Способ получения 1,4:3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси- @ -маннита

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1.4:3,6ДИАНГИДРО-2 ,5-ДИАЗИДО-2,5- ДИДЕОКСИ-LМАННИТА формулы 1 бьон I сн-он |. CH-N, rOBZ CHj где BZ - бензоил, подвергают взаимодействию с мезилхлоридом или тозилхлоридом при температуре от до комнатной температуры в среде пиридина или алифатического амина и полученньШ эфир формулы 111 CHj-OBZ СО I СН-Нз 1 CH-OR. отличающийся тем, что соединение формулы 1J CHjOBZ 1 fH-Nj CH-OR I «Ч CH-Nj Ф I 00 CHj-GBZ 1Й to где R - мезил или тозил; BZ имеет указанное значение, подвергают обработке основанием, таким как метилат натрия, в среде метанола при 10-45 С.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) «11 (51) 4,С 07 Р 493/04, С 07 D 307/22 //

А 61 К 31/34

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ °

К ПАТЕНТY (21) 3260548/23-04 (22) 12.03.81 (31) 580/80 (32) 12.03.80 (33) HU (46) 30.08.85. Бюл. N 32 (72) Янош Кусманн, Габор Медьеши, Ференц Андраши и Пал Берженьи (HU) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (53) 547.722.07(088.8) (36) 1. "Rass. Hed. Брег.", 1966, 13, Р 6, с. 306-320.

2. Hartman F., Barker Р. The

mechanism of cyclic anhydride formation from mono-0-tolylsulfonyl

tetritols.-"Х. Org. сЬев".1963, 28 .

И 4, с. 1004. сгг-он

СН-ОН

СН-N 3 !

СН-OBZ

2 тем, что о т л и ч а ю ц и и с я соединение формулы 11

СН-.OBZ к ! гн-113

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4:3,6ДИАНГИДРО-2,5-ДИАЗИД0-2,5- ДИДЕОКСИ-LМАННИТА формулы где BZ — бензоил, подвергают взаимодействию с мезилхлоридом или тозилхлоридом при темпера6 туре от 10 С до комнатной температуры в среде пиридина или алифатического амина и полученнь1й эфир формулы

1Т1

СН -0BZ !

СН-N

3 !

СН-ОП

СН-ÎR (СН -N

3 !

СН,-ОВК где R — мезил или тозил;

BZ имеет указанное значение, подвергают обработке основанием, таким как метилат натрия, в среде метанола при 10-45 С.

1176842

Изобретение относится к способу получения нового соединения—

1,4:3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-L-маннита общей формулы

СН-ОК

1 сн-и

3 сн -oBZ

СН -013Z

1

1

СН-ОН

СН-ОН

1 сн-и !

СН2-OBZ

СН2 овк

СН-ИЭ

СН-OR !

55 (111) 3.

Это соединение обладает гипнотическим действием подобно глютетимиду (З-этил-3-фенил-2,6-диоксопиперидину) (1j..

Однако глютетимид характеризуется большой длительностью выхода из гипнотического состояния. Такое биологическое действие не известно в ряду производных сахарных спиртов.

Способ основан на известной реакции образования пятичленного кислородсодержащего цикла циклизацией моносахарида, где оксигруппы замещены тозилом или мезилом, под действием метилата натрия 323.

Цель изобретения — получение нового соединения формулы 1, обладающего гипнотическим действием.

Цель достигается способом, который заключается в том, что соединение формулы где DZ — бензоил, подвергают взаимодействию с мезилхлоридом нли тозилхлоридом при температуре от 10 С до комнатной температуры в среде пиридина или алифатического амина и полученный эфир формулы!

ЭО

Э5

50 где R — меэил или тозил;

BZ имеет указанное значение, подвергают обработке основанием, таким как метилат натрия, в среде метанола при 10-45 С.

Пример 1. Получение 14:

3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-L-маннита (13L-маннит).

66 г 2,5-диазидо-l,б-дибензоил-2,5-дидеокси-L-идита растворяют в

150 мл безводного пиридина, после чего при 10ОС при перемешивании в течение. 30 мин по каплям добавляют 30 мл мезилхлорида. Реакционную смесь. выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре и после этого выливают в воду со льдом. Продукт экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты хлороформа последовательно промывают

1 н. раствором серной кислоты, водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу, которая в качестве основного продукта содержит 3,4-димезил-производное (R-мезил, L-идит, Rz = 0,60), упаривают до 500 мл. остатку добавляют 100 мл 4,65 н. метанольного раствора метилата натрия, температура поднимается до. 40-45 С.

Реакционную смесь выдерживают еще час при легком нагревании при этой температуре, затем охлаждают, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток содержит наряду с целевым продуктом (Щ = 0„60) также метилбензоат (Ю

= 0,95).и загрязняющий компонент (P = 0,1), который удаляют в результате хроматографирования через колонку при применении 1:3 смеси этилацетата и четыреххлористого углерода в качестве элюирующей жидкости. После испарения получают целевое соединение в виде светло-желтой жидкости.

Выход: 16,9 г (57,5Х). (Ы) ) = -343 (с = 0,5; хлороформ).

Анализ соединения Формулы С Н И 02 (мол. вес 196,14).

Рассчитано, Х: С 36,73; Н 4,11;

N 42,84.

1176842

Найдено, Х: С 36,52; H 4,00;

N 42,56, Применяемое исходное вещество может быть получено следующим образом. 5

Стадия а. Получение 2,5-диазидо-1,6-дибензоил-2,5-дидеокси-3,4-изопропилиден-Ь-идита.

74 r 1,6-дибензоил-3,4-изопропилиден-2,5-дитозил-D-маннита растворяют 10 в 800 мл диметилформамида, после чего добавляют 16 г азида натрия и суспензию перемешивают при 125 С в течение часа. Полученный прозрачный раствор испаряют, остаток растворяют в хлоро- 15 форме и промывают водой. Высушенную ,над безводным сульфатом натрия органическую фазу испаряют. Получают 45,3 г сырого азида (выход 94,5Х), который может быть использован при после- 2ц дующих стадиях способа без дополнительной очистки. (Ы)11 = +13 (с =

1, хлороформ), R = 0,80.

Стадия б. Получение 2,5-диазидо-1,6-дибензоил-2,5-дидеокси-L-идита 25 (Ш,Ь-идит).

200 г полученного по стадии а сырого продукта растворяют в 1 л ледяной уксусной кислоты. После добавления 200 мл 1 н. раствора соля- щ ной кислоты реакционную смесь в течение 30 мин. выдерживают на водяной бане. К охлажденному раствору добавляют 800 r льда, выпавшие кристаллы после дополнительного охлажде35 ния отфильтровывают, промывают 50Хной водной ледяной уксусной кислотой и водой и высушивают. Выход 121 г (70Х), т.пл. 128-130 С. 2о (а4) р = — 10,7 с = 1, хлороформ), 40

Rg =- 0,35.

Пример 2. Получение 1,4:

З,б-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-Ь-маннита (1,Ь-маннит).

66 г 2,5-диазидо-1,6-дибензоил- 45

-2,5-дидеокси-L-идита растворяют в

200 мл безводного метиленхлорида, после чего добавляют 55 мл триэтиламина и при 10 С при перемешивании по каплям добавляют в течение 30 мин

30 мл мезилхлорида. Реакционную смесь выщерживают в течение 4 ч при комнатной температуре. После добавления 200 мл хлороформа смесь последовательно промывают водой, 55

1 н. серной кислотой, водой, 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Полу енную таким образом органическую фазу обрабатывают по аналогии с примером

1. Получают 18,6 г целевого соединения. Выход 63,2_#_. Продукт идентичен соединению, полученному в ""îîòветствии с примером 1.

Пример 3. Получение 1,4:

З,б-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-L-маннита (1,Ь-маннит).

Стадия а. Получение 1,4-ангидро-2,5-дпазидо-2,5-дидеокси-З-мезил— L-альтрита.

66 г 2,5-диазидо-2,5-дидеокси-1,6-дибензоил-L-идита растворяют в 150 мл безводного пиридина, после этого при 10 С при перемешивании в течение 30 мин по каплям добавляют

30 мл мезилхлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего выливают в ледяную воду. Продукт экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты хлороформа последовательно промывают 1 н. серной кислотой, во,дой, 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой и высушивают над безводным сульфатом натрия.

Органическую фазу, которая в качестве основного продукта содержит

3,3-производное димезила (ill,L-идит, R = мезил, Р = 0,60), фильтруют и упаривают до 400 мл. К оставшемуся раствору добавляют 40 мл 4 н. метанольного раствора метилата натрия, при этом температуру поддерживают при 10-15 С. Реакционную смесь оставляют на час при легком охлаждении при этой температуре, после чего охлаждают, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют,. Остаток содержит наряду с целевым продуктом (R< = 0,55) также метил бензоат (Р = 0,95), который

t () удаляют хроматографированием через колонку при применении 1:1 смеси этилацетата и четыреххлористого углерода. После испарения остаток перекристаллизовывают из бензола.

Получают 34 r целевого соединения.

Выход 77Х, т.пл. 55-57 С. (Ы) В =

= -12 (с = 1, хлорофс рм).

Анализ соединения формулы

С Н 12 И О S (мол. вес 295 р 28) .

Рассчитано, Х: С 29,39; Н 4,10;

N 28,"46; S 10,86.

Найдено, Х: С 29,38; Н 3,99;

N 28,37; S 10,98.

1176842

Стадия б. Получение 1,4: 3,6диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-L-маннита (1,Ь-маннит).

29,5 r полученного в стадии а)

1,4-ангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-3-мезил-L-альтрита растворяют в

400 мл хлороформа, после чего при перемешивании добавляют 40 мл 4 н. метанольного раствора метилата натрия,ip температуру поддерживают при 40-44 С.

Реакционную смесь оставляют в течение 1 ч при легком нагревании до этой температуры, затем промывают водой, высушивают над безводным суль- 15 фатом натрия, испаряют и при пониженном давлении отсасывают от растворителя. Целевое соединение получают с выходом 82Х (16 r). Продукт идентичен соединению, полученному по примеру 1. 20

Пример 4i Получение 1,4: 3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-L"ìàííèòà (1,L-маннит).

Опыт проводят по примеру 1, но очистку целевого соединения проводят 25 другим образом.

Раствор хлороформа испаряют, сырой продукт, который наряду с целевым соединением (R = 0,60) содержит также

Э метилбензоат (R = 0,95) и примеси 30 (R3 = 0,10), в течение 4 ч перемеши-, f вают с раствором 70 мл метанола, 25 г гидроокиси натрия и 400 мл воды. В это время происходит гидролиз металбен" зоата. Реакционную смесь дважды экст- 35 рагируют хлороформом порциями по

200 мл, раствор хлороформа промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток соцержит наряду с целевым про" 4О дуктом (R = 0,60) только примесь (Р f = 0,1б), которую удаляют хрома» тографированием через колонку при применении 1:3 смеси этилацетата и четыреххлористого углерода. После 45 испарения получают соединение 1 в виде светло-желтой жидкости. Продукт идентичен продукту, полученным по примеру 1. Выход 15 г (51X).

Пример 5. Получение 1 4:

З,б-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-L-маннита (I,L-маннит).

66 г 2,5-диазидо-2,5-дидеокси-1,б-дибензонл-Е-идита растворяют в 150 мл безводного пиридина, после о чего при перемешивании при 10 С по каплям добавляют 30 мл мезилхлорида в течение 30 мин. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре и выливают в ледяную воду. Продукт экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты хлороформа промывают последовательно

1 н. серной кислотой, водой, 57;ным раствором карбоната натрия и снова водой, высушивают над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу, которая в качестве основного продукта содержит производное 3,4-димезила (Bl,L-идит, R = мезил, R = 0,60), фильтруют и испаряют до объема 400 мл.

К раствору добавляют 40 мл 4 н. метанольного раствора метилата натрия, температуру поддерживают при

10-15 С. Реакционную смесь 1 ч перео мешивают при легком-охлаждении при этой температуре, после этого промывают водой и испаряют. Остаток, который наряду с 1,4-ангидро-2,5-диазидо-2 5-дидеокси-3-мезил-LФ альтритом (R p = 0,55) содержит также метилбензоат (Rg = 0,95), перемешивают в течение 6 ч с раствором 60 r гидроокиси натрия и 750 мл воды при комнатной температуре. Реакционную смесь дважды экстрагируют хлороформом порциями по 200 мл, высушивают над безводным сульфатом натрия, испаряют и при пониженном давлении отсасывают от растворителя. Целевое соединение получают с выходом

17,8 г (60,5X ). Продукт идентичен соединению полученному по примеру 1в

Пример 6. Получение 1,4:

З,б-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-L-маннита (I,L-маннит).

6,0 г 2,5-диазидо-1,6-днбензоил-2,5-дидеокси-3,4-дитозил-L-идита при перемешивании суспендируют в 25мл метанола и добавляют раствор 3 r гидроокиси натрия в 7,5 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, затем разбавляют трехкратно водой и экстрагируют трижды по 1 л хлорофор-, ма. Все экстракты хлороформа вместе промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Получают 1,4 r (903) чистого конечного продукта, который идентичен соединению, полученному по примеру 1.

Применяемое исходное вещество может быть получено следующим образом.

1176842

Продолжение табл.!

Доза, мг/кг

50 БО

Испытуемое соединение

Введение! Тип животног (1ара) Таблица 2

Доза, мг/кг

1,4:3,6Диангидро-2,5-диазидо-2,5дидеокси-L3-Этил-3-фенил-2,6-диоксо-пиперидин (глютетимид) маннит

175

Мышь

Крыса

Кошка

К олик 100

175

125 а а 3

:3,6-Диидро-2,5азидо-2,5идеокси-L— ит

135 LD5o (p.o.)

Транквиланет5р ное действие, Е1 5> (р.о.) 40

Доза, мг/кг

Испытуемое соединение

Введение

° Наркозное no"" тенцирование

Щоо(Р ) Ы, НВ„

25 с

: Ротарод ED® (i.р.) е.

3-Этил-3-Фе- i.p нил-2,6-ди305 135

Стадия а идентична стадии а по примеру 1. Стадия б идентична стадии б по примеру t.

Стадия в. Получение 2,5-диазидо-1,:б-дибензоил-2,5-дидеокси-3,4-дитоз -1.-идита.

4,4 г 2,5-диазидо-1,6-дибенэоил2,5-дидеокси-L-идита растворяют в

20 мл безводного пиридина и-при пере- ip мешивании при комнатной температуре добавляют 6 г тозилхлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение 7 дней при комнатной температуре, после чего выливают в ледяную воду. Вьще- 15 ляющийся сырой продукт отсасывают, промывают водой и сушат при комнатной температуре. После перекристаллизации из ацетон-этанола получают 6 r (30X) чистого дитозилата, т.пл. 83- 20

85 С, (a) = 5,2 (с = 1, хлороформ), К = 0,85.

Пример 7. Получение фармацевтического препарата.

250 мг 1,4:З,б-диангидро-2,5-ди- 25 азидо-2,5-дидеокси-L-маннита помещают в полутвердые желатиновые капсулы.

Соединение формулы 1 испытано на гипнотическую активность. Ежедневная доза его предпочтительно около 200-.

500 мг на 70 кг живого веса. Эти значения имеют ориентировочный характер и ежедневная доза в зависимости от многих факторов (например, состояние пациента и пр.) может быть вне указанных пределов.

Гипнотическое действие соединения формулы 1 сравнивали с эффективностью глютетимида и испытывали в различных опытах. В качестве испытуемого соеди-40 нения использовали 1,4: З,б-диангид-! ро-2,5-диаэидо-,5-дидеокси-,-маннит.

В табл. i приведены значения Ж5© и

НЭ р (HD = гипнотическая доза), определенные на мьпчах, в табл.2-опреде- 45 ленные на различных типах животных

1 минимальные гипнотические дозы (НВ„,и„) и в табл. 3 — результаты проводимых на мышах различных СИЯ тестов.

I Таблица 1 оксопипери- р.о. 580 200 дин (глюте тимид)

1,4: 3 ° 6-Ди- i,р. 380 (95 ангидро-2,5-диазидо-2,5- р.о. 390 220

-дидеокси- L-маннит

Преимущество соединения формулы по сравнению с известным 3-этил-3-фенил-2,6-диоксопиперидином состоит в том, что наблюдаемое атаксическое ,заторможенное состояние животных после того, как они проснутся, очень быстро заканчивается.