксан-5-карбоксамид. 131 r метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 43 г воды и 66 r 1-метил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодильником.
5 Смесь нагревают на водяной бане до нометилпирролидина растворяют в 430 мл хлороформа в закрытой колбе, снабженной мешалкой и термометром. Полученный раствор охлаждают до 5 С, а затем добавляют 148 г тонкоизмель енного хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при 5-10 С. По окончании введения этого вещества смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем обрабатывают 1 л воды. После отгонки хлороформа раствор фильтруют через сажу, и основание осаждают избытком 30%-ного раствора соды, Полученные кристаллы высушивают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из изопропилового спирта.
Получают 151,5 г левовращающего
N-(l-этил-2-пирролидилметил) -7-этил»
15 сульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход 77,7%, т.пл. 111-112 С, 4 " -)в = -54,2 /в 5%-ном диметилфор о о мамидном растворе).
Пример 11. Правовращающий рц N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
Аналогичным образом проводят реакцию 64,5 г правоврашающего l-этил-, -2-амиыометилпирролидина с 146 г хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты с получением (после обработки и очистки) 133,5 г правовращающего N-(1-этил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонип-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход 69,8% т.пл. 111-112 С); (1 = -55,5 (в 5%-ном диметилформамидном растворе), Пример 12. N-(l-Этил-2-пир35 ролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
Аналогичным образом проводят реакцию 58 г. 1-этил-2-аминометилпирролидина со 131 г хлорангидрида 74р -этилсульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислотой с получением (после обработки и очистки) 103,5 г
N-(1-этил-2-пйрролидилметил) -7 -этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 60,2%, т.пл. 118119 С). 100 г полученного основания растворяют в 220 мл ацетона, после чего раствор фильтруют через сажу и добавляют раствор 9,5 r хлористоводородной кислоты в ацетоне. Получен5О ные кристаллы хлорангидрида высушивают, промывают ацетоном, а затем сушат. Получают 96 r хлорангидрида
N-(1-этил-2.-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбок55 самида (выход 83,2%, т.пл. 148150 С) .
716523
12 полного растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах.Образующийся при охлаждении карбоксамнд подвергают очистке обработкой раствором 50 мл уксусной кислоты в
1250 мл воды. После фильтрования полученного раствора через сажу основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Выпавшие кристаллы вйсушивают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из кипящего метилового спирта. Получают 119,5 г
N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1 4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 70,1Ъ, т.пл. 187-188 С), Пример 14. N-(1-кэллил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфоннл-1,4-бенэодиОксан-5-карбоксамид.
58 r 1-аллил-2-амийометилпирролидина и 360 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при 5-10 С, 20 добавляют 120 г 7-этилсульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты.
После перемешивания смеси и добавления 1 л воды хлороформ отгоняют.
Полученный раствор фильтруют через 2Я сажу, а затем оСнование осажцают добавлением 40 мл ЗОВ-ного каустика.
Полученные кристаллы высушивают,промывают водой, а затем сушат. Получают 152 r N-(1-аллил-2-пирролидил- щ метил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 93,4Ъ, т..пл. 78-80 C). 146 г полученного основания растворяют в горячем сос.тоянии в 290 мл абсолютного спирта, а затем раствор фильтруют через сажу и подкисляют добавлением раствора
13,5 г хлористоводородной кислоты в 100 мл абсолютного спирта. После охлаждения образующиеся кристаллы высушивают, промывают абсолютным 4О спиртом и сушат, а затем подвергают очистке перекристаллизацией иэ абсолютногб спирта. Получают 119,5 г хлоргидрата N-(1-аллил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиок- .45 сан-5-карбоксамида (выход 75%, т.пл. 138-140 С).
П р и м е" р 15. N-.(l-Этил-2-пирролидилметил ) -2Н-З, 4-дигидро-l,5-бензодиоксепин-6-карбоксамид. 50
Метиловый эфир 2Н-3,4-дигидро-1,5-банэодиоксепин-б-.карбоновой кислоты.
111 r метилового эфира 2,3-диоксибензойной кислоты, 650 мл метилэтилкетона, 167 r 1,3-дибромпропана и
10 r йодистого натрия вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром. Смесь нагревают при
40 С, а затем добавляют 182 г карбоната калия. Смесь нагревают при 60 кипячении с обратным холодильником и добавляют 20 мл воды. Декантированную масляную фазу экстрагируют эфиром, раствор промывают 10%-ной содой и высушивают. Эфир удаляют отгонкой 65 под вакуумом, и получают 86,5 г метилового эфира 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиаэепин-5-карбоновой кислоты.
Температура кипения 166-176 С/
/8 мм рт.ст., выход 63%.
2Н-3,4-Дигидро-1,5-бенэодиоксепин-6-карбоновая кислота, 160 г метилового эфира 2Н-3,4-дигидробензодиоксепин-6-карбоновой кислоты и 388 мл соды вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем выливают в 1 л воды и обрабатывают
5 г метабисульфата натрия. Раствор фильтруют и обрабатывают 77 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок сливают, промывают водой и высушивают. Получают 120 г 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл. 65-67 С, выход 80,5Ъ) °
Хлорангидрид 2Н-3,4-дигидро-1,5 -бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты.
246 г хлористого тионила и 134 r
2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником.
=месь кипятят с обратным холодильником, а затем избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом. Получают 147 г хлоранги1 рида 2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл. 35-370C выход 100Ъ) .
N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамид.92 г 1-этил-2-аминометилпирролицина и 458 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при температуре 5-10 С добавляют 152 r хлорангидрида 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 1 ч, сопро- . вождающемся повышением температуры, добавляют 1450 мл воды и хлороформ отгоняют. Раствор фильтруют через сажу, и основание осаждают добавлением 75 мл 20%-ного аммиака. Образу.ющиеся кристаллы высушивают, промывают водой и сушат, Получают 181 r моногидрата N-(1-этил-2-пирролидилметил) -2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксамида (выход 82,4%, т.пл. 51-52 С) . 193,5 r полученного соединения растворяют в 750 мл абсолютного спирта. Раствор фильтруют через сажу, а затем добавляют раствор 62 r 85%-ной фосфорной кислоты в 100 мл абсолютного спирта. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают абсолютным спиртом и сушат, а затем перекристаллизовывают из спирта.
Получают 198 г фосфата N-(1-этил-2-пирролидилметил) -2H-3,4-гидро-1,5-бензодноксепин-6-карбоксамида (выход 92%, т.пл. 189-190 С).
716523
14
Пример 16. N-(1-Метил-2-пирролидилметил) -7- метилсульфамоид.
-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
169 г метилового эфира 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 53 мл воды и 81 г 5
1-метил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодильником.
Смесь нагревают на водяной бане до полного растворения испытуемого @ образца. Образующиеся кристаллы растворяют в растноре 50 мл уксусной кислоты в 1250 мл воды, а затем раствор фильтруют через сажу, и основание повторно осаждают добавлением
100 мл 20Ъ-ного аммиака. Кристаллы высушивают, промывают водой и сушат.
Получают 182 r N-(1-метил-2-пирролидилметил) «1 4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 83„6%, т.пл. 189-190 С).
Пример 17, Хлоргидрат Н- 20
-диэтиламиноэтил-1,4-бензодиоксан-5, -карбоксамида.
21 г диэтиламиноэтиламина И 85 мл ацетона вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром.. 25
Смесь охлаждают до 0 С, а затем добавляют 36 r хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
Кристаллы, образующиеся при температуре окружающей среды, высуши- 30 вают, промывают ацетоном, сушат и подвергают очистке перекристаллизацией из изопропилового спирта. Получают 36,5 г хлоргидрата N-диэтиламиноэтил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксами- 35 да (т.пл. 120 С, выход 64Ъ) .
Пример 18, N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
13 r 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбононой кислоты, 300 «л 40 тетрагидрофурана и 13 г карбонилдиимидазола вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, 45 а затем к ней добавляют 9,5 г 1-этил-2-аминометилпирролидина. Перемешивание осушестнляют при температуре окружающей среды, а затем растноритель упаривают под вакуумом. Полученные кристаллы промывают водой, а затем высушивают. Получают 14 r
N-(1-этил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (ныход 73,8%,т.пл. 118-
119 С) 55
Пример 19. N (l-Ìåòèë-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоид-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильни- 60 ком, нводят раствор 6 r 1-метил-2-аминометилпирролидина н пиридине-, а затем при перемешивании и при температуре 0-5ОС добавляют 3,5 r треххлористого Фосфора н 20 мл пиридина. 5
Перемешивают при 0-5ОС, а затем при температуре окружающей среды. Затем добавляют l4,5 r 7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбононой кислоты. Смесь нагревают при перемешивании. После охлаждения смеси и удаления растворителя остаток растворяют н хлороформе, а затем раствор промывают водным раствором карбоната натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении получают 12,5 r N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид (выход 64,5%, т.пл. 165-166 C),, Пример 20. N-(1-Циклогексил-3-пирролидил) -7-метилсульфамоил-1,4--бензодиоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 84 г 1-циклогексил-3-аминопирролидина, 430 мл хлороформа и 146 г хлорангидрида
7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты. После перемешинания смеси основание экстрагируют дихлорметаном, а затем растворителн упаривают. Выпавшие кристаллы растворяют в кипящем спирте, и полученный раствор фильтруют через сажу. Образую-. щиеся кристаллы после охлаждения растворяют в водном растворе уксусной кислоты, затем раствор фильтруют че-, рез сажу, и основание повторно осаждают добавлением 20%-ного аммиака.
Получают 129,5 r N-(1-циклогексил-3-пирролидил) -7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход
61,2Ъ, т.пл, 160-161 С) .
Пример 21, N-(1-Зтил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 64 г
1-этил-2-аминометилпирролидина и
530 мл хлороформа, а затем при температуре 0-5 С добавляют 153 г хлорангидрида 7-диметилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбононой кислоты.
Смесь перемешивают в течение 1 ч, что приводит к повышению температуры, а затем добавляют 1 л воды. После отгонки хлороформа раствор фильтруют и карбоксамид осаждают добавлением
30%-ного каустика. Образующиеся (кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. После перекристаллиэации из абсолютного спирта получают 144,5 г N-(1-этил-2-пирролидилметил-7-циметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 72,8Ъ, т.пл. 146 †148).
Пример 22, Пранонращающий
N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 82 г иранонращающего 1-этил-2-аминометил15
716523
16 пирролиди на, б 00 мл хлороформа и постепенно при 5-10 С добавляют
100 г хлорангидрида 7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан.-5-карбоновой кислоты
После добавления 1 л воды хлороформф отгоняют и остаточный раствор фильт-,. руют. Основание осаждают добавлейием
60 мл 20%-його аммиака. 0бразующйеся кристаллы высушйвайт, промывают водой, а затем сушат.. Получают 162 г йраво - jg вращающего N-(1-этил-2-йирролидилметил) -7-метилсульфамоил-l,4-бензодиок- сан-5-карбоксамида (выход 66%,...;. ,г пл 136 137оC)
Пример 23, Левбвращающйй
N-(1-этил-3-пирролйдилметил)-7-ме тилсульфамоил -1,4-бенэодибксан 5-.
-карбоксамид.
По методике, аналогйчнОй.методйке, описанной в примере 22, 82 x" лево-, вращающего l-зтил-2.-амйнометилбирро-, 20 лидина вступает в реакцию"-с 19ф г .., . хлорангидрида 7-метйлсульфамоил- 1,4-.
-бензодиоксан-5- карбоновой кислоты с получением 151 г левбзращайщегд
N-(1-этил-2.-пирролйдйлметил)-7 мв " .: 33 тилсульфамоил-1,4-бенэодиокаан- 5-,., .
-карбоксамида (выход 62%, т, пл» 136
137 С), Пример 24. Лев»овращ»ающЫВ ;, N- (1-аллил- 2-пирролидилметил) -7-ме- : ЗО гилсульфамоил-1,4-бензодиойФан 5-" .;
-карбоксамид, В закрытую колбу, сйабйенифЮ мешалкой и термометрбм, вводят 85 г левовращающего l-алел-2-аминоме-, тилпирролидина, 610 мл хлороформа и постепенно 178 г Хлорангидрида
7-метилсульфамоил 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре 5-10 С.
После перемешивания смеси добав- 40 ляют 1,2 л води, после чего хлороформ отгоняют.
Остаточный раствор фильтруют, а затем осаждают основание добавлением 70 мл 20%-ного аммиака. Образую- 4$ щиеся кристаллы высушивают и промывают водой.
После пе)Уэкристаллизации иэ этилацетата" получают 117 г левовращающего N-(1»аллил-2-пирролидилметил) - щ
-7-метилсульфамоил-l,4-бензодиоксан-5-карбоксамида,выход 49%, т.пл. 101102ОC) .
Пример 25. Правовращающий
N-(1.-аллил-2-пирролидилметил) -7-метилсульфамоил-l,4-бензодиоксан-5-карбоксамид., По методике, описанной в примере
24, проводят реакцию 84 r правовращающего 1-аллил-2-аминометилпирролидина с 175 г хлорангидрида 7-ме- 60 тилсульфамоил-l,.4 -бензодиоксан-5-карбоновой кислоты с полученйем (йосле очистки) 125 r правовращающего Б-(1-аллил-2-пирролидилметил)—
-7-метилсульфамоил-l,4-бенэодиоксан- 45
-5-карбок самида (выход 5 2, б 8, т,пл, 104-105 С). °
Пример 26. Правовращающий
И-(1-метил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил»1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, В-закрытую колбу, сиабженную мешалкой и термометром, вводят 61 г правовращающего 1-метил-2-аминометилпирролидина, 465 мл хлороформа и по частям 155 г хлорангидрида 7-метилсульфамоил-1;4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре
5-100Ñ, После йеремешивания смеси и добавления 1850 мл воды хлороформ отгойяют и остаточный раствор фильтруют. Основание осаждают добавлением 65 мл 20%-, ного аммиака. 05pa-, зующиеся:кристаллы высушивают, промыЭают "й сушат. Получают 154 г йравовращающего И-(1-мЕтил -2-пирролиднлметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 78,5%, т»Пл. 187-188 C), Пример 27. Левовращающий
N»(l-"ìåòéë-2-пирролидилметил)-?метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан«5-карбоксамид.
ПО методике; описанной в примере
26, проводят реакцию 71 r левовращавщего 1-метил-2 -амииометилпирролидина с 180,5 г хлорангидрида 7»
-метилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5карбоновой кислоты с получением
175 г левовращающего N-.(l-метил-2»пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 7,78, т.пл, 187-187,5 С), Пример 28. N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин»б-карбоксамид.
8-Хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновая кислота.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, вводят 1092 мл хлорсульфоновой кислоты, и по частям добавляют 106, г
2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-6-карбоновой кислоты при температуре
5-10ОС. Смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего ее вы= ливают на лед. Кристаллы высушивают, промывают водой и сушат. Получают
146 r 8-хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодноксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл, 114-115 C,âûõoä 91%).
8-Метилсульфамонл-2Н-3,4-днгидро-1,5-бенэодиоксепин-б-карбоновая кислота, В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят. 233 г водного раствора метиламина, а затем по частям 146 r 8-хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодноксепин-б-карбоновой кислоты при температуре 5-10 C. Смесь перемешивают, и осадок растворчют в воде. Раствор фильт-
17
18
716523 руют и обрабатывают 150 мл концентрированной соляной кислоты. Кристаллы высушивают, промывают и сушат. Получают 122 r 8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1 ° 5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл. 145-146 С, выход 78%), Хлорангидрид 8-метилсульфамоил-.
-2Н-3,4-дигидро-l,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты.
В закрытую колбу, снабженную хо лодильником, вводят 220 г хлористого тионила и 177 г 8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-l,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты. Смесь нагревают, а затем избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом, Получают 188 г хлорангидрида 8-метилсульфамоил-2н-3,4-дигидро-l,4-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты
{т.пл. 93-94 С, выход 100%).
N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -8- р0
-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамид. В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 79 r
l-этил-2-аминометилпирролидина, 25
750 мл метилэтилкетона и постепенно
188 r хлорангидрида 8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидрО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоиовой кислоты при температуре 5-10 С.
Осадок хлорангидрида высушивают, промывают метилэтилкетоном H сушат.
После перекристаллизации из метилового спирта хлоргидрат растворяют в 850 мл воды. Раствор фильтруют, а затем основание осаждают добавле- ЗЗ нием 60 мл 20%-ного аммиака. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают водой, а затем сушат. Получают
180 г И-(1-этил-2-пирролидилметил)—
-8-метилсульфамоил-27-3,4-дигидро- 40
-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамида (выход 63,8Ъ, т.пл 144-145ОC) .
Пример 29. Хлоргидрат-N-(1-этил"2-пирролидилметил) -2,3-метилендиоксибензамида. 45
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 134 r
l-этил-2-аминометилпирролидина, 950 мл хлороформа и постепенно 183 r
2,3-метилендиоксибензоила при температуре 5-10оC. 50
После добавления 1 л воды хлороформ отгоняют, после чего остаточный раствор фильтруют.
После добавления 120 мл 20%-ного аммиака и э страгирования эфиром эфир-И ный раствор высушивают над карбонатом калия, а затем эфир отгоняют.
Полученное основание растворяют в 300 мл ацетона, а затем добавляют раствор 34 г хлористоводородной кис- ц) лоты в 330 мЛ ацетона. Осадок хлоргидрата высушивают, промывают ацетоном, а затем сушат.
После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 154 г хлоргидрат N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2,3-метилендиоксибензамида (выход
49,7Ъ, т,пл, 126,5-128,5 C) .
l1 р и м е р 30. 4-(1,4-Бензодиок- 6 сан-7-этилсульфонил-5-карбонил) -1,4-диазабицикло(4,3) нонан.
В однолитровую закрытую колбу вво- .".. дят 41,5 r 1,4-диазабицикло-(4,3,0)-нонана и 300 мл хлороформа. ф
Смесь охлаждают до 5 С, а затем небольшими частями добавляют 87 г хлор ангидрида 7-этилсульфамоил-l,4-бенэо-диоксан-5-карбоновой кислоты. После перемешивания смеси при температуре окружающей среды добавляют 5 r активированного угля.
После фильтрования и удаления хлороформа маслянистый остаток растворяют в воде, а затем добавляют
30 мл 20%-ного аммиака. Полученный остаток высушивают, а затем перекрис- = таллизовывают из ацетона. Получают
40 г 4-(1,4-бензодиоксан-7-этилсульфонил-5-карбонил) -1,4-диазабицикЛо (4,3,0)нонана (выход 35%, т.пл. 147 С) °
Пример 31 ° Хлоргидрат-5(4-метил-1-пиперадинил) карбонил) -7-нитро-l,4-бензодиоксан-5-карбоксамида.
7-Нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 160 мл уксусной кислоты, 160 мп уксусного ангидрида и 100 г 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают и добавляют раствор 40 мл азотной кислоты в 40 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при 40-45 С, а затем охлаждают. Кристаллы отфильтровывают, высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 34 г
7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 246О С, выход 27%) .
Хлоргидрат 5-((4-метил-1-пиперазинил) -карбонил) -7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида.
В закрытую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой и термометром вводят 22 мл воды, 22,5 7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 10,5 r триэтиламина.
Смесь охлаждают до 10 С, а затем добавляют 14 r изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Смесь перемешивают, что сопровождается повышением температуры. Образующееся маслянистое вещество охлаждают до
10 С, добавляют 11 г N-метилпипера о зина, а затем смесь перемешивают, что вызывает повышение темйературы.
Образующиеся кристаллы промывают водой, Получают 20,5 г 5-((4-метил-1-пиперазинил)карбонил) -7-нитро-1,4-бензодиоксана (выход 66,7Ъ, т ° пл, 218 С), 20,5 г полученного основания обрабатывают раствором 6 мл хлористоводородной кислоты (уд.вес, 1,18) в
100 мл воды. Кристаллы, образующиеся
716523
19 при охлаждении, промывают водой, а затем высушивают. Получают 20,5 r хлоргидрата 5-((4-метил-1-пиперазинил):карбонил) -7-нитро-1 4-бензодиокВ сана (выход 89, 4%, т. пл. 250 С) .
Пример 32. Хлоргидрат 5»((4-метил-1-пйперидинил)-карбонил)-7-((l-адамантилсульфонил))-1,4бензодиоксана.
7-(1-Р дамантил) сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты 10
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 187,5 г хлоргидрата адамантиламина, 500 мл соды и 1000 мл триэтиламина. Затем при .температуре ниже 15 С добавляют 280 r 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды и нагревают с 1,5 л дихлорметана. Органическую фазу отдепяют, а растворитель удаляют. Остаток об.рабатывают 1200 мл хлористоводородной кислоты, а затем осадок растворяют в 1200.мл воды и 120 мл соды.
Раствор фильтруют и обрабатывают
150 мл хлористоводородной кислоты. 25
Кристаллы высушивают, промывают и сушат. Получают 200 г 7-(1-адамантил) сульфамоил-1 4-бензодиоксан-5-карбоI о .новой кислоты (т.цл. 205 С, выход
51 ) ° . ЗО
Хлоргидрат 5-((4-метил-1-пиперазинил)карбинил)-7-f(1-адамантил)сульФамоил) -1,4-бензодиоксана.
В закрытую колбу емкостью 1 л, снабжениую мешалкой и термометром, вводят 500 мл диоксана и 43 r 7-(1-адамантил) -сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. После пе(емешивания смеси добавляют 12,5 r . триэтиламина, а затем небольшими количеотвами 17 r изобутилового эфира 4О хлбрмуравьиной кислоты.
После перемешивания смеси при тем пеРатуре 20 C вводят раствор 14 г
N- ìÈÃòèëéééåðàçééà в 50 мл диоксана.
Смесь перемешивают, а затем охлаждают.45
Образующийся хлоргйдрат, триэтиламина удаляют фильтрованием, фильтрат койцентрируют под вакуумом, а затем растворяюГ в 300-мл водЫ. Добавляют 15 мл хлорнстоводородной кислоты, после че- 5п гб раствор обрабатывают 20 мл аммиака.
Обраэующийся продукт растворяют в
500.мл кипящего зтанола, и раствор фйльтруют в горячем состоянии.
:.!," К фильтрату добавляют раствор
:хлорйстоводородной кислоты в абсолют;ном этаноле до рН 1. .,:. Образующиеся кристаляы вйсушивают, :промывают этанолом и сушат. Получают
37 r:хлоргидрата 5-((4-метил-1-пипера .-зинил) карбонил) -7- ((1-адамантил) суль .фамоил).-1,4-бензодиоксана (выход 58%, т.пл. 250 С) .
Пример 33. Хлоргидрат N-(пиперидиноэтил) -7-хлор-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида. 65
7-Амино-1,4-бензодноксан-5-карбоновая кислота;
56 г 7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоиовой кислоты, 560 Мл абсолютного этанола и никель Ренея вводят в автоклав, после чего туда вводят водород под давлением 65 кг/см и при нагревании. Смесь затем перемешивают при 604С и обрабатывают раствором
50 мл каустика в 450 мл воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 50 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают, промывают водой, и сушат, Получают 36,5 г 7-амико-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 220 С, выход 75%).
7-Хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 49 г
7-амико-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 200 мл воды и 50 мл хлористоводородной кислоты. Смесь охлаждают до 5 С, а затем добавляют раствор 17,5 r нитрита натрия в
38 мл воды. Суспензию затем выливают в раствор 20 r хлористой меди и
75 мл хлористоводородной кислоты.
Осадок высушивают, промывают и растворяют в растворе 42 r бикарбоната натрия в 420 мл воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 100 мл хлористоводородной кислоты. Получают 50 г
7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.нл. 180 С, выход
92,7%) .
Хлорангидрид 7-хлор-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 32,2 г 7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 64 мл хлористого тибнила. Смесь кипятят с обратным холодильником, а затем избыток хлорнстого тионила с1тгоняют под вакуумом. Получают 35 r хлор-. ангидрида 7-хлор-1,4-бензодиоксанМ
-5-карбоновой кислоты (т,пл. 140 С, выход 100%), .Хлоргидрат N-(пиперидинозтил) -7-хлор-l,4-бенэодиоксана.
В закрытую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и термометром, вводят 150 мл метилэтилкетона и 22 г
N-(аминоэтил)-пиперидина. Смесь охлаждают, а затем добавляют суспензию 35 r хлорангидрида 7-хлор-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты в 200 мл метилэтилкетона при температуре 15-20 C.
После перемешивания,образовавшиеся кристаллы высушивают, а затем промывают метилэтилкетоном. Получают 35 r хлорангидрида N-(пиперидиноэтил)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 64,5%, т.пл.
192 С), 2.
716523
Пример 34. N-Бутил-7-((1
-адамантил) сульфамоил) -1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой и термометрой,:вводят 500 мл диоксана, 50 мл воды, 5
40 г 7-((1-адамантил) сульфамоил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 12,5 триэтиламина, Раствор перемешивают при температуре окружающей среды, после чего добавляют
17 г изобутилового эфира хлормуравьи" ной кислоты.
Смесь перемешивают, а затем вводят
10 г бутиламина. После перемешиваиия смеси диоксан удаляют.
Остаток растворяют в 200 мл воды в горячем состоянии. Кристаллы, образующиеся при охлаждении, промывают водой, высушивают и снова растворяют в 250 мл ацетона при температуре кипения. Раствор отфильтровывают 30 в горячем виде. Кристаллы, образующиеся при охлаждении, высушивают,промывают и сушат. Получают 26 r N-бутил. -7-((1-адамантил) -сульфамоил)- 1,4-бензодиоксан-5-карбоксамкда (т.пл. g$
l47oC, выход 46,4%) .
Пример 35. Оксадат-N-(1-этил-2-пирролидилметил) -8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбокСамида (т.пл. 147 С, выход 46,4%). Щ
Н р и м е р 35. Оксалат N-(l»этил-2-пирролидилметил) -8-метокси-1,4бензодиоксан-5»карбоксамида.
8-Метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота. 35
В закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром, и трубкой для ввода азота, подают 171,5 r 2,3-диокси-4-метоксибензойной кислоты, 515 мл спирта, 280 мл каустика и
175 г дибромэтана. Смесь нагревают 40 прн кипячении с обратным холодильником, а затем охлаждают и выливают в 2,8 л воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 85 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок высушивают, 45 промывают и сушат. После перекристаллизацин из диметилформамида получают
110 r 7-метокси-1,4-бензодиоксан-5»
-карбоновой кислоты (т.пл. 224-226 С, выход 57%). 50
Хлорангидрид 8-метокси-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты.
В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 391 r хлористого тионила и 138 г 8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают при 50-55 С, и избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом.
Получают 151 г хлоргидрида 8-меToRcH 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой. кислоты (выход 100%) . 60
Оксалат N- (1-этил-2 -пирролидилметил)-8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида.
В закрытую колбу, снабженную мешалКой и термометром, вводят 87 г 1-этил-6$
-У-аминометилпирролидина и 775 мл метилэтилкетона, а затем по частям добавляют 155 r хлоргидрида 8-метокси-1 4-бенэодиоксаи-5-карбоноI о вой кислоты при температуре 5 -10 С.
После перемешивания смесь растворяют в 1500 мл воды и метилэтилкетон отгоняют. Остаточный раствор фильтруют, а затем обрабатывают гидроокисью натрия. Маслянистый слой декантируют, а затем экстрагируют дихлормеТаном. Раствор высушивают над карбонатом калия, а затем дихлорметан отгоняют под вакуумом.
Получают 224,5 r N-(l-этил-2-пирролидилметил) -8-метокси-1» 4-бензодиоксан-5-карбоксамида.
197,5 г основания растворяют в
760 мл абсолютного спирта, а затем добавляют 67 г щавелевой кислоты в
195 мл абсолютного спирта. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают абсолютным спиртом,.а затем сушат.
Получают 208,5 г оксалата N-(1 этил-2-пирролидилметил) -8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 82%, т.пл, 129-130 С).
Пример 36. N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-8-метокси-7-сульфамоид-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
8-Метокси-7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
В закрытую колбу, снабженную мейалкой, термометром и холодильником, вводят 1045 мл хлорсульфоновой кислоты, а затем по частям 110 г 8-метокси-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты при 5-10 С, Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем ее выливают в лед. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 159 г
8-метокси-7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (выход
98%) .
8-Метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 300 г
34%-ного аммиака, а затем по частям
159 r 8-метокси-7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кис лоты при температуре 0-5ОC. Смесь перемешивают, а затем осадок растворяют в воде. Раствор фильтруют и обрабатывают 280 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают
118 г 8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 247-248 С, выход 82%) .
Метиловый эФир 8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 396 r метанола, а затем при охлаждении добавляют
114,5 г 8-метокси-7-сульфамонл-1,4,1
Яд} l«
23
24
716523
Пример 38. N-Бензил-7-диэтилсульфамоил»1,4-бензодиоксан-5гкарбоксамид.
7-Диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
В закрытую колбу снабженную мешалкой и термометром, вводят 200 мл воды, 100 мл дизтнламина и 200 мл триэтиламина, а затем по частям добавляют 140 r 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре 20-30 С.
60
-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем ее вылйвают в 485 мл воды и 40 г карбоната натрия. Осадок высушивают, промы вают и сушат. Получают 110,5 г метилового эфира 8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т .пл. 202-203 С, выход 92%) ° .
И-(1-Этил-2-пирролйдилметил) -8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бенэодиок.сан- -карбоксамид, В закрытую колбу вводят 150 r
8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодноксан-5-карбоксилата и 750 мл этилеигликоля, После растворения добавляют
127 r 1-этил-2-аминометилпирролиди- 15 на, и смесь нагревают при 50 С.:Остаточный раствор растворяют в 2 л воды и подкисляют 120 мл уксусной кислоты. Образующийся осадок высушивают, промывают водой и сушат. 20
Затем осадок снова растворяют в
915 мл горячей воды, Раствор фильт руют, а основание осаждают аммиаком.
Осадок высушивают, промывают водой и сушат. Получают 144 r N-(1-этил- 5
-2-пирролидилметил) -8-метокси-7-сульфамоил« 1,4-бензодиоксан-5-кар5оксамида (выход 73%,т.пл. 110115 C) ° .--.— Пример 37. 4-(1,4-Бензодиоксан-5-Харбонил) -1,4-диазабицикло (4,3,0) нонан. - . . =" *
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 63 г
1,4-дйазабицикло(4,3,0) нонан и 400 мл. хлброфбрма и по частям добавляют . M
50 г хлорангидрид 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температу-. ре 10 С.
Затем смесь перемешивают при температуре окружающей среды, и добав- Щ ляют 1 л воды. После подкисления уксусной киелотОй до рН 4, добавления сажи и фильтрования продукт осаждают аммиакой.: .:,, . ., в 45
После экстрагированйя дихлормета.ном раствор высушивают и "филь}труют. Растворитель удаляют под вакуумом,и полученный проДукт подвергают очистке перекристаллизацией из этайола. Получают 50 г 4-(1,4-бензодиоксан-5-карбониЛ)-1,4-диазабицикло(4,3,0)нонана (выход 69В, т.пл. 128 }С).
Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем добавляют 500 мл воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 300 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 117 r
7-диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 149 С выход 74%) .
N-БензиЛ-7-диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу, сйабженную мешалкой и термометром, вводят 37,8 г
7-диэтилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты, 40 мл воды, 12,5 г тризтиламина И 120 мл ацетона, Смесь охлаждают до примерно 1015 С, а затем добавляют 17,2 r изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты..
После добавления при температуре о
15-20 С 14,1 r бенэилдиамина и переМешивания смеси образующиеся кристаллы высушивают, промывают водой, а затем подвергают очистке перекристаллизацией из этанола, Получают 33 r N-бензил-7-диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксаи-5-карбоксамида (выход 68%,.т.пл. 125 С).
Пример 39. N-(1-Бензил-4пиперидил)-7-метилсульфамонл-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.
В Закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 70 мл воды, 68,5 7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты, 25,5 г триэтиламина и 200 мл ацетона, а затем при температуре 15-20 С добавляют 34,5 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты.
После добавления при температуре
15-20 С 32 г l-бензил-4-аминопиперидина и перемешивания смеси образующиеся кристаллы высушивают, промывают водой, а затем сушат.
Образующийся продукт подвергают очистке обработкой раствором соляной кислоты с последующим осаждением гидроокисью натрия ° Осадок высушивают, промывают водой и сушат.
Получают 76 r М-(1-бензил-4-пиперидил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 68%, т.пл. 228 С, Пример 40. N-(1-Адамантил)-1,4-бензбдиоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 200 мл хлороформа и 37,5 r адамантиламина, а затем добавляют по частям 50 r хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре 5-10"С. После перемешивания при температуре окружающей среды добавляют 1500 мл воды, а затем хлороформ удаляют под вакуумом. Основание, осажденное аммиаком, экстра716523
26
60 гируют дихлорметаном. После удаления растворителя остаток растворяют в этанольном растворе хлористого водорода. Образующиеся при охлаждении кристаллы высушивают, промывают, а затем сушат, Получают 20 г Н-(l-адамантил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 25%, т.пл. 137 С), Пример 41. Фосфат N-(1-бензил-2-пирродилилметил) -7-диэтилсуЛьфамоил-1,4-бейзодиоксан»5-карбоксамида.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 40 мл воды, 37,8 г 7-диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-. 5-карбоновой кислоты, 12,5 г триэтиламина и 130 мл метилэтйлкетона, а затем добавляют 17,2 r изабутилового эфира хлормуравьиной кислотм при температуре 15-20 C. .. После перемешивания смеси добавляют 25 г 1-бенэил-2-аминометилпирролидина при температуре смеси 15-20 С.
Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем растворители удаляют. Остаток растворяют в 200 мл дихлорметана и ЗОЛ мл воды.
После перемешивания растворитель декантируют и сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют и растворитель Удаляют. Полученное соединение растворяют в этаноле при температуре кипения и добавляют 18 г 85%-ной
Фосфорной кислоты. Образующиеся при охлаждении кристаллы высушивают, промывают охлажденным льдом этанолом, а затем сушат. Получают 56 r фосфата
N-(1-бензил-2-пирролидилметил)-7-диэтилсульфамоил-l,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 79,6%, т.пл. 180ОС) .
Пример 42 ° Хлоргидрат N- (1 -бе из ил-4-пипериди н) -1, 4-бенэ одиоксан-5-карбоксамида.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 200 мп хлороформа и 50 r 1-бензил-4-аминопиперидина. При температуре 5-10 С добавляют 50 г хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
После перемешивания смеси при температуре окружающей среды растворитель удаляют под вакуумом, и остаток растворяют в 300 мл воды. После осаждения основания добавлением аммиака воду удаляют, и полученный продукт обрабатывают соляной кислотой. Получают 75 г хлоргидрата N (1-бензил-4-пиперидил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 77%, т.пл.
205 С) .
Пример 43. Хлоргидрат N— (1-этилпирролидилметил) -8-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамида.
8-Меркапто-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-б-кар%ононая кислота.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят раствор
И
ЗЗ
106 r 8-хлорсульфонил-2Н-3, 4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты и 159,5 г олова в 273 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при нагревании при 40-45ОС, а затем добавляют 705 мл концентрированной соляной кислоты. После нагревания при 55-60 С раствор охлаждают ° Осадок высушивают, промывают и сушат, Получают 65 г 8-меркапто-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновой киСлоты (т.пл. 99,5-100 С выход 80%) °
8-Этилтио-2Й-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновая кислота, В закрытую колбу, снабженную холо дильником, вводят 86 r 8-меркапто-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-
-карбоновой кислоты, 152 мп воды, 76 мл соды и 58,5 г этилсульфата.
Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем ее охлаждают, Добавляют 150 мл воды, после чего раствор фильтруют и обрабатывают 60 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 88 r 8-этилтио-2Н-3,4-дигидюо-1,5-бенэодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл. 66-67 С, выход 91%), 8-Этилсульфонил-2Н-3,4 дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновая кислота.
В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 88 r 8-этилтио-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты в 528 мл уксусной кислоты, а затем по частям добавляют 210 мл перекиси водорода.
Раствор нагреваЮт, и уксусную кислоту удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в 180 мл воды и охлаждают.
Осадок высушивают, промывают и сушат.
Получают 90 г 9-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5- бенэодиоксепин-б-
-карбоновой кислоты (т.пл. 142-143 С, выход 91%), Хлорангидрид 8-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-б.—
-карбоновой кислоты.
В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 75 г хлористого. тионила и 90 г 8-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-б-карбоновой кислоты. СМесь нагревают при 45-50 С и избыток хлористогО тионила удаляют под вакуумом. Остаток обрабатывают петролейным эфиром, а затем высушивают, промывают и сушат.
Получают„ 94 r хлорангидрида 8-этилсульфонил-2Н-3, 4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл, 105-110ОС, выход 98%) .
Хлоргидрат N-(1-этил-2-пирролидилметил) -8-этилсульфонил-2Н-З, 4,-дигидро-1, 5-бензодиоксепин-6-карбоксамида.
B закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 39,5 r
1-этил-2-аминометилпирролидина в
716523
282 мл хлороформа, а затем по частям добавляют 94 г хлорангидрида 8-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты при температуре 5-10 С. Смесь нагревают, а затем выливают в воду. Водную фазу охлаждают, фильтруют и обрабатывают 30 мл соды, Осадок экстрагируют дихлорметаном, и органическую фазу высушивают над карбонатом калия.
Растворитель отгоняют, остаток раство-1О ряют в изопропиловом спирте и обрабатывают раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте; Осадок высушивают, промывают спиртом и сушат.
Получают 98 г N-(1-этил-2-пирролидилметил) -8-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро 13
-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамида (т,пл. 141-142 С, выход 73%) .
Пример 44. 5- f(4-Метил-1-пиперидинил)карбонил)-6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан. 20
6,7-Дибром-1,4- бензодиоксан-5-карбоновая кисЛота>
В закрытую колбу, снабженную мешалкой, воронкой для введения реагентов . и холодильником, вводят 1440 мл уксус-щ ной кислоты и 360 r 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.,Смесь нагревают до 55ОС, а затем добавляют по частям раствор 700 r брома в 360 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают до
120 С, а затем охлаждают до 15 С.Осадок высушивают, промывают уксусной кислотой и сушат. Получают 332 г
6,7-дибром-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 212 C) . Структура подтверждена анализом ЯМР. 35
6,7-Дибром-l,4-бензодиоксан-5-карбононая кислота.
В, закрытую колбу вводят 166 r 6,7- 40
-дибром-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую ° кислоту и 500 мл уксусной кислот}}}.
Смесь нагревают до 37 С, а затем добавляют раствор 60 мл азотной кислоты (уд.вес 1,49) в 60 мл уксусной и серной кислот,,в качестве катализатора. После нагревания при 50 С .смесь выливают в холодную воду при перемешивании ° Осадок высушивают, промывают водой и сушат, Получайт
107 г 6,7-дибром-8-нитро-1,4-бейзодиоксан-5-карбоновую кислоту (т.пл.
237ОС) . Кислоту подвергают очистке обработкой раствором 50 r бикарбоната натрия s 500 мп воды и осаждением хлористым водородом, Осадок высуши- ээ вают, промывают и сушат. Получают кристаллы (т.}}h. 238 С, выход 61%), Структура подтверждается анализом спектра ЯМР.
Хлорангидрид 6,7-дибром-8-нитро- ®
-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 96 г
6.7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан у
-5-карбоновой кислоты и 200 мл хлористого тионила. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем избыток хлористого тионила удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл изопропилового эфира, а затем,растворитель удаляют и продукт высушивают на воздухе.
Получают 91 г хлорангидрида 6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 215 С, выход 91%) .
5-((4-Метил-1-пиперазинил) карбоHHJlj-6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 400 мл метилэтилкетона и 11 r метилпипераэина. Смесь охлаждают до 10 С.
Затем добавляют по частям 41 г хлорангидрида 6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при .температуре ниже 20 С. После перемешивания смеси кристаллы высушивают, промывают метилэтилкетоном и сушат, а затем растворяют в воде и повторно осаждают добавлением 50 мл
20Ъ-ного аммиака. Кристаллы высушивают, промывают водой и сушат. Получают 33 r 5-((4-метил-1 -пиперазинил) карбонил1 -6,7-дибром-8-нитро-1,4-бенэодноксана (т.пл. 164 С, выход 69,6%) .
Пример 45. N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, Аналогично, но заменяя метилпиперазин на 1-этил-2 -аминометилпирролидин, получают И (1-этил-2-пирролицилметил)-6,7-дибром-8-нитро-l,4"бензодиоксан-5-карбоксамид (т.пл..
213 С, выход 65%) .
Пример 46 ° N-(1-этил-2-пирролидилметил) -8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
К 8-Амино-1,4-бензодиоксан-5-карбононой кислоте, 100 мл соды и 10 r палладированного угля вводят водород под давлением 40 кг/см при нагревании до 50 С. Смесь фильто руют, а затем обрабатывают 95 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают, промынают и сушат.Получают 42 r 8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл.
186 С, выход 83,7%).
N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -8-амико-1,4-бензодиоксан- 5-карбоксамид.
По методике, описанной в примере 2, 42 г 8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбононой кислоты нагревают с метанолом, и полученное соединение обрабатывают 33 r 1-этил-2-аминометилпирролидина, а затем раствором
13 г хлористонодородной кислоты н безводном спирте. Получают 49 г дихлоргидрата И-(1-этил-?-пирролидилметил) -8-амино-1,4-бензодиоксан29
716523
-5-карбоксамида (т.пл. 173 С, выход бОЪ) .
Пример 47. 5-((4-Метил-1-пиперазинил) карбонил) -8-хлор-1,4-бензодиоксан.
8-Хлор-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновая кислота.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 29,3 r
8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоно- вой кислоты и 30 мл хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают до
40 С, а затем охлаждают до .5ОС и добавляют по частям раствор 10,5 г нитрита натрия и 20 мл воды при тем-, пературе 5-10 С. Смесь перемешивают, а затем выливают в раствор 12 г хлористой меди в 45 мл соляной кислоты (уд.вес 1,18) при температуре ниже
30 С. Осадок высушивают, промывают соляной кислотой и водой, а затем растворяют в 200 мл воды и 25 г бикар-Я боната натрий. Раствор фильтруют и обрабатывают соляной кислотой. Осадок высушивают, промывают водой и сушат.
Получают 20 г 8-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты т.пл. 5
195 С, выход 62%).
5-((4-Метил-1-пиперазинил)карбонил)-8-хлор-l,4-бензодиоксан.
По методике, описанной в примере
33, 20 г 8-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты обрабатывают хлористым тионилом, и полученный ангидрид 8-хлор-1 4-бензодиоксан-5-каро боновой кислоты (т.пл. 83 С) обрабатывают 10, 5 г метилпиперазина. По-. лучают 14 r 5- ((4-метил-1-пипераэинил) -карбонил) -8-хлор-1,4-бензодиоксана (т.пл. 260 С с разложением, выход 50,54).
Пример 48, N-(4-Этил-2-пирролидилметил)-8-ацетамино-1,4- 40
-бензодиоксан-5-карбоксамнд.
8-Ацетамидо-l,4-бенэодиоксан-5-карбоновая кислота. . В закрытую колбу вводят 43 г
8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой g$ кислоты и 72 мл уксусной кислоты, а затем по частям добавляют 24,5 мл уксусного ангидрида. Смесь нагревают при 60-70 С, а затем охлаждают. Осадок высушивают, промывают уксусной кислотой и водой и сушат. Получают
44 r 8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 233 С, выход 84%).
N-(1-Этил-2-пирролидилмЕтил)-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5 -карбок55 с амид.
По методике, описанной в примере
31, 8-ацетамино- 1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту обрабатывают. изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и 1-этил-2-аминометилпирролидином. Получают N-(1-зтйл-2-пирролидилметил) -8-ацетамино-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид. Структура подтверждена спектром ЯМР. 65
Пример 49, N- (Диэтиламиноэтил) -7-нитро-8-ацетамино-1,4-бенэо-. диоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу вводят 42 г 8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 75 мл уксусной кислоты и 75 мл уксусного ангидрида, а затем добавляют раствор 17,5 мл азотной кислоты (уд.вес 1,49) в 17 мл уксусной кислоты, что приводит к повышению температуры. После растворения и кристаллизации добавляют 50 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают зри 40-45 С, а затем охлаждают до о
20 С. Осадок высушивают, промывают уксусной кислотой и водой и сушат, Получают смесь (1:1) 7-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 6-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
Выделяют 7-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту, а затем обработку проводят по способу, описанному в примере 31, изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и диэтиламиноэтиламином.
Получают N-(диэтиламиноэтил)-7-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. Структура подтверждена спектром МЯТ.
Пример 50. N-(1-Аллил-2-пирролидилметил) -7,8-аэимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
7,8-Аэимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
В автоклав вводят 73 г смеси (1:1)
7-нитро-8-ацетамино-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты и 6-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 90 мл воды, 4,5 мл гидроокиси натрия, некоторое количество никеля Ренея и водород под цавлением 50 кг/см . После окон2. чания поглощения водорода никель от фильтровывают, и раствор обрабатывают 12 мл соляной кислоты, а затем раствором 3,5 г нитрита натрия в
10 мл воды при температуре 20-25 G.
Полученный осадок высушивают, промывают, а затем обрабатывают водным раствором гидроокиси натрия. Смесь подкисляют, а затем остаток высушивают, промывают и сушат. Получают
3 r 7,8-азимидо-1,4-бенэодиоксан-.
-5-карбоновой кислоты (т.пл. 260.С с разложением, выход 59%), N-(1-кэллил-2-пирролидилметил)—
-7,8-азимидо-1,4-бенэодиоксан- -карбоксамид.
7,8-Азимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту обрабатывают
N-оксифталимидом в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Полученный карбоксилат фталимнда обрабатывают
1-аллил-2-аминометилпирролидином.
Получают N-(1-аллил -2-пирролидилметил) -7,8-азимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, структура которого подтверждена спектром ЯМР.
716523
Пример 51. N- (2-Пиримидил) - В круглодонную колбу емкостью мл, сна женную мешалкой, холодиль-6-хлор-1,4-бенэодиоксан-5-карбокса" 250 мл снабженную м ником и термометром, вводят 56 мл
6-Нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбо ° новая кислота. хлористого тионила, 28 г б-хло -1 4хлористого ти, 28 б хлор-l,4-бе нэ одиоксан-б-карбоновой кислоты.
В закрытую колб е у мкостью б л, $ Смесь кипятят с обратным холодильником снабженную мешалкой и термометром, . в течение 30 мин Иэб вводят 1600 мл уксусной кислоты мин, э ыток хлористого мл уксусной кислоты, тионила удаляют отгонкой под вакуумом.
1600 мл уксусного ангидрида, 1000 г Получают 28,5 г хлоранги и б1,4-бензодиоксан-5-ка бонов г хлорангидрида б-хлор-кар оновой кис- -1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислолоты. Смесь нагревают до 40 С и до- 0 ты (т.пл. 50 С, выход 93%) . бавляют раствор 400 мл азотной кислоты в 400 — иримидил — -хлор-1,4-бензомл уксусной кислоты. Пос» диоксан-5-карбоксамид. ле введения укаэанных реагентов смесь В круглодонную колб перемешивают п и 40-450С у емкостью р — в течение 500 мл, снабженную мешалкой и термо2 ч, а затем ее охлаждают о 5 до 5 С. метром, помещают 280 мл метилэтилкеОсадок высушивают, промывают 600 мл тона, 13 г 2-аминопиримидина. Смесь уксусной кислоты, затем водой и су- охлаждают до 10 С б г -нитро- . измельченного хлорангидрида 6-хлор- -1,4-6енэодиоксан-5-карбоновой кисой кис- . -1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кисло лоты, структура которой подтверждена ты, и перемешивают в течение 2 ч аточные «0 что приводит к повышению температужидкости разбавляют 25 л воды и- полу- ры Смеси до 20 С П ченнйй осадок выс ваю до . олученные кристалводой и с а
ысушивают, промывают лы отфильтровывают промыв 30 уш т. Получают б-нитро-1,4- метилзтилкетона, а затем растворяют
-бенэодиоксан-5-карбоновую кислоты в 250 (т.пл. 188 С) .в мл кипящей воды. Раствор обраЯ батывают 10 wI едкого натра (36 Be). сан- -карбоксамида.
"бензодиок- После фильтрования получают 12 г проВ автоклав вводя 195 б т г -нитродукта, который повторно кристаллизу -1 4-бензо иокс -5- б
Г сан- -кар оновой кис- лиэации осадок отфильтровывают IIpoмл зтанола, некоторое котво никеля Ренея, Смесь ги и30 мывают,. сушат. Получают 9,5 г N-(2руют под давлением водорода 35 кг/см -5-карбоксамид. сь гидри- -пиримидил) -б-хлор-1,4-бензодиоксанцают нйкель при 60 С в течение 1 ч, затем охлаж- Аналогично получают 19,5 г 5-((4-метил-1-пипераэинил) карбонил)—
-б-нитро-l,4-бензодиоксана (т.пл. раствора хлористого водорода 5 2054с разл) (23 г/100 мл). Осадок отфильтровыВайт выс в П
Пример 52, И-Диэтил-7ушивают. олучают 115 г -циклогексилсульфамоил-1 4-бензохлоргидрата б-амино-1,4-бензодиоксан- циоксан-5 рб
0 циоксан- -карбоксамид.
- 5-карбоновой кислоты (т.пл. 160 .С, выход 57 5Ъ),,0 7-Биклогексилсульфамоил-1,4-бенI Ф эодиоксан-5-карбоновая кислота, 6-ХлоР-1,4-бензодиоксан-5-каР о- - В круглодонную круглодонную колбу емкостью новая кислота .
500 с
В круглодонную колбу;,емкостью циклогексиламина Йоб ексиламина. о авляют по час-. мл, снабженную мешалкой. термО тям влажную 7-хлорсульфонил-l,4метром и капельной воронкой, ввод 45 -бензодиоксан-5- б и ксан- -кар оновой кислоты
5 г хлоргидрата б-амино- 1,4-бензо- при температуре 20-30 С. Смесь педиоксан-5-карбоновой кислоты, 116 мл ремешивают при комнатн и т при комнатной температуводы. Добавляют 28 мл соляной кислоты ре в течение 3 ч а . а ч, а .затем раствор (удельный вес 1,18), и смесь охлаж" обрабатывают 30 г угля 38. После дают до температуры -5 С ° Фильтрования добавляют 300 мл .солядобавляют раствор 17,5 нитрита нат- ной кислоты (уд.вес 1 18) О а р ды йри темйературе -. перекристаллиэовывают, промывают воия в 38 мл во
-5 С. Смесь перемешивают в течение . дой, сушат. Получают .92 r 7-цикло и75
l ч, Добавляют 20 г хлористой меди . гексилсульфамоил-1 4-6 амоил-, — ензодиоксани мл соляной кислоты. Смесь остав- -5-карбоновой кислоты ( ляют на ночь, а затем фильтруют.Оса«.55 лоты т,пл, 150 С) .
О
N-Диэтил-7-ци л- -циклогексилсульфамоилдок промывают водой, сушат при 50 С лодонную колбу емкостью и подвергают очистке обработкой сажей В круглодонную б в щелочном растворе (200 wi"воды и 250 мл снабженну о
25 мл едкого натра 36 Be), а затем метром, вводят 34,1 г 7-циклогексилдобавляют 25 мл соляной кислоты. По- 0 сульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карлучают 40 r б-хлор-1,4-бензодиоксан- боновую кислоту 35
-5о
-карбоновой кислоты.(т.пл. 162 С, тризтиламина. Добавляют 100 мл ацевыход .д Ы ° тона, и смесь охлаждают до 10 С. иэо утилового эфира
Хлорангидрид б-хлор-1,4-бенэодиок- Добавляют 14 г иэобути " ф сан-5-карбоновой кислоты. . 65 хлормуравьиной кислоты и смесь вы716523
34 пержив нот при псремешивании в течение 30 мин прн комнатной темпера- туре, Вводят 7 г диэтиламина при тем о пературе 15-20 С. После перемешивания в течение 3 ч растворитель удаляют под вакуумом, остаток промывают водой, высушивают, растворяют в 180 мл абсолютного этанола и обрабатывают 3 r сажи. После фильтрования и кристаллизации получают 23 г
N-диэтил-7-циклогексилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида
10 (т пл 201о С)
Пример 53. Хлоргидрат N-(4-метил-7-пиперазинил) -7-нитро-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида.
Хлорангидрид 1,4-бенэодиоксан-5- 15
-карбоновой кислоты.
В круглодонную колбу емкостью
250 мл, снабженную мешалкой, термо- метром и обратным холодильником, вводят 112 мл хлористого тионила,, ф
56 г 7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-
-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают и при нагревании добавляют 1 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ч при температуре Ки- 25 пения избыток хлористого тионила удаляют перегонкой под вакуумом. Получают 61 г хлорангидрида 7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 108 С, выход около 1004) . З0
N-(4-Метил-1-пипераэинил)-7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
33 r 1-амино-4-метилпипераэина растворяют в 630 мл метилэтилкетона.
Смесь охлаждают до 10"С и вводят по М частям 61 г хлорангидрида 7-нитро-.
-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение
2 ч, а затем осадок отфильтровывают, промывают 150 мл метилэтилкетона, 40
Полученный продукт подвергают очистке преврашением в основание (т.пл . 2120С; и обработкой .раствором хлористого водорода в этаноле, Получают 45 r
N-(4-метил-1-пиперазинил) -7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (т.пл, 210 С с одним молем воды).
П p H M e p 54. X e eHrH H N-(l-аллил-2-пирролидилметил)-6,7-аэимидо-1,4-бенэодиоксан-5-карбокса- 50 мида.
1;4-Бензидиоксан-6,7-динитро-5-карбоновая кислота.
В круглодонную колбу емкостью
500 мл, снабженную механическОй мЕшалкой и термометром, вводят 165 мл И азотной кислоты (уд.эес 1,49) . Добавляют 90 r 1,4-бензодиоксан-5-кар- боновой кислоты при -10 С. Смесь выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем добавляют 60
1 л воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при 50"С, а затем подвергают очистке перекристаллизацией из уксусной кислоты. Собирают 87 г 1,4-бенэодиоксан-б,7- 65
-ди гидро-5-карбоновой кислоты (т,пл. 2)1 С) .
6,7-Диамино-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновая кислота.
В автоклав емкостью 1 л вводят
135 г 6,7-динитро-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты, 500 мл воды
50 мл едкого натра, и гидрируют под давлением 80 кг в присутствии никеля
Ренея. Смесь нагревают до 100 С в течение 2 ч, а затем охлаждают, фильтруют, никель промывают на фильтре
200 мл воды и фильтраты соединяют.
Образец подкисляют соляной кислотой с образованием дихлоргидрата 6,7-диамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, который отфильтровывают, промывают, сушат (т.пл. 153 C) .
6,7-Азимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
Фильтрат, полученный как показано выше, вводят в двухлитровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и термометром. Добавляют по каплям раствор 35 г нитрита натрия в
70 мл воды при температуре 20-25 С.
Кристаллизующийся продукт отфильтровывают, промывают водой, высушивают при 50 С. Получают 96 г 6,7-аэимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (выход 87Ъ) . Структура подтверждена спектром ЯМР.
6,7-Азимидо-1,4-бензодиоксан-5-N-фталимидокарбоксилат.
74 r 6,7-азимидо-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты, 1 л диметилформамида, 57 г N-оксифталимида, 74,5 дициклогексилкарбодиимида нагре0 вают при 90 С в течение 30 мин, После охлаждения до 20 С кристаллы отфильтровывают, промывают 150 мл диметилформамида. Фильтраты упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают.
400 мл метанола. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают
80 r 6,7-аэимидо-1,4-бензодиоксан-5-N-фталимидо-карбоксилата (т.пл. вы-, ше 250 С, выход 65,6Ъ) .
Хлоргидрат N- (1-аллил-2-пирролидилметил) -6,7-азимидо-l, 4-бензодиоксан-5-карбоксамида.
В круглодонную колбу емкостью
1 л, снабженную механической мешалкой и термометром, вводят 92 r б, 7-азимидо-l,4-. бенэодиоксан-5-фталимидокарбоксилата, 500 мл диметилформамида.
Добавляют 45 г 1-аллил-2-аминометилпирролидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.
После упаривания растворителя остаток обрабатывают 500 мл горячего ацетона.
После фильтрования к йильтрату добавляют 60 мл этанольного раствора хлористого водорода. Продукт отфильтровывают, промывают, перекристаллиэовывают. Получают 50 г хлоргидрата
И-(1-аллил-2-пирролидилметил) -6,7-азимидо-l,4-бензодиоксан-5 -карбок—
716523
36 самида (т.пл. 255 С) . Структура подтверждена ИК-спектром и спектром ЯМР.
Пример 56. 5-((4-Метил-1-пиперазинил) карбонил)-6,7-динитро-1,4-бензодиоксан, 6,7-Динитро-1,4-бензодиоксан-5-N-фталимидокарбоксилат.
В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой и термометром, вводят 54 r 6,7-динитро,-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты и 400 мл диметилформамида. Добавляют при перемешивании 34,2 г . М-оксифталимида и 44,4 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь нагревают до 90 С в течение 30 мин, а затем охлаждают до 10 С. После фильтрования уменьшают объем Фильтрата при поl ниженном давлении, и остаток перекристаллизовывают иэ метанола. Получают 67,5 г 6,7-динитро-1,4-бензодиоксан-5-.N-Фталимидокарбоксилата (т.пл, 225ОС, выход 81,3%), 5-((4-Метил-1-пиперазинил)карбонил) "6,7-динитро-1,4-бензодиоксан.
67 г 6,7-динитро-1,4-бензодиоксан-.
-5-М»фталимидокарбоксйлата растворяют в 400. мл диметилформамида. Добавляют
20 г N-&ev xtnmnepаэина, и смесь перемешивают в. течение 2 ч. После упаривания растворителя под вакуумом к остатку добавляют 1 л воды. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают иэ диметилформамида. Получают:
40 r 5-((4-метилпиперазинил)карбонил) -6,7-динитро-l,4-бензодиоксана (т.пл. 254 С), Пример 56. N-(1-Пиперидинопролил)-6,7-диацетамино-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.. .По методике, описанной в примере 53, 6,7-диацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту (полу« чаемую ацетилированием 6,7-диамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кйс.лоты) конденсируют с 1-пиперидинопройиламином в присутствии изобутиФ лового эфира хлормуравьийой кислоты.
Получают Я-(1-пиперидинопропил) -6,7+диацетамино-1 4-бензодиоксан-5Р о, -, -карбоксами,й (т.лл. выше 250 С с - разложением).
Пример 57, 5-((4-Метил-l-пипераэинил) карбонил) -7-амино-1,4-.бензодиоксан.
По,методике, описанной в примере
2, 7-амино-1,4-бензодиОксан-5-кар— боновую кислоту обрабатывают метанслом, а затем проводят реакцию полученного сложного эфира с N-метилпиперазином. Получают 5-((4-метил-1-пиперазинил) карбонил) -7-амино-1,4-бензодиоксан (т.пл. 170 С).
Пример 58. Хлоргидрат N-(1-этил-2-пирролидилметил) -1,4«бензодиоксан-5-карбоксамида.
По методике, описанной в примере 17, проводят реакцию хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты с 1-этил-2-аминометилпирролидином, и получают хлоргидрат N-(l-этил-2-пирролидилметил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (т.пл. 149-150 С).
Формула изобретения
1, Способ получения производных
2,3-алкилен-бис(окси)бензамидов общей формулы Х COND о> о.. ®, где А-С(-C> — алкиленовая цепь, 20
R — атом водорода С -С -алкил р или ;руппа
Зг
Ra где  — одинарная связь, С -С -алкиленовая цепь, R — атом водорода, С вЂ .С алкил или R и В образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, Ва — атом водорода, Сг-С4-алкил, низший алкенил, пиримидил, циклогексил или бензил, или и и R> вместе с атомом азота,. а которыми они связаны, образуют пи35 перидиновое кольцо, R — атом водорода, С -С4-алкил, 1 адамантил, бензил или пирймидинил, R и R< — вместе с атомом азота, 4 с которым они связаны, образуют пипер разиновое кольцо или диазобицикло (4,3,0) конан, Х. -- атом водорода или галогена, низшая алкоксигруппа, незамещенная или замещенная ацетилом аминогруппа, или нитрогруппа, Y - атом водорода или галогена, неэамещенная или замешенная ацетилом аминогруппа, нитрогруппа, алкилсульфонил С1-С4 или сульфонилгруппа за. (3
50 мещенная группой -1г в которой
В и R4 — атом водорода, алкил
С1-С4, циклогексил или адамантил, Е - атом водорода или галогена, я аминогруппа, замешенная ацетилом или нитрогруппа, причем Х и Y или
Y u Z могут быть соединены через гетероатомы с образованием триазольного кольца, или их оптических изото меров, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей
Формулы II cOO о ((() 716523
38
Составитель И Дьяченко редактор Л, Емельянова Техред N .Ïåòêî КоооекторС.шекмар
Заказ 9556/49 Тираж 495 Подписное
ЦЯИИПИ fасударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4Л филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,4 где h,, X, Y u Z имеют указанные значения, D-оксигруппа, атом галогена, низшая алкокси-, низшая алкоксикарбонилоксигруппа, имидазолил или фталимидоксигруппа, подвергают взаймодействию с аминбм общей формулы III S где R u R имеют указанные значеf
10 ния, или с продуктом его взаимодей-. ствия с треххлористым фосфорбм c последующим выделением целевого про- дукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптических изомеров, 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ н и с я тем, что, в случае когда
D-оксигруппа, процесс проводят в присутствии эфира галоидмуравьиной кислоты или имидазолида.
3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при температуре кипения реакционной среды.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Бюлер K., Пирсон Д., Органические синтезы. И., Мир, 1973, т..13
384.