Способ получения соединений группы имидазо (1,2-b)- пиридазина или их солей

 

Использование изобретения: в качестве активных соединений для противоастматических соединений. Сущность изобретения: имидазо (1,2 - b) пиридазины ф-лы 1, где R₁ атом водорода или галогена; R₂ и R₃ независимо - водород, низший алкил, необязательно замещенный гидроксилом, нафтилом, замещенный низшим алкилом пирролом, пиридином, C₃-C₆ циклоалкил, фенил, который может быть замещен галогенами или низшими алкокси группами, или R₂ и R₃ вместе с атомо азота, с которым они соединены, образуют пиперидиновое, пиперизиновое или морфолиновое кольцо, при условии, что в случае пиперазинового кольца, оно может быть замещено низшим алкилом, фенил /низшим/ алкилом, пиридином, пиримидином или бенздиоксаланом; X - O или S, Alk - алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1 - 5 атомов углерода и необязательно замещенную фенилом, при условии, что X - O, когда R₁ -водород или галоген, один из R₂ и R₃ -водород или низшая алкильная группа, и Alk алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2 - 5 атомов углерода. Реагент 1: соединение ф-лы 2 или его соль, где R₁ и Х указаны выше. Реагент 2: YAlkSO₂NR₂R₃ где R₂ и R₃ и Alk указаны выше, а Y-реакционноспособная группа, или его соль. Условия реакции: в инертном растворителе с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Структура соединения ф-лы 1 и 2 (см. чертеж).

Изобретение относится к новым производным имидазопиридазинов, их получению и применению.

Заявляемые производные имидазопиридазинов обладают антиаллергическим и противовоспалительным действием, а также активностью в ингибировании фактора активации тромбоцитов и используются как противоастматические средства путем борьбы с бронхоспазмом и сужением бронхов.

Патентная публикация Японии N SHO 61 (1986)-152684 раскрывает, что соединения группы имидазо [1,2-пиридазинов антитромбогенной активностью, а также сердечно-сосудистой активностью, особенно кардиотонической активностью. Вместе с тем, отсутствуют сообщения о каких-либо производных имидазо [1,2-в] пиридазина, обладающих антиаллергическим и противовоспалительным действием, а также активностью в ингибировании фактора активации тромбоцитов.

Было также найдено, что указанные производные контролируют бронхоспазм и сужение бронхов.

С другой стороны разработка высокоэффективных противоастматических средств является перспективной областью, хотя на рынке и были выпущены различные типы противоастматических средств.

В результате обширных исследований в области химической модификации имидазо [1,2-в] пиридазина в положении 6, авторы заявляемого изобретения открыли неизвестные до настоящего времени производные имидазо [1,2-в]пиридазина, обладающие антиаллергическим и противовоспалительным действием и активностью в ингибировании фактора активации тромбоцитов.

Изложенное составляет предмет настоящего изобретения.

Настоящее изобретение предлагает имидазо [1,2-в]пиридазин формулы I (I) где R₁ представляет собой атом водорода или галогена, или низшую алкильную группу, возможно содержащую заместитель (заместители); R₂ и R₃независимо друг от друга представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, возможно, содержащую заместитель (заместители), циклоалкильную группу или фенильную группу, возможно, содержащую заместитель (заместители), или R₂ и R₃ вместе с атомом азота, с которыми они связаны, могут образовывать гетероциклическое ядро, возможно, содержащее заместитель (заместители); Х представляет собой атом кислорода или S(O)_n (n принимает значения 0-2); Alk представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-10 атомов углерода, и, возможно, содержащую заместитель (заместители); при условии, что Х представляет собой атом кислорода, когда R₁ представляет собой атом водорода, любой из R₂ и R₃ представляет собой атом водорода, а оставшийся атом водорода или низшую алкильную группу, и Alk представляет собой алкиленовую группу с прямой цепью, содержащую 2-4 атома углерода; или соль этого соединения.

Изобретение предлагает также соединение формулы I' (I') где R₁ представляет собой атом водорода или галогена, или низшую алкильную группу, возможно содержащую заместитель (заместители); R₁ и R₃независимо друг от друга представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, возможно, содержащую заместитель (заместители), циклоалкильную группу или фенильную группу, возможно, содержащую заместитель (заместители), или R₂ и R₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероциклическое ядро, возможно, содержащее заместитель (заместители); Х представляет собой атом кислорода или S(O)_n (n принимает значения 0-2); Alk представляет собой алкиленовую группу с прямой иди разветвленной цепью, содержащую 1-10 атомов углерода, возможно содержащую заместитель (заместители); или соль этого соединения.

Кроме того, изобретение предлагает способ получения соединения формулы I или I', или его соли. Когда соединения формулы I или I' содержат асимметрический атом углерода, они могут представлять собой активные соединения; рацемические смеси также включаются в объем изобретения.

Использованный в описании термин "низшая алкильная группа" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода. Примерами низших алкильных групп являются метильная, этильная, н-пропильная, изо-пропильная, третбутильная, н-пентильная и н-гексильная группы.

Термин "циклоалкильная группа" обозначает циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группы.

Примерами групп, обозначаемых термином "алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-10 атомов углерода", являются следующие группы: -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -, -(CH₂)₃-, -CH, - -(CH₂)₄- -CHCH₂-, -CH-, -CH₂-H₂-, -CH₂--, -(CH₂)₅-, -CHH₂-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, и -(CH₂)₁₀- Предпочтительными группами являются алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода, например, -СН₂-, -СН₂СН₂-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -CHH₂-, -CH-, и -CH₂-H₂- Примерами заместителей в низшей алкильной группе, возможно содержащей заместитель (заместители), являются гидроксильная группа, аминогрупппа, моно(низший алкил) аминогруппа, низшая алкоксигруппа и атом галогена. Число таких заместителей составляет от 1-4. Примерами заместителей в фенильной группе, возможно, содержащей заместитель (замес- тители), являются аминогруппа, моно- или ди(низший алкил) аминогруппа, низшая алкоксигруппа и атом галогена.

Число таких заместителей составляет 1-5. Примерами заместителей в алкиленовой группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-10 атомов углерода, возможно содержащей заместитель (заместители), являются гидроксильная группа, аминогруппа, атом галогена, фенильная группа, бензильная группа, моно(низший алкил)-аминогруппа, низшая алкоксигруппа или гетероцикл. Количество таких заместителей составляет 1-5. Примерами упомянутой здесь моно (низший алкил) аминогруппы являются моно (С₁-С₄алкил) аминогруппы, например, метиламиногруппа, этиламиногруппа и пропиламиногруппа. Примерами ди(низший алкил) аминогруппы являются ди(С₁-С₄ алкил)-аминогруппы, например, диметиламиногруппа и диэтиламиногруппа. Примерами низшей алкоксигруппы являются алкоксигруппы С₁-С₆, например, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа и гексилоксигруппа. Под атомом галогена подразумеваются фтор, хлор, йод и бром.

Термин "гетероцикл" включает 5- или 6-членный гетероцикл, например тиенил, фурил, пиридил, морфолино, или тиазолил.

Гетероциклическое ядро, в случае, когда R₁ или R₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое ядро, представляет собой 4-7-членное гетероциклическое ядро, содержащее как минимум один атом азота, и, возможно, атомы кислорода и/или серы.

Обычно предпочтительным является 5- или 6-членное гетероциклическое ядро. Примерами 5- или 6-членных гетероциклических ядер являются пирролидин, морфолин, пиперазин и гомопиперазин. Эти 5- или 6-членные гетероциклические ядра могут быть замещены одним или пятью заместителями, примерами которых являются заместители, указанные для низшей алкильной и фенильной групп.

Предпочтительно R₁ представляет собой водород и так далее, а R₂ и R₃ представляют собой атом водорода и так далее. Предпочтительно Х представляет собой атом кислорода или серы. Предпочтительно Alk представляет собой, например, алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, как, например, -(CH₂)₃-, -CHCH₂- или -СH₂-H₂-
Представляющая интерес группа соединений I' или их солей включает в себя соединения формулы I^a
(I^a) где Alk_I представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, или соль этого соединения; соединение формулы (I^в)
(I^в) где Х_I представляет собой атом кислорода или серы, а Alk² представляет собой алкиленовую группу с разветвленной цепью, содержащую 2-6 атомов углерода, или соль этого соединения, и соединение формулы I^c
(I^c) где Х_I имеет то же значение, что и выше; Alk₃ представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 3-5 атомов углерода, или соль этого соединения.

Конкретно, Alk₁ может быть алкиленовой группой с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов, например
-CH₂-, -CH₂CH₂-, -, -(CH₂)₃-, -CH, -(CH₂)₄-, -CHCH₂-
-C , -(CH₂)₅-, -CH₂-H₂- и -(CH₂)₆
Alk₂ может быть алкиленовой группой с разветвленной цепью, содержащей 2-6 атомов, например
-, -CH, - -CHH₂-, -H, -CHH₂-,
-CH₂-H₂- и -H₂CH. Alk₃ может быть алкиленовой группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей 3-5 атомов, например
-(CH₂)₃-, -CH, --CHH₂-, -CH₂-H и -CH-
Заявляемое соединение формулы I' можно получить способом А), который включает в себя конденсацию соединения формулы (II)
(II) где R_I и Х имеют те же значения, что и в формуле (I'), или соли этого соединения, с соединением формулы III
Y-Alu-SO₂N (III) где R₂, R₃ и Alk имеют те же значения, что и в формуле (I'), а представляют собой реакционноспособную группу, или ее соль, обычно в присутствии основания.

Примерами реакционноспособных групп Y в формуле III являются галоген (например, хлор, йод или бром), арилсульфонилоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 10 (например, фенилсульфонилокси или п-толилсульфонилокси) и алкилсульфонилоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 (например, метансульфонилокси).

Примерами оснований являются гидриды щелочных металлов (например гидрид натрия или гидрид калия), алкоксиды щелочных металлов (например метилат натрия или этилат натрия), гидроксильные соединения (например, гироокись натрия или гидроокись калия), и карбонаты (например, карбонат натрия или карбонат калия).

Эту реакцию проводят в инертном растворителе, например, в спирте (например, метаноле или этаноле), простом эфире (например, диоксане или тетрагидрофуране), ароматическом углеводороде (например, бензоле, толуоле или ксилоле), нитриле (например, ацетонитриле), амиде (например, диметилформамиде или диметилацетамиде) и сульфоксиде (например, диметилсульфоксиде). Температура реакции составляет 10-200^оС, предпочтительно 50-100^оС. Время реакции составляет от 30 мин до 24 ч, предпочтительно 1-6 ч. Продукт, полученный при этой реакции, можно выделить и очистить известными способами, например, экстракцией растворителем, изменением основности, перераспределением, высаливанием, кристаллизацией, перекристаллизацией или хроматографией.

Далее, соединение (I') можно получить способом С), который включает в себя реакцию соединения формулы VI:
(VI) где R₁, Alk и Х имеют те же значения, что и в формуле (I'), а W представляет собой атом галогена, или соли этого соединения, с амином формулы VIII:
HN (VII) где R₂ и R₃ имеют те же значения, что и в формуле (I'), или с солью этого амина.

Эту реакцию проводят в инертном растворителе, указанном для способов (А) или (В). Например, в спирте (например, в метаноле, этаноле), простом эфире (например, диоксане, тетрагидрофуране), галогенированном углеводороде (например, дихлорметане, хлороформе), нитриле (например, ацетонитриле), или сульфоксиде (например, диметилсульфоксиде), при (-20)-(+100)^оС, предпочтительно (-10)-(+50)^оС в течение 30 мин 5 ч, предпочтительно в течение 1-3 ч. Полученный продукт можно выделить и очистить известными способами, в частности указанным для способа (А).

Полученное таким образом соединение формулы I' можно превратить, если это желательно, в его соль, используя для этого стандартные способы.

Соли заявляемых соединений I или I' обычно представляют собой фармацевтически или физиологически приемлемые соли. Примерами таких солей являются соли с неорганическими кислотами, например, с соляной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой, или с органическими солями, например, с метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой или лимонной кислотой. Эти соли можно также использовать как соли соединений II, III, VI и VII, используемых в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I'.

Что касается исходных веществ, используемых в способах получения соединений формулы I' или их солей, то соединения формулы II можно получить способом, описанным во вспомогательном примере I, или аналогичными способами. Соединения формулы III можно получить способами, раскрываемыми, например, в Chem. Ber. 91, 2130 (1985), I. Org. Chem. 52, 2162 (1987) и Патентной публикации Японии N SHO 62 (1987)-48687 или аналогичными способами.

Соединения формулы V, в которых Х представляет собой 0, можно получить по следующей реакционной схеме или по аналогичным ей:
- Y Alk-Y -Alk-SCN
AcO-Alk-SO₂Cl lk-SO₂N
ASO₂N
В приведенных формулах Alk, Y, R₂ и R₃ имеют те же значения, что и выше, а Ас представляет собой ацетильную группу.

Соединение формулы VI можно получить реакцией между соединением формулы II или его cолью и cоединением формулы
Y-Alk-SO₃H (XIII) где Y и Alk имеют те же значения, что и выше, с последующим галогенированием полученного таким образом соединения, или реакцией между соединением IV или его солью с соединением формулы
HX Alk SO₃H (XIV) где Х и Alk имеют те же значения, что и выше, с последующим галогенированием полученного таким образом соединения. Соединение формулы VII можно получить способом, описанным, например, в Comprehensive Organic Chemistry Vol.2 (1979), или аналогичными ему способами.

При введении соединения формулы I' или его физиологически приемлемой соли млекопитающим, например человеку, в качестве противоастматического агента, дозировка меняется в зависимости от возраста, массы тела, состояния болезни, способа введения, частоты введения и т.д. но, как правило, составляет 0,1-100 мг/кг/день, предпочтительно 0,1-50 мг/кг/день, более предпочтительно 0,5-10 мг/кг/день при частоте 2-3 раза в день.

Способ введения может быть как оральным, так и парентеральным.

Заявляемое соединение формулы I' можно вводить в чистом виде, но обычно его вводят в виде фармацевтического препарата, приготовленного на базе фармацевтически пригодного носителя или разбавителя. Примерами фармацевтических препаратов являются таблетки, капсулы, гранулы, тонко измельченные гранулы, порошки, сиропы, препараты для инъекций. Эти препараты можно приготовить обычными способами. Примерами носителей для препаратов, вводимых оральным способом, являются крахмал, маннит, кристаллическая целлюлоза, и натриевая карбоксиметилцеллюлоза, которые обычно используются для приготовления фармацевтических препаратов. В качестве носителей, используемых для приготовления препаратов для инъекций, выступают дистиллированная вода, физиоло- гический раствор, раствор глюкозы и агент для вливания. К упомянутым препаратам могут быть добавлены другие компоненты, обычно используемые для приготовления фармацевтических составов.

П р и м е р 1. Получение 6(3-сульфамилпропилтио)имидазо [1,2-в]пиридазина 6-меркаптоимидазо [1,2-в]пиридизин (1,5 г) и 28%-ный раствор (по массе) метилата натрия в метаноле (2,1 г) перемешивают в 30 мл метанола при 50^оС в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 3,0 г 3-аминосульфонил-1-иодпропана и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

Смесь дистиллируют для удаления растворителя, и остаток подвергают хроматографированию на силикагеле, используя в качестве элюента последовательно растворы 2 об. метанола в хлороформе, 2,5 об. метанола в хлороформе и 3,2 об. метанола в хлороформе. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и концентрируют. Осадок выделяют фильтрованием; получают 1,6 г 6-(3-сульфамилпропилтио) имидазо [1,2-в]пиридазина.

Температура плавления: 147-148^оС
Вычислено, С 39,69; Н 4,44; N 20,57
C₉H₁₂N₄O₂S₂.

Найдено, С 39,62; Н 4,42; N 20,50
Данные по примерам приведены в табл. 2, 3.

П р и м е р 2. 6-[2-(N-Циклопропилсульфамоил)этилтио]имидазо [1,2-в] пиридазин.

Температура плавления: 121-123^оС
Вычислено, C 344,28; H 4,73; N 18,78.

C₁₁H₁₄N₄O₂S₂.

Найдено, C 43,90; H 4,82; N 18,82.

П р и м е р 35. (+)-6-[(2-(S)-Метил-3-сульфамоилпропил)тио]имидазо [1,2-в]пиридазин.

Температура плавления: 154-157^оС.

[ ]_D²⁴ + 13,0^o (C 1,0 вода)
Вычислено, C 36,59; H 4,79; N 17,07.

C₁₀H₁₄N₄O₂S₂ HCl0,3H₂O.

Найдено, C 36,80; H 4,74; N 17,21.

П р и м е р 36. Хлоргидрат (-)-6-[(2-R)-метил-3-сульфамилпропил)тио] имидазо [1,2-в]пиридазина.

Температура плавления: 157-160^оС
[]_D²⁴ 13,2^o (C 1,0 вода)
П р и м е р 37. 6-[(3-Cульфамил,2,2-диметилпропил)тио]имидазо [1,2-в] пиридазин.

Температура плавления: 198-199^оС
Вычислено, C 43,98; H 5,73; N 18,65.

C₁₁H₁₆N₄O₂S₂.

Найдено, C 43,94; H 5,48; N 18,18.

П р и м е р 38. 6-(5-Сульфамилпентилтио)имидазо [1,2-в]пиридазин.

Температура плавления: 120-121^oC
Вычислено, C 43,98; H 5,37; N 18,65.

C₁₁H₁₆N₄O₂S₂.

Найдено, C 43,97; H 5,45; N 18,45.

П р и м е р 39. 6-[(2,2-Диметил-3-сульфамилпропил)окси]имидазо [1,2-в] пиридазин.

Температура плавления: 165-167^oC
Вычислено, C 46,47; H 5,67; N 19,70.

C₁₁H₁₆N₄O₃S.

Найдено, C 46,20; H 5,75; N 19,44.

П р и м е р 40. (+)-6-[(2-(R)-Метил-3-сульфамоилпропил)окси]имидазо [1,2-в]пиридазин.

Вычислено, C 44,43; H 5,22; N 20,73.

C₁₀H₁₄N₄O₃S.

Найдено, C 44,36; H 5,16; N 20,70.

П р и м е р 41. 3-Хлор-6-[(3-cульфамоил-пропил)тио]имидазо [1,2-в]пиридазин.

Температура плавления: 136-137^oC
Вычислено, C 35,23; H 3,61; N 18,26
C₁₁H₁₆N₄O₂S₂.

Найдено, C 35,12; H 3,68; N 18,30
П р и м е р 42. 2-Хлор-6-[(сульфамоилпропил)тио]имидазо [1,2-в]пиридазин.

Температура плавления: 117-118jC
Вычислено, C 35,23; H 3,61; N 18,26.

C₉H₁₁N₄O₂S₂Cl.

Найдено, C 35,39; H 3,71; N 18,25.

П р и м е р 43. 3-Хлор-6-[(2,2-диметил-3-cульфамоилпропил)окси]имидазо [1,2-в]пиридазин.

Температура плавления: 197-200^oC
Вычислено, C 41,45; H 4,74; N 17,58.

C₁₁H₁₅N₄O₃SCl.

Найдено, C 41,41; H 4,65; N 17,57.

П р и м е р 44. Хлоргидрат 6-[(2,2-диметил-3-сульфамоилпропил)окси]имидазо [1,2-в]пиридазина.

Температура плавления: 206-207^oC
Вычислено, C 41,18; H 5,38; N 17,46
C₁₁H₁₆N₄O₃SHCl
Найдено, C 41,10; H 5,30; N 17,30.

Пример получения препаратов
а) Таблетки в оболочке
Соединение, полученное в примере 1 10,0 мг Кукурузный крахмал 35,0 мг Желатин 3,0 мг Стеарат магния 2,0 мг
Смесь соединения, полученного в примере 1, лактозы и кукурузного крахмала, смешивают с 10%-ным раствором желатина и пропускают через фильтр (меш 1 мм), получая гранулы. Полученные гранулы сушат при 40^оС и снова пропускают через фильтр. Полученные после этого гранулы смешивают со стеаратом магния и прессуют. Полученные ядра таблеток покрывают составом, содержащим сахар, этот состав представляет собой водную суспензию, двуокиси титана, талька и акации. Полученные таблетки в оболочке глазируют пчелиным воском.

в) Таблетки
Соединение, полученное в примере 1 10,0 мг Лактоза 70,0 мг Кукуpузный крахмал 50,0 мг Растворимый крахмал 7,0 мг Стерата магния 3,0 мг
Смесь соединения, полученного в примере 1, и стеарата магния, смешивают с водным раствором растворимого крахмала и гранулируют. Гранулы высушивают и смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом. Полученную смесь прессуют в таблетки.

с) Раствор для инъекций
Соединение, полученное в примере 1 5,0 мг Хлорид натрия 20,0 мг Дистиллированная вода До 2,0 мл
Соединение, полученное в примере 1, и хлорид натрия растворяют в дистиллированной воде, к полученному раствору добавляют дистиллированную воду до требуемой концентрации. Полученный раствор фильтруют и в стерильных условиях расфасовывают в ампулы объемом 2 мл. Ампулы стерилизуют и герметически закупоривают. Каждая ампула содержит 5 мл соединения, полученного в примере 1.

Ниже представлены результаты фармакологического тестирования заявляемых соединений.

Методика измерений.

Влияние на сужение бронхов, вызванное фактором активации тромбоцитов, для морских свинок.

Для тестов были использованы самцы свинок Hartley (живой вес 500 г). Реакцию сужения бронхов у морских свинок, которым внутривенно вводили фактор активации тромбоцитов (1 мгк/кг) определяли методом Konzett-Kosster. Трахею морской свинки, спина которой была зафиксирована, в условиях анестезии уретаном (внутрибрюшинное введение 1,5 г/кг) рассекали и соединяли с искусственным респиратором через канюлю. Отвод трахейной канюли соединяли с датчиком (тип 7020, Uyobasile). В трахею подавали воздух со скоростью 3-7 мл/импульса, 70 импульсов в минуту, при избыточном давлении в легких 10 см водяного столба; выходящий поток воздуха регистрировали с помощью Rectegraph (Recte-Hore 8s, Sanci Sokuki) через датчик. После введения морской свинке каламина (1 мг/кг, внутривенно), через канюлю в яремной вене вводили раствор фактора активации тромбоцитов (1 мкг/кг) в физиологическом растворе; вызванную таким образом реакцию сужения бронхов регистрировали в течение 15 мин. Лекарство, суспендированное в 5%-ном растворе гуммиарабика (30 мг/кг лекарства), орально вводили за 1 ч до введения фактора активации тромбоцитов. Результаты приведены в табл.1.

Как следует из данных табл.1, соединения формулы I' оказывают исключительно благоприятное действие при сужении дыхательных путей, и в силу этого могут использоваться в качестве противоастматических средств.

Кроме того, табл.1 показывает, что типичное соединение из целевых соединений 1 обладает ингибирующим бронхоспазм действием в три и более раз высоким нежели известный антиастматический агент "Ibudilast".

Токсичность целевого соединения низка, так как ЛД₅₀ составляет около 200 мг/кг (при оральном введении мышам).

Формула изобретения

Способ получения соединений группы имидазо (1,2-b)-пиридазина общей формулы

где R₁ водород или галоген;
R₂ и R₃ независимо водород, низший алкил, необязательно замещенный гидроксилом, нафтилом, замещенным низшим алкилом пирролом, пиридином, C₃ C₆-циклоалкил, фенил, который может быть замещен галогенами или низшими алкоксигруппами, или R₂ и R₃ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо при условии, что в случае пиперазинового кольца оно может быть замещено низшим алкилом, фенил(низшим)-алкилом, пиридином, пиримидином или бенздиоксаланом;
X кислород или сера;
AIk C₁ C₅-алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью и необязательно замещенная фенилом, при условии, что X-кислород, когда R₁ водород или галоген, один из R₂ и R₃ водород, а другой водород или низшая алкильная группа, и AIk C₂ C₅-алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью,
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R₁ и X имеют указанные значения
или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где R₂, R₃ и AIк имеют указанные значения;
Y реакционноспособная группа,
или с его солью.

Приоритет по признакам:
31.01.89. при R₁ водород, Alk алкиленовая группа с прямой цепью;
29.12.89 остальные случаи и из них R₁ водород, R₂ и R₃ пиперазиновое кольцо, замещенное фенил/низшим алкилом, пиридином, пиримидином или бензодиоксаланом, когда пиперазиновое кольцо образовано R₂ и R₃ вместе с азотом X серы, ALk- алкиленовой группой с разветвленной цепью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5